DE1620675B

DE1620675B - S Benzoyloxymethylthiamine und Ver fahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1620675B
Authority: DE
Inventors: Raffaello Mailand Tencom Franco Monza Mailand Fusco, (Italien)
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co , Morns Plains, N J (V St A )

Description

S-Benzoyloxymethylthiamine
Formel

der allgemeinen

^NNp

CH,

Als Vergleichsubstanz wurde das aus der französischen Patentschrift 295 M bekannte S-Benzoylthiamin-monophosphat verwendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I angegeben, worin die prozentualen Mengen der in Thiamin umgewandelten, geprüften Verbindungen zusammengefaßt sind.

CH₃

-N —C =

CHO

CH₇CH, OH

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren besitzen eine wertvolle Vitamin-B₁-Wirkung. Sie werden im Organismus leicht absorbiert und bewirken eine höhere Anhäufung von Vitamin B₁ im Blut und in den Geweben. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geruchlos, wodurch sie als Beifuttermittel oder als Zusätze für Nahrungsmittel besonders geeignet sind.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Benzoyloxymethylthiaminverbindungen, sich in Gegenwart von Tiergeweben in Thiamin umzuwandeln, wurde durch Inkubieren bei 37° C 1 Stunde bei einem pH-Wert von 7,4 mit Homogenaten von verschiedenen Geweben von Ratten und nachfolgende Bestimmung des Thiamins in solchen Homogenaten untersucht.

	Tabelle I	Herz	Leber	Niere	Darm
Verbindung	Gehirn	22	30	80	43
S-Benzoyl- thiaminmono- phosphat	16	100	100	100	100
15 S-Benzoyloxy- methyl- thiamin	86	86	96	100	100
S-o-Toloyloxy- methyl- ²⁰ thiamin	27

Um die Vitamin-B!-Wirkung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen im Vergleich mit dem Thiamin beim Menschen zu versuchen, wurden gesunde Männer gewählt, bei denen eine einzelne Dosis der Substanz unter Prüfung per os verabreicht wurde. Vorjedem Versuch wurdeausentnommenenBlutproben der basale Blutspiegel von Thiamin bestimmt und weitere Blutproben wurden 2, 4, ·8 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen. In der Tabelle II sind die Mittelwerte des Thiamins (in μg/100cm³ι und die prozentualen Veränderungen, bezogen auf die Anfangswerte, angegeben.

Tabelle II	Verbindung	Dosis mg	0 100 cm³	ο/	2 ;j.gje 100 cm³	Stund	en nach dei 4 100 cm³	Verabre	ichung 8 με je 100 cm³	₀	24 100 cm³	100 132
Thiaminchlorhydrat S-Benzoyloxymethyl- thiamin	200 100	5,84) 5,84)	100 100	6,0 15,37	102 263	6,6 13,71	113 234	6,1 11,53	104 197	5,9 7,73

*) Mittelwert von 20 Bestimmungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man ein Salz des Thiamins in Thiolform mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH₇-O-CO

worin X ein Halogenatom darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihre Salze überführt.

Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als bevorzugtes Lösungsmittel verwendet man einen Alkohol, insbesondere Äthanol, aber auch Benzol, Toluol, Hexan, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Mischungen davon können in Betracht gezogen werden. Die Umsetzungstemperatur schwankt zwischen 0 und 80° C, im allgemeinen ist die Reaktion nach 3 bis 30 Sekunden bei Raumtemperatur beendet.

Die Isolierung erfolgt durch Abfiltrieren oder Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren. Die überführung in Salze geschieht durch Behandlung mit einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung der gewählten organischen oder Mineralsäure.

Beispiel 1

Einer Lösung von 3,04 des Natriumsalzes des Thiamins in Thiolform in 30 cm³ wasserfreiem Äthanol gibt man unter Rühren 1,7 g Benzoesäurechlormethylester bei Raumtemperatur hinzu. Man rührt 3 Stunden, nachdem man 30 cm³ wasserfreien Äther hinzugefügt hat. Der erhaltene Niederschlag, der aus dem Endprodukt zusammen mit Natriumchlorid besteht, wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und nochmals abfiltriert. Natriumchlorid wird durch wiederholtes Auswaschen mit Wasser aus dem Filterkuchen ganz entfernt, und das S-Benzoyloxymethyl-thiamin wird im Vakuum getrocknet, dann mit wasserfreiem Äther gewaschen und anschließend aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g; F. 194 bis 195⁰C.

1 g des erhaltenen Produktes wird mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt und einige Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. So erhält man das S-Benzoyloxymethyl-thiaminchlorhydrat: F. 178 bis 18O⁰C.

Beispiel 2

Wird das Kaliumsalz des Thiamins in Thiolform mit o-ToluoIsäurechlormethylester nach Beispiel 1 umgesetzt, erhält man das S-o-Toluyloxymethyl-thiamin; F. 164 bis 165°C. Dieses Produkt wird mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt, worauf man das S-o-Toluyloxymethyl-thiaminchlorhydrat erhält; F. 179⁰C.

Claims

Patentansprüche: 1. S-Benzoyloxymethylthiamine der allgemeinen Formel

CH₃ CH₂CH₂OH

CHO ^XS — CH₂ — O ■

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
2. S-Benzoyloxymethyl-thiamin.
3. S-Benzoyloxymethyl-thiaminchlorhydrat.
4. S-o-Toloyloxymethyl-thiamin.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz des Thiamins in Thiolform mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH₂-O-CO

worin X ein Halogenatom darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihre Salze überführt.