JPS5849374A - 酸アミド誘導体と，心筋梗塞の予防および治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の技術分野） 本発明は新規な酸アミド誘導体に関するものである。

また本発明は新規な酸アミド誘導体を製造する方法に関
するものである。

さらに本発明は心筋梗塞症を予防または治療するだめの
薬剤に関するものである。

（技術的背景） わが国においては食生活の欧米化および老令人口の増加
にともなって、心筋梗塞症の患者が増加する傾向がみら
れる。したがって心筋梗塞症の予防および治療は、国民
の健康保持の観点から観てきわめて１要な課題である。

ところが心筋梗塞症の予防および治療は、現代の医学を
もってしてもきわめて困難であって、心筋梗塞症ととも
に併発する心不全、不整脈、虚血性心疾患などを緩解す
る薬剤を投与して心筋梗塞症の予防および治療に供して
いる現状である。したがって心筋梗塞症の予防および治
療のために有効な薬剤の開発には、大きな期待が寄せら
れている。

（発明の目的） 発明者らは、心筋梗塞症の予防および治療のためにすぐ
れた薬効を奏する薬剤の探究を継、読してきたところ、
前記の一般式（１）によって表わされる新規化合物を合
成し、これらの化合物が心筋梗塞症に対してきわめてす
ぐれた抑制作用を示すとともに安全性も高いことを発見
し、この発見にもとづいて本発明を完成した。

（発明の構成） 本発明にかかる新規な酸アミド誘導体は、下記の一般式
（１）で表わされる化合物である。

ただし式中の Ｒ１は水累原子、アルカリ金属原子または４個以下の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味
し、 ｎはＯないし２の整数を意味し、 ｍは１ないし３の整数を意味する。

一般式（１）で表わされる化合物の具体例としては、ト
ランス−３−（（ｓ）−１，−（４−メトキシフモニル
力ルパモイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキ
シラン−２−カルボンｒＩＲ１トランス−３−〔（８）
−１−（’３−メトキシフェニルカルバモイル）−３−
メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン
酸、トランス−３−（（ｓ）−１−（３，４−ｕメトキ
シフェニルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバモ
イル〕オキシラン−２−カルボン酸、トランス−３−（
（ｓ）−ｔ−（４−メトキシフェニルメチルカルバモイ
ル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−２
−カルボン酸、トランス−３−（（ｓ）−ａ−メチル−
１−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイル
）ブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、
トランス−３（（ｓ）−１−’（２−（３゜４−ジメト
キシフェニル）エチルカルバモイル〕−３−メチルブチ
ルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、および
これらの化合物のメチルエステル、エチルエステル、ｎ
−１０ビルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチ
ルエステル。

イソブチルエステル、　５ｅｅ−ブチルエステルおよび
ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどがあげられる。また上記
の酸アミド誘導体は、所望により通常の方法でナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、さらには、
トリアルキルアミン、ジばンジルアミン、Ｎ−低級アル
キルピはリジン、Ｎ−ベンジル−β−７エネチルアミン
々どの無毒性塩とすることができる。

（製造方法） 本発明による一般式（１）で表わされる化合物の製造方
法は、下記のとおりのものである。

（イ）一般式（１）におけるＲ１がアルキル基である場
合 （ａ）　　一般式（ＩＩ） （式中Ｒ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などアミ
ノ酸のアミン基の保護基を表わす。） で表わされるロイシン誘導体またはその反応性誘導体を
一般式（２） （式中ｎおよびｍは前記と同じ意味を示す。）で表わさ
れるアミン誘導体に反応させて一般式ＧＶ）（式中のｎ
、ｍおよびＲ２は前記と同じ意味を示す。）で表わされ
る化合物とした後、通常の方法により保護基を除去する
ことによって得られる一般式（ト）（式中ｎおよびｍは
前記と同じ意味を示す。）で表わされるロイシルアミド
誘導体を一般式（資）（式中Ｒ３は炭素原子数１〜４の
分枝としてもよいアルキル基を示す。） で表わされるトランス−エポキシコノ・り酸モノニス゛
嬰ルまたはその反応性誘導体に反応させて一般式（イ） １°Ｏ，ＣＨ。

（式中ｎ、ｍ、お↓びＲ３は前記と同じ意味を示も）で
表わされる化合物として得られる。

（ｂ）　　一般式（資） （式中Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）で表わされるト
ランス−エポキシコノ・り酸モノエステルまたはその反
応性誘導体をロイシンと反応させて得られる一般式旙 （式中Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）で表わされるエ
ポキシコノ・り酸ロイシン誘導体またはその反応性誘導
体を一般式（至） （式中ｎおよびｍは前記と同じ意味を示す。）で表わさ
れるアミン誘導体と反応させて一般式（２）（式中ｎ、
ｍおよびＲ３は前記と同じ意味を示す。）で表わされる
化合物として得られる。

