DE1800823A1 - Benzhydrylaether und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Benzhydrylaether und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Description
- Benzhydryläther und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft neue Benzhydryläther, ein Verfahren zu deren Herstellung, eine Methode zur Behandlung von Parkinsortscher Krankheit bei Menschen unter Verwendung dieser Äther sowie pharmazeutische Präparate, die diese Äther enthalten.
- Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende Formel wiedergegeben: worin R und R¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- Die Erfindung betrifft auch therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen gemäß Formel 1.
- Der Ausdruck 'therapeutz ch verträgliche Säureadditionssalze" wird in der Technik so verstanden, daß er ein Säureadditionssalz bezeichnet, das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosis und in Zeitabständen (d.h. der Verabreichungsfolge) verabreicht wird, so daß es für die angegebene therapeutische Verwendung der ursprünglichen Verbindung wirksam ist. Typische therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind beispielsweise, aber niht ausschließlich, Salze von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Picrinsäure, Benzoesäure und der natürlich vorkommenden und halbsynthetischen Penicillinsäuren und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Sulfaminsäure. Von den oben genannten Säuren sind Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure bevorzugt, da sie leicht verfügbar sir . Offenbar liegen aber auch viele andere therapeutisch verträgliche Salze für den Fachmann auf der Hand, und alle solche Salze können nach der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können nach folgendem Raaktionsschema hergestellt werden: worin R und R1 die obige Bedeutung haben und X und Y aktive Gruppen sind, die in der Reaktion eine Ätherbindung zwischen der 3-Chinuclidinyl und der Benzhydrßylgruppe bilden.
- Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird zwischen dem 5-Chinuclidinol und einem Benzhydrol nach dem folgenden Reaktionsschema Wasser abgespaltet: Nach einer anderen Ausführungsform wird 3-Chinuclidinol mit einem Benzhydrylhalogenid umgesetzt: Bei einer dritten Ausführungsform wird 3-Chinuclidinol mit einem Diphenyldiazomethan umgesetzt: Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften infolge ihrer starken anticholinergischen Wirkung. Die nachfolgende Tabelle zeigt die anticholinergische Wirkung einiger Verbindungen gemäß Formel T, worin R und R1 die-angegebene Bedeutung haben, auf isoliertem Dünndarm von Meerschweinchen, gemessen in Prezent der Wirkung von Atropin.
- Tabelle 1 Verbindung Anticholinergische R R¹ Wirkung H H 50 o-CH3 H 85 o-C1 H 100 o-CH3 o-CH3 20 p-C1 H 20 Atropin 100 Die versollsten Eigenschaften der neuen Verbindungen sind jedoch die, daß die zentrale anticholinergische Wirkung stärker als die periphere antichlolinergische Wirkung ist.
- Die ist von größtem Wert bei der Behandlung von beispielsweise Parkinson'scher Krankeit, wo man Heilmittel mit zentralher anticholinergischer Wirkung benötigt, während die periphere Wirkung nicht erwünscht ist, da sie die sekundären Effekte, wie Trockenheit im Mund und getrübte Sobkraft, verstärkt.
- Um Heilmittel gegen Parkinson'sche Krankheit zu bewerten, wird spezielle Oxotremorin, 1-(2-Oxopyrrolidino)-4-pyrrolidino-2-butin, verwendet, welche Verbindung bei Laboratoriumstieren etwa die gleichen Symptome hervorbringt, wie die Parkinson'sche Krankheit bei Menschen, wie beispielsweise Tremor, Spastizität und Hypokinese, Klinisch wirksame Anti-Parkinson-Heilmittel beseitigen diese Symptome, die eine Folge einer zentralen cholinergischen Wirkung von Oxotremorin sind. Die Kapazität zur Beseitigung dieser Symptome ist demnach ein Maß für die zentrale anticholinergische Wirkung der Substanz. Als Standard für die unerwünschten peripheren Wirkungen kann der mydriatische Effekt, d.h. der pupillenerweiternde Effekt der Substanz, benützt werden.
- In der folgenden Tabelle II sind die zentralen und peripheren anticholinergischen Wirkungen bei Mäusen für einige Verbindungen der Formel I, worin R und R¹ die angegebene Bedeutung haben, im Vergleich mit der entsprechenden Wirkung von Atropin und Benzhexol aufgeführt, zwei Standardheilmitteln bei der Behandlung von Parkinson'scher Krankheit. Als Standard für die zentrale Wirkung ist die Dosis in mg/kg angegeben, die die Wirkung von 100 µg/kg von Oxotremorin bei intravenöser Verbreichung kommt. Diese "tremorolytische" Dosis ist mit T bezeichnet. Als Standard für die periphere Wirkung ist die Dosis der Verbindung in mg/kg angegeben, die den Durchmesser der Pupille verdoppelt. Diese "mydriatische" Dosis ist mit M bezeichnet. Das Verhältnis vonM zu T stelle einen Standard für die spezifische zentrale Wirkung der Substanz dar. Ein höherer Wert für M/T entspricht einer größeren Spezifität.
