DE1922613B2 - Alkandioyl-bis-(5-carboxy-2,4,6trijod-anilide), Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in Röntgenkontrastmitteln - Google Patents

Alkandioyl-bis-(5-carboxy-2,4,6trijod-anilide), Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in Röntgenkontrastmitteln

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Description

CH7-N
CH,
CH,
in der X einen Äthylen- oder Tnmethylenrest und Alkylen einen Alkylenrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, bei dem zwei nicht endstandige, durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome getrennte Methylengruppen durch Sauerstoffatome ersetzt sein können, bedeutet, sowie deren nichttoxische Metall- und bzw oder Aminsalze
2 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Reaktionsweise eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln II
oder
H2N-CH2 I NO2
X4
NH2-CH2 I NHCO-Alkylen—CO-NH
X4
(Ha)
CH7NH2
in denen X2, X4 und X6 ein Wasserstoff- oder Jodatom bedeuten, mit einem reaktiven Derivat einer Saure der allgemeinen Formel III und Acylierung mit dem reaktiven Derivat einer Dicarbonsaure der allgemeinen Formel V
O O
HO-CO-X-CH2-Z
(111)
worin X die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und Z den reaktiven Rest einer starken Saure darstellt, acyliert, die so gebildeten Acylamtno-Reste der allgemeinen Formel IV
-NH-CO-X-CH2-Z (IV)
durch Behandlung mit Alkalien zykhsiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Reduktion HO—C—Alkylen—C-OH
45 in der Alkylen die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und bzw oder Jodierung m das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel I bzw dessen Metall- oder Aminsalz überfuhrt
3 Röntgenkontrastmittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Tragerstoffen
Die Erfindung betrifft in den aromatischen Kernen durch eine heterozyklische Gruppe substituierte Alkanidoyl-bis-(5-carboxy-2,4,6-trijod-amlide) der allgemeinen Formel I
CO [O
X N-CH2
CH2
COOH
J
COOH
J
NH-CO-Alkylen—CO—NH CO
/ \ CH2-N X
CH2
in der X einen Äthylen- odei Tnmethyleniest und Alkylen einen Alkylenrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, bei dem zwei nicht endstandige 2 bis 3 Kohlenstoffatome getrennte Methylengruppen durch Sauerstoffatome ersetzt sein können, bedeutet, sowie deren Metall- und bzw oder Aminsalze
Die Lactamyl-methylgruppen stellen das charakteristische Merkmal der vorliegenden Veibmdungen dar
Diese Verbindungen bzw deren physiologisch gut vei tragliche, leicht wasserlösliche Salze sind als schattengebende Komponenten m Rontgenkontrastmitteln, insbesondere in injizierbaren Gallenkontrastmitteln, verwendbar
Einige Vertreter dieser Gruppe eignen sich auf Grund ihrer hohen Verträglichkeit auch zur Gefäßdarstellung, beispielsweise in Angiographiemitteln
Bei entsprechender Zubereitung sind die Verbindungen jedoch beispielsweise auch zur Bronchographie, Hysterosalpmgographie und zur Darstellung von Körperhöhlen anwendbar
Die Verwendung von jodierten organischen Verbindungen als Röntgenkontrastmittel ist seit längerer Zeit üblich Es seien in diesem Zusammenhang beispielsweise erwähnt die deutschen Patentschriften 962 545, 831885, 735 441, die USA-Patentschriften 2 921830, 2 796 432, die britischen Patentschriften 662413,785 670
Trotzdem lassen selbst die bewahrtesten Kontrastmittel noch vilIc Wunsche offen