一般式（Ｉｔ）の化合物と一般式価の化合物との縮合反
応、一般式（１）の化合物と一般式師の化合物との縮合
反応、および一般式幡の化合物と一般式（財）の化合物
との縮合反応は、通常の酸クロライド法あるいは、公知
の縮合剤たとえばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとＮ　
、　Ｎ’−ジシクロヘキシルカル゛ポジイミドの共存下
、塩化メチレン、クロロホルム。

テトラヒドロフラン等の有機溶媒中室温でおこなわれる
。

一般式面で表わされる化合物は、常法によるアルカリ加
水分解により対応するカルボン酸に容易に変換される。

（ロ）一般式（１）中Ｒ１が水素原子である一般式（財
）（式中ｎおよびｍは前記と同じ意味を示す。）で表わ
される化合物は、一般式■で表わされる化合物のエステ
ル基を加水分解することによって得られ、また所望によ
り常法によって無毒性塩に変換される。

（用途） さらに他の観点からみれば、本発明は一般式（１）によ
って表わされる化合物を有効成分とする心筋梗塞症の予
防および治療剤である。

以下に薬理効果、投与量および投与方法、毒性などを示
す。

（イ）薬理効果 本発明における一般式（１）の化合物およびその無毒性
塩が心筋梗塞治療剤として有用であることは実験的心筋
梗塞モデルに対して、優れた予防ならびに治療効果を有
することによって示される。すなわちウサギあるいはイ
ヌの実験的心筋梗塞症に対して１〜４００ｍｙｌ〜を投
与した場合に著しい予防ならびに治療効果を示す。たと
えばウサギに２００　ｔｎｙ　／　ｋｇを投与した場合
、無投与の場合に比較して明白な梗塞抑制効果がみられ
る。

（ロ）毒性゛ 一般式（１）で表わされる化合物は、マウスにおける急
性毒性試験により、生体に対して安全性の高い物質であ
ることが判明した。

試験例１ 実験的心筋梗塞症に対する作用 体重２　ｋｇ前後の白色雄性ウサギをベンドパルビクー
ルナトリウム（３５ｍ９／ｋｇ　、　ｔ、　ｖ、　）で
麻酔後、人工呼吸下に開胸して左前下行枝（起始部から
約７龍下部）を結紮した。２４時間後に心臓を摘出し、
心尖部から結紮部までの心筋を２龍厚のスライスにした
後フォスフォリラーゼ反応による梗塞病巣の染め分けを
行ない壊死部の面積チを算出した。

薬物は結紮５分前（１００ｍ９／に９　、　ｉ、Ｖ、　
）、結紮直後から１時間後まで（５０ｑ　／　ｋｇ　／
　ｈｒ　、点滴）。

結紮２時間後（２５ｍ９７　ｋｇ　、　ｉ、ｖ、　）お
よび結紮３時間後（２５〜／　ｋｇ　、　ｔ、　Ｖ、　
）に投与した。投与薬物は生理食塩水溶液として用いた
。難溶性の場合はす）　ＩＪウム塩として用いた。対照
群には、生理食塩水のみを投与した。

その結果、表１に示すように、コントロール群は１４．
９％の壊死率を示すのに対して、本発明の薬剤投与群に
おいては１１．２〜１２０％の壊死率と著量な壊死抑制
効果が認められた。

試験例２ 急性毒性試験 体重２０〜２８ｇのｄｄＮ系雄性マウスを用いた。

薬物は尾静脈より投与した。

その結果表１に示すように本発明の薬剤は１ｇ／に９ま
で投与しても被験動物には何らの症状変化も観察されず
、安全性が極めて高いことが確認された。

表１ 化合物 １ニドランス−３−（（ｓ）−１−（２−（ａ。

４−ジメトキシフェニル）エチルカルｌｚモイル〕−３
−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボ
ン酸ナトリウム ２ニドランス−３−［：（ｓ）−１−（４−メトキシフ
ェニルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバモイル
〕オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム ３ニドランス−３−（（ｓ）−１−（ａ、４−ジメトキ
シフェニルカルバモイル）−３−メチルブチルカルノＺ
モイル〕オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム （ハ）投与量 本発明における一般式（１）の化合物およびその無毒性
塩の投与量は、心筋梗塞症の症状の程度によって異なる
が、通常は１日約１００〜〜１ｇを患者に投与すればよ
い。