- Tabelle II Verbindung Xydriatische Tremorolytische R R1 Dosis Dosis T H H 0,8 0,57 1,4 o-CHO H 1,0 0,5 2,0 o-Cl H 1,1 0,7 1,57 Atropin 0,15 0,19 0,79 Benzhexol 1,15 5,5 0,21 Das Verfahren nach der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
- Beispiel 1 Bin Gemisch von 7,4'g Benzhexol und 5,6 g 3-Chinuclidinol wurde erhitzt und vermischt, bis ein Schmelzen (bei etwa 70°C) erreicht war. Dann wurden 8,75 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt, wobei die Temperatur leicht anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde damm in Vakuum auf etwa 140°C während drei Stunden erhitzt, worauf man es abkühlten ließ. Dann wurde es mit Natriumhydroxyd und Äther behandelt. Der Ätherextrakt wurde eingedampft und der Rückstand in trockenem Äther gelöst. Eine Lsöung von Chlorwasserstoff in Äther wurde zuge setzt, wobei das Hydrochlorid von 3-Chinuclidinyl-bazhydryl äther ausfiel. F. 194 bis 195°C nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther.
- In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-Chinuclidinyl-o-methylbenzhydryläther Fades Hydrochlorids 18500 3-Chinuclidinyl-p-chlorbenhydryläther F. dea Hydrochlorids 195 bis 196°C 3-Chinuclidinyl-o-chlorbenhydryläther F. des Hydrochlorids 165 bis 166°C.
- 3-Chinuclidinyl-o,o'-dimethylbenzhydryl- F. des Hydrochlorids äther 185 bis 186°C 3-Chinuclidinyl-o-brombenzhydryläther Kp. der Base 190 bis 193°C/0,4 mm Hg 3-Chinuclidinyl-m-methoxybenhydryläther Kp. der Base 177 bis 1820C/0,5 mm Hg Beispiel 2 Einer Lösung von 5 g 3-Chinuclidinol, 15 g Benzhydrylbromid und 70 g Tributylamin in 100 ml Toluol wurde acht Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extakt wurde mit Hilfe verdünnter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, und die ausgefällte Base wurde mit Äther extrahiert. Aus dem Ätherextrakt wurde das Hydrochlorid von 3-Chinuclidinyl-benzhydryläther, wie in Beispiel 1 beschrieben, gewonnen.
- Beispiel 3 Diphenyldiazomethan, aus 15,8 g Benzphenonhydrazon und 17,6 gelben Quecksilberoxyd (HgO) gewonnen, wurde zu einer Lösung von 5,6 g 3-Chinuclidinol in 30 ml Benzol zugesetzt, und das Gemisch wurde zehn Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Säureextrakt wurde Mit Äther gewaschen, um neutrale Bestandteile zu entfernen, und darin Mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base wurde Mit Äther extrahiert und die Ätherlösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitetm wobei man das Hydrochlorid von 3-Chinuclidinylbenzhydryläther erhielt.
Claims (12)
1.) Benzhydryläther der allgemeinen Formel
worin R und R¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit
höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen
bedeuten, und deren theranpeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2.) Benzydryläther nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom, die
Methylgruppe oder ein Chloratom und ein R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet.
3.) Benzydryläther nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß sich die Substituenten R und R¹ in o-Stellung befinden.
4.) 3-Chinuclidinyl-benzhydryläther und dessen therapeutisch verträgliche
Säureadditionssalze.
5.) 3-Chinuclidinyl-o-methylbenzhydryläther und dessen therapeutisch
verträgliche Säureadditionssalze.
6.) 3-Chinuclidiny1-o-chlorbenzhydryläther und dessen therapeutisch
verträgliche Säuredditionssalze.
7.) Verfahren zur Herstellung von 3-Chinuolidinyl-benzhydryl äthern
der allgemeinen Formel
worin R und R¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit
höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstof£atomen
bedeuten, und von deren therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R und R1 die obige Bedeutung haben und X und Y Atome oder Atomgruppen sind,
die miteinander unter Bildung einer Ätherbrücke zwischen der 3-Chinuclidinylgruppe
und der Benzhydrylgruppe reagieren, umsetzt.
8.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsmaterialien
verwendet, in denen X und Y Hydroxylgruppen sind.
9.) - Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsmaterialien
verwendet, in denen X eine Hydroxylgruppe und Y ein Halogenatom ist.
10.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsmaterialien
verwendet, in deren X eine Hydroxylgruppe und Y eine Diazogruppe ist.
11.) Verfahren nach Ansprull 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß
man die erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure
in ein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
12.) Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt
wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als aktiver Bestandteil
in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
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Cited By (3)
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WO1981003422A1 (en) * | 1980-06-03 | 1981-12-10 | Research Corp | Gamma-emitting receptor-binding quinuclidinyl benzilates;methods of preparation thereof and imaging and assay methods utilizing same |
US4431627A (en) * | 1980-06-03 | 1984-02-14 | Research Corporation | Gamma-emitting receptor-binding 3-quinuclidinyl glycolates; methods of preparation thereof and imaging and assay methods utilizing same |
EP0458214A1 (de) * | 1990-05-19 | 1991-11-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Bicyclische 1-Aza-cycloalkane |
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1967
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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SE321933B (de) | 1970-03-23 |
DK117833B (da) | 1970-06-08 |
NL6814211A (de) | 1969-04-09 |
NO123949B (de) | 1972-02-07 |
FR7936M (de) | 1970-05-19 |
GB1192127A (en) | 1970-05-20 |
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