Im besondereren weisen die bis heute verwendeten Gallenkontrastmittel Mangel verschiedener Art auf Die oral verabreichten Kontrastmittel werden nur teilweise resorbiert, was die Schattendichte wesentlich beeinträchtigt Sie sind, im Gegensatz zu den modernen Gefäß- und Urographie-Kontiastmitteln. beschrankt vertraglich Sie verursachen ζ Β oft unangenehme Nebenwirkungen wie Durchfall Die mit peroralen Gallenkontrastmitteln erreichbare Abbildungsquahtat der Organe ist von verschiedenen äußeren Umstanden abhangig und daher öfters unzuverlässig Andererseits fuhren die bis heute verwendeten intravenös verabreichten Cholezystographiemittel gelegentlich zu letal ausgehenden Zwischenfallen (La Radiologia Medica, VoI LII, Juli 1966, S 626 bis 657) Ihre Verträglichkeit erreicht in keinem Fall die hohen Werte der modernen Urographie- und Gefaß-Kontrastmittel
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der Foimel 1 weisen die folgenden fur parenterale Gallenkontrastmittel erwünschten spezifischen Eigenschaften auf
a) vergleichsweise sehr hohe intravenöse und intramuskuläre Vertiaghchkeit,
b) ausgezeichnete Gallengangigkeit,
c) sehr stark reduzierte Harngangigkeit,
d) gute Kontrastabbildungen der Gallenorgane
Gallenkontrastmittel maßgebenden Eigenschaftsdaten dei erfindungsgemaßen Verbindungen A, B, C, D, E und F und diejenigen der besten bisher verwendeten parenteralen Gallenkontrastmittel G und H aufgeführt Die Ermittlung der Daten erfolgte bei allen Verbindungen nach identischen Methoden und unter identischen außeien Bedingungen
A Azelamoyl-bis-[3-(N-butyi olactamyl)-methyl-
5-carboxy-2,4,6-trijod-anihd], B Sebacmoyl-bis-[3-(N-butyrolactamyl)-methyl-
5-carboxy-2,4,6-trijod-anihdj\ C Subennoyl-bis-P-iN-butyrolactamyO-methyl-
5-carboxy-2,4,6-tnjod-anihd], D 4,7-Dioxadecan-l,10-dioyl-bis-[3-(N-butyro-
lactamyl)-methyl-5-carboxy-2,4,6-tnjod-anihd], E 4,7-Dioxadecan-1,10-dioyl-bis-[3-(N-<5-valero-
lactamyl)-methyl-5-carboxy-2,4,6-tnjod-anilid], F 4,8-Dioxaundecan-1,11 -dioyl-bis- [3-(N-butyro-
lactamyl)-methyI-5-carboxy-2,4,6-tnjod-anihd], G Adipinoyl-bis-[3-carboxy-2,4,6-tnjod-amhd]
(Jodipamide),
H Diglycoloyl-bis-[3-carboxy-2,4,6-trijod-anihd] (Acidum loglycamicum)
Tabelle 1
Verbindung
A
B
C
D
E
F
Toxizitat,
DL 50
(mg/kg Maus
intravenös)
3 800
2 350
6 400
10 700
6 000
10 000
2 380
3 750
Ausscheidung des Kontrast
mittels in % der 1 ν -Ein
gabe von 100 mg/kg beim
Kaninchen nach 3 Std		 Harn
Galle 15
45 11,9
55,7 16
51 17,5
40 27
34 30
52 38
37 41
30
Aus-
scheidungsverhaltnis
Galle/Harn
3 4,6
3,2 2,3 1,25 1,73
0,98 0,73
In den Tabellen I und 11 sind die fur die parenteralen Die vorstehenden Daten weisen im allgemeinen einen weit besseren Bihtropismus und eine bessere Verträglichkeit dei erfindungsgemaßen Verbindungen A, B, C, D, E und F im Vei gleich zu den vorbekannten Kontrastmitteln G und H nach Die Verträglichkeit der erfindungsgemaßen Verbindungen reicht in einzelnen Fallen an diejenige der modernen Urographie- und Gefaß-Kontrastmittel heran
Die Verbindungen A, B, C, D, E und F ergaben vergleichsweise gute Kontrastabbildungen der Gallenorgane des Hundes und der Katze siehe Tabelle II
Tabelle Il
Cholezystographie 1 1 Std 2 Std 4 Std 6 Std 8 Std Mittelwert 1,75 1,5 2 1,25 24 Std
Cholezystographische Indizes nachH 0 ρ pe*) 1 Mittelwert 3,5 (intramuskulär verabreicht) 2,5 3 2,75
Werte von 0 bis maximal 4 beim Hund O), bei der Katze (2) nach Verabreichung von l/a 1,75
Verbindung a) 100 mg Testsubstanz/kg intravenös. 2/a 1,5 1,75 1
b) 165,6 mg organisch gebundenem Jod/kg intravenös, 1
c) 165,6 mg J/kg per fusion (4 Std) intravenös
A
B
C
*) Cholezystographischer Index nach Hoppe siehe M a r g ο 11 η et al, J American Pharmaceutical Association 42 (1953), S 476 bis 481
Fortsetzung
Werte von Cholezystographie 100 mg Testsubstanz/kg intravenös. 4Sld 6 Std von 24 Std
Cholezystographische Indizes nachH ο ρ pe* 2 2,75 1
165,6 mg organisch gebundenem Jod/kg intravenös, 2,5 3
Verbindung 165 6 mg J/kg per fusion (4 Std) intravenös 2,25 2,25