に）剤形 一般式（１）で表わされる化合物およびその塩は、これ
を心筋梗塞治療剤として用いる場合、通常は製剤的担体
と共に筆削組成物の形態とされる。担体としては、使用
形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用される増量剤
、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤が
用いられる。

投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル剤。

顆粒剤１錠剤などいずれの形態でも可能である。

錠剤の形態として用いるに際しては担体として、例えば
乳糖、白糖、塩化す）　ＩＪウム、ブドウ糖液。

デンプン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、火イ酸等
の賦形剤、水、エタノール、プロパツール。

ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、メチルセルロース、リン敵カリウム等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、炭酸水素ナトリウム。

炭酸カルシウム、ステアリン酸モノグリセリド。

デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリン酸塩、ホウ酸末
、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等この分野で
広く用いられているものを使用することが出来る。更に
必要に応じて糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーテ
ィング錠等にすることが出来る。

注射剤として調製される場合には、希釈剤として、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポリ
オキシエチレンンルビット、ソルビタンエステル等をあ
げることが出来る。この際等張性の溶液を調製するのに
充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有さ
せてもよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。

（実施例） 本発明をいっそう理解しやすくするために以下に実施例
を記載するが、下記の実施例は本発明を制限するもので
はない。

製造例１ ｔｅｒｔ　−フトキシカルポニルーし一ロイ、シン・１
水和物（１９，９，９）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド（９，２１Ｎ）の酢酸エチル（３２０ｍｌ　）溶液
に、水冷下Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（１６，５１１１）の酢酸エチル（８０ｍｌ）溶液
を滴下し、室温にて３時間攪拌した。再び水冷下β−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（１４，５
ｇ）の酢酸エチル（１００鮮）溶液を滴下し、室温にて
１晩攪拌した。析出物を戸別し、Ｐ液をＩＮ−塩酸１重
曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下溶
媒誓去して褐色固体の粗反応混合物を得た。このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（展開
溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）Ｌ、（ｓ）−１
−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）工５ルカルバ
モイル〕−３−メチルブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルを淡褐色粉末として２６．１５ｇ（収率８２．９％
）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ！、　）δ； ０．８７　（６Ｈ，ｍ、　（ＣＨり２ＣＨ）１．３８　
（９Ｈ，ｓ、（Ｃ町）ｓＣ−）１．５１　（３Ｈ，ｍ、
−ＣＨ２（！’Ｈ−２，６７（２Ｈ，ｍ、　−ＮＨＣＨ
，ＣＨ２−）３．３８　（２Ｈ，ｍ、−Ｎ）（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−）３、９６　（ＩＨ，ｍ、　−ＮＨＣＨＣＯ−）
４．８４　（ＩＨ，ｍ、　　−０２ＣＮＨさＨ−）６．
１８　（ＩＨ，ｍ、　　−’ＮＨＣＯ−）６．５７　（
３Ｈ，ｍ、　　芳香族プロトン）水冷上酢酸エチル（４
０，０ｍ１）に塩化水素ガスを導入し飽和させ、上記で
得た（ｓ）　−１−Ｃ２−（’３．４−ジメトキシフェ
ニルンエテルヵルパモイル〕−３−メチルブチルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６，２５’）を加えて１時
間攪拌した。減圧下溶媒及び過剰の塩化水素を留去して
残渣に水（１００ｉ１）を加え、飽和重曹水にて塩基性
とし、食塩を加えた後酢酸エチル８０ｍ１ずつで３回抽
出し、芒硝で乾燥後減圧上溶媒留去して（８）−２−ア
ミノ−Ｎ−〔２−（３，４−：）メトキシフェニル）エ
テル〕−４−メチル″−Ｓンタンアミドを淡黄色粉末と
して６．４８！ｑ（収率５５％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ！）δ： ０．９２　（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＨ３）２ＣＨ−）１・
３４　（２Ｈ，ｍ、−ＮＨ２） １ １．６２’　（３Ｈ，ｍ、　　ＣＨ２ＣＨ）２．７０　
（２Ｈ，ｍ、　　−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−）ｆ ６−６１　（３Ｈ，ｍ、　　芳香族プロトン）７．２０
　（ＩＨ，ｂｒ、　−Ｎ）ＩＣＯ−）トランス−エポキ
シコハク酸モノエチル（３，５３ｇ）及びＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミド（２，５３ｇ〕の酢酸エチル（９０ｍ
ｌ）溶液に、水冷下Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド（４，５４９）
の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液を滴下して室温にて３時
間攪拌した。再び水冷上上記で得た（ｓ）　−２−アミ
ノ−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
クー４−メチルはンタンアミド（６，４５Ｉ）を加えて
室温にて一晩攪拌した。析出物をＦ別後、ｐ液をＩＮ−
塩酸１重曹水、飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧
下溶媒留去して褐色固体の粗反応混合物を得た。このも
のをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（
展開溶媒：酢酸エチルクシ、トランス−３１１（ｉ＋）
−１−（２−（３，４−ｕメトキシフェニル）エチルカ
ルバモイル〕−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシ
ラン−２−カルボン酸エチルを白色粉末として８．２６
ｇ（収率８６％）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｆｆｉ−’、１７４５，１６４０．８９
５ＮＭＲ（ＣＤＣ／ａ）δ： ０．９０　（６Ｊ（、ｍ、　　（ＣＨ３）２ＣＨ−）１
．２６　（３Ｈ，ｔ、　　ＪニアＨｚ、−Ｃｏ２ＣＨ２
ＣＨ３）１゜５５　（３Ｈ，ｍ、　　−ＣＨ２ＣＨ−）
２．６８　（２Ｈ，ｍ、　　ＮＨＣＨ２ＣＨ２）３．４
０　（２Ｈ，ｍ、　　−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−）Ｏ ３，４４〜３．６０　（２Ｈ，ｍ、　μＨ）４、１５　
（２Ｈ，ｑ　、　　Ｊ＝７ｆ（ｚ　、　−Ｃｏ□ＣＨ２
ＣＨ，）４．２０　（１Ｂ、ｍ、　　−ＮＨＣＨＣＯ−
）６、０６　（ＩＨ，ｍ、　　−ＮＨＣＯ−）６、５０
　（ＩＨ，ｍ、　　−ＮＨＣＯ７）６、６０　（３Ｈ，
ｍ、　　芳香族プロトン）ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４３６（
Ｍ＋）、３２０．２２８．１６’４’　（１００チ）、
１５１ 上記で得たトランス−３−（（ｓ）−１−（２−（３，
４−ｕメトキシフェニル）エチルカルバモイル〕−３−
メチルブチルカルバモイル〕オキシダン−２−カルボン
酸エチル（８，２４ｇ）のエタノール（２０Ｃｊｎｌ）
溶液に、水冷下０．５Ｎ−水酸化カリウムーエタノール
溶液（３７，８ｍ１）を加えて２時間攪拌した。減圧下
エタノールを留去した後、水（１００＋／）を加えて溶
解させ、クロロホルムで洗浄後ＩＮ−塩酸にて酸性とし
、析出する白色結晶を戸取し、乾燥して、トランス−３
−（（ｓ）−１−（２Ｌ（ａ、４−ジメトキシフェニル
）エチルカ空パモイル〕−３−メチルブチルカル／２モ
イル〕オキシラン−２−カルボン酸を白色結晶として、
与、２６ＩＣ収率９４チ）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−”：１７３０，１６４０．８９５
ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）　　δ　： ０．８７　　（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＨｓ）２ＣＨ）１．
５０　（３Ｈ，ｍ、　　−Ｃ１２ＣＨ−）２．６５　　
（２Ｈ，ｍ、　　→ＪＨＣＨ２ＣＨ２）３．３９　　（
２Ｈ，ｍ、　　−ＮＨＣＨ２ＣＨ，−）４．４１　　（
’ＩＨ，ｍ、　　−ＮＨＣＨＣＯ−）６．５７　（３Ｈ
，ｍ、　　芳香族プロトン）６．９７　（ＩＨ，ｍ、　
　−ＮＨＣＯ−）＋− ７，４５（ＩＨ，ｍ、　　−ＮＩＣｏ−）９．５０　（
ＩＨ，ｂｒ、　　−ＣＯ□Ｈ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８
（Ｍ＋）、２００，１６４（１００％）。

５１ 上記で得たトラン′スー３−　（（ｓ）　−１−’（’
２　’−（３°、４−ジメトキシフェニル）エチルカル
バモイル）−３−メチルブチルカルノぞモイル〕オキシ
ランー２−カルボン酸（５，９４９）の酢酸エチル（２
５ａｔ　）溶液に水（３０ｍ／）を加え、炭酸水素ナト
リウム（１，１８ｇ）を加えて、３０分間攪拌した。水
層を分取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下濃縮乾固
して、トランス−３−〔（ｓ＞−ｘ’Ｌ　（２−（３，
４−Ｊメトキシフェニル）エチルカルバモイルクー３−
メチルブチルカルバモイル〕オ。