0 bis maximal 4 beim Hund(l), bei der K.atze(2) nach Verabreichung 2,25 2,25 8 Std 1
l/a a) 2 2,5 2,25
1/b b) 1 1 0,5
D l/a c) 1,2 2 2,25
l/a IStd 2,25
E 1/c 1,5 3
F l/a 1 1,2
2/a 1 2,5
H 1,5 2Std
0,5 1,5
0,5 1,5
0,5 1,75
2
1
1
0,7
*) Cholezystographischer Index nach Hoppe siehe Margolin et al, J American Pharmaceutical Association 42 (1953),S 476bis481
Die vorhegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I welche dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung einer allgemeinen Formel Il
COOH
H2N-CH2 I NO2
NH,-CH
NHCO-Alkylen—CO—NH
in denen X2, X4 und X6 je ein Wasserstoff- oder Jodatom bedeuten, mit einem reaktiven Derivat einer Saure der allgemeinen Formel 111
HO-CO-X-CH2-Z
(111)
in der X einen Äthylen- oder Tnmethylenrest und Z den reaktiven Rest einer starken Saure darstellt, acyhert, die so gebildeten Acylammo-Reste der allgemeinen Formel IV
-NH-CO-X-CH2-Z (IV)
durch Behandlung mit Alkalien zykhsiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Reduktion und Acylierung mit einem reaktiven Derivat einer Dicarbonsaure der allgemeinen Formel V
HO—C—Alkylen—C-OH
(V)
in der Alkylen die obige Bedeutung aufweist und bzw oder Jodierung in das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel 1 bzw dessen Metall- oder Aminsalz überfuhrt
(Ua)
CH2NH,
Als reaktives Derivat einer Saure der allgemeinen Formel 111 wird vorzugsweise deren Saurehalogemd, ζ B deren Saurechlond, deren Saureanhydnd oder gegebenenfalls em Ester dei selben verwendet
Der reaktive Rest Z aus »einer starken« Saure besteht vorzugsweise aus einem Halogenradikai, Chlor, Brom und Jod oder einem Sulfat- oder Sulfonatrest, wie ζ B einem Alkyl- oder Arylsulfonatrest
(R-SO2-O-)
Über die Herstellung und die Eigenschaften der erfindungsgemaßen Verbindungen orientieren die folgenden Beispiele
Beispiel 1
Subennoyl-bis-[3-(N-butyiolactymyl)-methyl-5-carboxy-2,4,6-tnjod-anihd]
Zu einer Losung von 24,5 mg (0,04 Mol) 3-(N-Butyrolactamy 1) - methyl - 5 - amino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure m 40 ml Dimethyl-acetamid werden 5,1 g (0,024 Mol) Korksaure - di - chlorid (Subennoyl - dichlorid) getropft Die Reaktionslosung wird allmählich auf 950C erhitzt, wahrend 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und nach dem Abkühlen in 200 ml Wasser gegossen
Das dabei ausgefallene Produkt wird über seine Natnumsalz-Losung mit Salzsaure umgefallt
Das erhaltene Korksaure-di-amlid-denvat (26,4 g, Fp 2300C [2450C Zersetzung]) wird wiederholt mit siedendem Aceton ausgekocht und anschließend über sein Ammonmmsalz, welches mit NH4Cl ausgesalzt wird, gereinigt
Ausbeute 17,8 g, Fp 24Γ C (Zersetzung)
Analyse berechnet für C32H32J6N4O8 Aquivalentgewicht ber 681, gef 679,
ber 55,90, gef 56,49%
Dunnschichtchromatogramm
Rf = 0,45 (Isopropanol/lsobutanol/Ammoniak = 2.5 3)
Loslichkeiten
Unlöslich m Wasser und Chloroform, etwas löslich in kaltem Äthanol (3%), sehr leicht loslich in kaltem Methanol (20%) und siedendem Äthanol (50%)
Salze
Loslichkeiten m Wasser von 20° C Natnumsalz
N-Methylglucosammsalz
100% 100%
Herstellung von S-iN-ButyrolactamyO-methyl-5-ammo-2,4,6-tryod-benzoesaure
a) 3-(N-y-Chlor-butyrol-amino)-methyl-5-nitro-6-chlor-benzoesaui e
691,8 g (3 MotyS-Aminomethyl-S-nitro-o-chlor-benzoesaure (Felder et al, HeIv chim Acta 48, 259 [1965]) in 300 ml Dioxan von 900C suspendiert, werden im Laufe einer Stunde unter Ruhren mit 507 g (3,6 Mol) γ - Chlor - butyroyl - chlond versetzt Man rührt noch 6 Stunden bei 90° C und gießt danach in 30 bis 401 Wasser
Das ausgefallene rohe Produkt wird in 61 5%iger Natnumhydrogen-carbonat-Losung gelost, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und mit Salzsaure stark angesäuert.