キシラン−２−カルボン酸ナトリウムを淡黄色粉末とし
て５．９２９（収率９４チ）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ＣＩＦＬ−”　：　１６４０　、８９５
ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ’　）δ； ０．９５　（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＨ３）２ＣＨ）−丁 １．４０　（３Ｈ，ｍ、　　−ＣＨ２ＣＨ）２．４０〜
２．８０　（２Ｈ，ｍ、　　−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−）３
．６３　（３Ｈ，ｓ、　　−０ＣＨｓ）３．６７　（３
Ｈ，ｓ、　　−０ＣＨｓ）４．２０　（ＩＨ，ｍ、　　
−ＮＨＣ旦ｃｏ−）６．４０−６．８０　（３Ｈ，ｍ、
　　芳香族プロトン）８．０　（１−８，６０（２Ｈ、
’ｍ　、　　−ＮＨＣＯ’　ｘ　２　）製造例２ ｔｅｒｔ　−フトキシ力ルボニルーＬ−ロイシン＃１水
和物（５，００，９）及びｐ−アニシジン（２，４６ｇ
）とを（ｓ、）−１−Ｃ２−’（”″３．４−ジメトキ
シフェニル）エテルカルバモイル）’−３−＃−ルフチ
ル力ルパミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得たのと同様にして
縮合させ、（ｓ）　−ｔ　−（’ｉミーメトキシフェニ
ルカルバモイル−３−メチルブチルカルバミン酸ｔａｒ
ｔ−ブチルを黄褐色ｉ末として６．６０ｇ（収率９８チ
）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＷＬ−’　　、’１６６０．８２ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： ０．９６　（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＨ３）２ＣＨ）１・、
４４　（９Ｈ，ｓ、　　（Ｃ捗ｃ−）１．７１　　（３
Ｈ，ｍ、、　　−ＣＨ２ＣＨ＝　）３．７４　　（３Ｈ
，ｓ、　　−ＯＣＨ，）４．３６　（１Ｂ、ｍ、　　−
ＮＨＣＨＣＯ＝　）５．４８　（ＩＨ，ｍ、　　−０２
ＣＮＨ：）６．７６　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８　Ｈｚ　
、芳香族プロトン）７．４０　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８
　Ｈｚ　、芳香族プロトン）８．８２　（ＩＨ，ｂｒ、
　　−ＮＨＣＯ−）上記で得た（ａ）　−１−（４−メ
トキシフェニルカルバモイル）−３−メチルブチルカル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６，５（１）の塩化メチレ
ン（５ｍ／）溶液に、水冷下トリフルオロ酢酸（１５ｍ
／）を加えて３０分間攪拌した。減圧下トリフルオロ酢
酸を留去した後、酢酸エチル（５０ｍ／）を加えて溶解
させ、重曹を加えて中和した後、有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下に溶媒留去して（ａ）　
−２’アミノーＮ−（４−メトキシフェニル）−４−メ
チルはンタンアミドを黄褐色粉末として３．１７ｇ（収
率６９％）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｆｆｉ−’　；　３４１０，３２６０．
〕６６０，８２ＯＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ　）δ； ０．９６　（６Ｈ’、ｍ、　（ＣＨｓ）２ＣＨ）　　　
　１．６４　（２Ｈ，ｍ、　−ＮＨｔ　）１．７４　（
３Ｈ，ｍ、　−ＣＨ，ＣＨ−）３．５１　（ＩＨ，ｍ、
　　Ｈ２ＮＣＨＣＯ−）３．８２　（３Ｈ，ｓ、　　Ｏ
ＣＨ３）６．９２　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　、芳
香族プロトン）７．５７　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ
　、芳香族プロトン）９．４７　（ＬＨ，ｂｒ、　−Ｎ
ＨＣＯ−）トランス−エポキシコノλり酸モノエチル（
４８０〜）及び上記で得た（ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（
４−メトキシフェニル）−４−メチルペンタンアミド（
７０９ダ）とを、トランス−３＝　（（ｓ）　−１−（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルカルバモイ
ル）−３−、）’チルブテルカルノ２モイル〕オキシラ
ン−２−カルボン酸エチルを得たのと同様にして縮合さ
せ、トランス−３−（ｂ）−１−（４−メトキシフエニ
ルカルパモイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オ
キシラン−２−カルボン酸エチルを淡黄色粉末として１
．０１　ｇ（収率８８Ｓ）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ＣｒＩＬ−’　；　１７４５，１６５
０．８２０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ！３）δ； ０．９４　（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＨ３）２ＣＨ）１．２
４　　（３Ｈ，ｔ、　　ＪニアＨｚ、　　−ＣＯ２ＣＨ
２ＣＨ３）１．６８　（３Ｈ，ｍ、　　　ＣＨ２ＣＨ）
−■■■■■−−−−■■シ 旦０ ３．３６　、３．４６　（２Ｈ，ｍ、　　ｇＨ）３．６
２　（３Ｈ，ｓ、　　−０ＣＨ３）４．０　’３　（２
Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）
４．５６　（ＩＨ，ｍ、　　−ＮＨＣＨＣＯ−）６．５
４　（２Ｈ，ｄ、　　芳香族プロトン）６．８４　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　　−ＮＨＣＯ−）７．１２　（２Ｈ，ｍ、　
　芳香族プロトン）８．４９　（ＩＨ，ｍ、　　−ＮＨ
ＣＯ−）ＭＳ（ｍ／ｅ　）　；　　３７８　（Ｍつ、３
２２，２６２，２２８゜１４９．１３４，１２３（１０
０チ）。

１０８．９６ 上記で得たトランス−３−（ＣＩＩ’）−１−（４−メ
トキシフェニルカルバモイル）−３−）チルブチルカル
バモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル（ｉ、ｏ
ｏｇ）のエタノール（１（１＋／）溶液に水冷下０．５
Ｎ−水酸化力リウムーエタノール溶液を滴下し、２時間
攪拌した。減圧下エタノールを留去した後、残渣に水（
２０ｍｌ）を加えて溶液とし、クロロホルムで洗浄後、
ＩＮ−塩酸で酸性とした後酢酸エチルで３回抽出し、芒
硝で乾燥後減圧下溶媒留去して、トランス−３−１）−
１−（４−メトキシフェニルヵルパモイｋ）−３−）ｆ
ルブチルカルパモイル〕オキシラン−２−カルボン酸を
淡黄色粉末として８９６〜（収率９７チフ得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ＣＩｆＬ−’　：　　１７２０，１６４
５．８１８ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）δ； ０．９２　（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＨ３）２ＣＨ）１．６
６　（３Ｈ，ｍ、　　−ＣＨ２ＣＨ−）３．４８，３．
６０（２Ｈ，ｍ，） ３．６２（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３） ４．６６　（１８，ｍ、　−ＮＨＣＨＣＯ−）６．５８
　（２Ｈ，ｄ、　　芳香族プロトン）７．１６　（２Ｈ
，ｍ、　　芳香族プロトン）７．４０〜７．９０　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ、　　−ＮＨＣＯ−）８．１６　（ＩＨ，ｂｒ
、　　−’Ｃｏ、Ｈ）８．９２　（ＩＨ，ｍ、　　−Ｎ
ＨＣＯ−）上記で得たトランス−３−（（ｓ）−１−（
４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−メチルブチ
ルカルバモイル〕オキンラン−２−カルボン酸ζ８５・
７Ｉｎｇ）の酢酸エチル（８ｙｘｌ　）溶液に水（４，
９ｍｌ　）を加えて、炭酸水素カリウム（２４４■）を
加えて３０分間攪拌した。水層を分取し、酢酸エチルで
洗浄後、水層を減圧上濃縮乾固して、トランス−３−〔
（ｓ）−ｉ−（＋−メトキシフェニルカルバモイル）−
３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カル
ボン酸カリウムを淡黄色粉末としてｓ　７　ｏＩｖ（収
率９２％）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；　１６６０，１６００，８
９５，８２ＯＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ’　）δ； ０．９０　（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＨ３）２０Ｈ−）１．
６０　（３Ｈ，ｍ、　　−ＣＨ２ＣＨ−）３．６８　（
３Ｈ，ｓ、　　−０ＣＨ３）４．４０　（ＬＨ，ｍ、　
　−ＮＨＣＨＣＯ−）６．８０　（２Ｈ，ｍ、　　芳香
族プロトン）７．５４　（２Ｈ，ｍ、　　芳香族プロト
ン）８．８８　、９．４０　（４Ｈ，ｍ、　　−ＮＨＣ
Ｏ−）１０．３６　（ＩＨ，ｍ、　　−ＮＨＣＯ−）製
造例３ ｔｅｒｔ’　フ）キシカルボニル−し−ロイシン・１水
和物（５，００ｇ）と、３．４−ジメトキシアニリン（
３，０６ｇ）とを、（ｓ）　−１−（２−（３、４−ジ
メトキシアニリン ３−メチ°ルプチルカルパミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得
たのと同様にして縮合させ、（ｓ）　−１−（３、４−
ジメトキシフェニルカルバモイル）−３−メｆルプチル
カルパミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡褐色粉末として６．
２３ｇ（収率８５％）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｆｆｉ−’　；　１７３８，１６６０，
１６０８，８４２゜７６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）δ： ０．９６　　（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＨ３）２ＣＨ−）１
．４８　（９Ｈ，ａ、　　（ＣＨ３）３Ｃ）■ １．６　５　　（３Ｈ１ｍ、　　−ＣＨ２ＣＨ）３．８
　１　　（３Ｈ，ｓ、　　−０ＣＨ８）３．８３　　（
３Ｈ，ｓ、　　−ＯＣＨ，）４．３５　　（ＩＨ，ｍ、
　　−ＮＨＣＨＣＯ−）■ ５．３　６．（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、−０２ＣＮ
ＨＣＨ−）６．６７〜７．２２　（３Ｈ，ｍ、　　芳香
族プロトン）８．８２　（ＩＨ，ｂｒ、　　−ＮＨＣＯ
−）上記で得た（ｓ）　−１−（３、４−ジメトキシフ
ェニルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（２，７５ｇ）より、（ａ）−２−ア
ミ／−Ｎ−（４−メトキシ７エ＝ル）−４−メチルはン
タンアミドを得たのと同様にして、（ｓ）　−２−アミ
ツーＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル
ペンタンアミドを黄褐色粉末として１．９８．９　（収
率９９チ）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−’　：１６７０，８３０，７２ＯＮ
ＭＲ（−ＣＤＣＩ！３　）δ； ０．８７　（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＨ，）２ＣＨ−）１、
６８　（３Ｈ、ｍ　、　　　ＣＨ２ＣＨ−）３、７４　
（−３Ｈ、ｓ　、　　０ＣＨ３）３．７５　（３Ｈ，ｓ
、　　−０ＣＨ３）３．９８　（ＩＨ，ｍ、　　Ｈ２Ｎ
ＣＨＣＯ−）６．０４　（２Ｈ，ｍ、　　−ＮＨ２）６
．６０〜７．１０　（３Ｈ，ｍ、　　芳香族プロトン）
９．５９　′（ＩＨ，ｂｒ、　　−ＮＨＣＯ−）トラン
ス−エポキシコハク酸モノエチル（４８０■）と、上記
で得た（ｇ）　−２−アミノ−Ｎ−（３゜４−ジメトキ
シフェニル）−４−メチルペンタンアミド（７９９４１
）とを、トランス−３−（（ｓ）−１−（２−（３，４
−：、５メトキシフエニル）エチルカルバモイルクー３
−メチルブチルカルバモイル〕−オキシラン−２−カル
ボン酸エチルを得たのと同様にして縮合させ、トランス
−３−（（ｓ）−ｔ−（３，４−ｕメトキシフェニルカ
ルバモイル）＝３−メチルブチルカルバモイル〕オキシ
ラン−２−カルボン酸エチルを淡黄色結晶として７８７
ｔｎｇ　（・収率６４％）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’；１７３５．１６６０〜１６４
０，１２２０．　　’８９０．８３５．７６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）　ａ　； ０．９４　（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＩ（、）２ＣＨ−）１
．２６　（３Ｈ，ｔ　、　　Ｊ＝７Ｈｚ　、−Ｃｏ□Ｃ
Ｈ２ＣＨ，）１．６６　（３Ｈ，ｍ、　　−ＣＨＩＣＨ
）３．６５　（３Ｈ，ｔｒ、　−０ＣＨｓ　）３．６６
　（３Ｈ，ｓ、　　−０ＣＨ３）４．１８　（２Ｈ，ｑ
、　　Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）４．５８　
（ＩＨ，ｍ、　　−ＮＨＣＨＣＯ−）６．６０〜７．１
５　（４Ｈ，ｍ、　　芳香族プロトｙ、−ＮＨＣＯ−）
８．４４　（ＩＨ，ｂｒ、　　−ＮＨＣＯ−）ＭＳ（ｍ
／ｅ）　；　　４０８（Ｍ”）、３５２，２９２，２２
８，１７９゜１６４．１５３（１００チ）、１３８ 上記で得たトランス−３−Ｃ（ＩＩ）　−１−（３、，
１−ジメトキシフェニルカルバモイル）−３−メチルブ
チルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル
（６７２■）より、トランス−３−１１（ａ）　−１−
（４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−メチルブ
チルカルバモイル〕オキシ７ンー２−カルボン酸を侍た
のと同様にして、トランス−３−（（ａ）−１−（３，
４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−３−メチルブ
チルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸を白色
結晶として５４５〜（収率８７％）得た。

ＩＲ（１：Ｂｒ）ｃｒｎ−’−：　１７３０，１６６０
，８９５，８５０゜８００．７６３ ＮＭＲ（ＣＤＣ／３　）δ； ０．９４　（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＨａ）２ＣＨ−）１．
６６　（３Ｈ，ｍ、　　−ＣＨ２ＣＨ−）３．６８　（
３Ｈ，ｓ　、　　−０ＣＨｓ　）３．７５　（３Ｈ，ｓ
、　　−０ＣＨｓ　）４．６７　（ＩＨ，ｍ、　−ＮＨ
ＣＨＣＯ−）６．６　（１−７，０２（３Ｈ，ｍ、　　
芳香族プロトン）７．３０〜７．９０　（ＩＨ，ｂｒ　
、　　−ＮＨＣＯ−）７．４７　（ＩＨ，、ｂｒ、　　
−ＣＯ２旦）８．８０　（ＩＨ，ｂｒ、　　−ＮＨＣＯ
−）ＭＳ（ｍ／ｅ）；　　３８０（Ｍ”）、３６２，３
２４，２００゜１７９．１６４，１５３（１００チ）。

３８ 上記で得たトランス−ａ−（（ｓ）−１−（３，４−ジ
メトキシフェニルカルバモイル）−３−メチルブチルカ
ルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸（３９５ダ）
より、トランス−ａ−（（ｓ）−１−（４−１）キシフ
ェニルカルノ２モイル）−３−メチルブチルカルバモイ
ル〕オキシラン−２−カルボン酸カリウムを得たのと同
様にして、トランス−３−（（＠）−１−（ａ、４−ジ
メトキシフェニルカルバモイル）−３−、Ｊ’チルブチ
ルカルノｚモイル〕オキシラン−２−カルボン・酸カリ
ウムを淡黄色粉末として３７２〜（収率８６％）Ｑた。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＩＩＬ″−’　；　１６６０−１６０
０．８９７，８４０゜　６２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’、）δ； ０．９２　（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＨ３）２ＣＨ−）１．
５８　　（３Ｈ，ｍ、　　−ＣＨ２ＣＨ）３．７０　　
（６Ｈ，ｍ、　　−０ＣＲ，ｘ２　）４．４０　（ＩＨ
，ｍ、−ＮＨＣ旦ｃｏ−）６．７５〜７．４０　（３Ｈ
，ｍ、−芳香族プロトン）８．８０〜９．４０　（ＩＨ
，ｂｒ　、　　−ＮＨＣＯ−）１０．３２〜（ＩＨ，ｂ
ｒ、　　−ＮＨＣＯ−）製剤例１　錠剤 １錠（２２０ＩＱ）中下記成分を含有するフィルムコー
ティング錠とする。

５０■ 乳　　　　　　　　　　　　　　　　糖　　　　　１０
０１ｎ９結　　晶　　セ　　ル　　ロ　　−　　ス　　
　　　　　５０即ステアリン酸マグネシウム　　　　　
１ダヒドロキシプロビルメチルセルロース　　　　　　
１５■ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　４〜
本発明において有効成分として用いられる他の化合物も
同処方によりフィルムコーティング錠とすることが可能
である。

製剤例２　顆粒 顆粒１ｇ中中下記号を含有する。

２００ダ 乳　　　　　　　　　　　　　　　　糖　　　　　５０
０〜トウモロコシデンプン　　３００〜 本発明において有効成分として用いられる他の化合物も
同処方により顆粒とすることが可能である。

製剤例３　注射剤 １アンプル中下記号分を含有する。

１００ダ リン酸−水素ガリウム緩衝液（０，４Ｍ溶液）　　　　
　１　ｍｌ上記成分妬無菌蒸留水を１０ｍＡ’“となる
ように加える。

本発明において有効成分として用いられる他の化合物も
同処方により注射剤とすることが可能である。

出　願　人　日本ケミファ株式会社 代理人　弁理士　井　坂　實　夫

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （） で表わされる酸アミド誘導体。 ただし式中において Ｒ，は水素原子、アルカリ金属原子または４個以下の炭
   素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味
   し、 ｎは０ないし２の整数を意味し、 ｍは１ないし３の整数を意味する。