Ausbeute
700 g (70% der Theorie), Fp 128 bis 130°C Aquivalentgewicht
ber 335,14, gef 335.
Dunnschichtchromatogramm
Rf = 0,40(CHCl3/AcOH = 4 1)
b) S-iN-ButyrolactamylJ-methyl-S-mtro-o-chlorbenzoesaure
55
700 g (2,09 Mol) der 3-(N-y-Chlor-butyroyl-amino)-Verbindunga) werden m 3000 ml Wasser gelost, welches 540 g (8,36MoI) Kalmmhydroxid (85%ig) enthalt
Die erhaltene Losung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, danach mit Wasser auf 101 verdünnt und mit Salzsaure stark angesäuert, wobei das Produkt ausfallt
Ausbeute
436 g (71 % der Theorie), Fp 227 bis 229°C Aquivalentgewicht
ber 298,68, gef ■ 300,5.
Dunnschichtchromatogramm
Rf = 0,30 (Butylacetat/AcOH/Wasser = 511)
c) 3-(N -ButyrolactamyO-methyl-S-amino-2,4,6-tnjod-benzoesaure
72 g (0,24MoI) zykhsiertes Produkt b) werden m 5 1 Wasser, welches 240 ml 1 N-NaOH enthalt, gelost und nach Zusatz von 9 g 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei 50 bis 55° C hydriert, wobei durch kontinuierlichen Zusatz von total 240 ml 1 N-NaOH der pH der Reaktionslosung standig zwischen 6 und 7 gehalten wird Nach Aufnahme der für die Reduktion der Nitrogruppe und der Entfernung des 6-Chloratoms erforderlichen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltnert und das Filtrat aus dem Na-SaIz von 3-(N-Butyrolactamyl)-methyl-5-aminobenzoesaure in 401 Wasser, welches 300 ml 36%ige Salzsaure enthält, gegossen
Unter Rühren werden bei 5O0C in etwa einer Stunde 800 ml 1 N-KJCl2-Losung einlaufen gelassen Die Jodierung ist nach etwa 15stundigem Ruhren beendet
Das rohe Produkt wird abgenutscht und mittels NaOH/HCl umgefallt
Die Feinreinigung erfolgt durch Aussalzen des Natriumsalzes mit Kochsalz
Man erhalt schließlich 100,5 g (68% der Theorie) reines Produkt, welches bei 250° C schmilzt
Analyse berechnet fur C12HnJ3N2O3
Aquivalentgewicht ber 611,94, gef 610, C ber · 23,55, gef 23,60%,
J ber 62,22, gef 62,32%
Dunnschichtchromatogramm
Rf = 0,37 (Athylacetat/Isopropanol/Ammoniak
= 11 7.4)
Beispiel 2
Azelamoyl-bis-[3-(N-butyrolactamyl)-methyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anihd]
12,25 g 3 - (N - Butyrolactamyl) - methyl - 5 - amino-2,4,6 -trijod- benzoesäure werden in 25 ml Dimethylacetamid bei 95° C mit 2,25 g Azelamsaure-di-chlond umgesetzt (2 Std)
Das nach dem Verdünnen mit Wasser und Umfallen mittels Natriumhydroxid-Losung und Salzsaure erhaltene Produkt — 11,7g vom Fp 2140C- wird mit Aceton ausgekocht, wobei unvollständig umgesetztes Material herausgelost und entfernt wird
Man erhalt auf diese Weise 9,5 g (69%) des neuen Azelamsaure-di-anihdes vom Schmelzpunkt 2200C (sintern bei 2000C)
Analyse berechnet fur C33H34J6N4O8 *
Aquivalentgewicht ber 688, gef 694,
ber 28,80, gef 28,58%,
ber ' 55,33, gef 55,00%
Dunnschichtchromatogramm
Rf = 0,50
409 535/457
Loslichkeiten
Unlöslich in Wasser, Chloroform und Athylacetat, sehr leicht löslich m Methanol und Äthanol
Salze
Loslichkeiten in Wasser von 20° C
Natnumsalz
N-Methylglucosaminsalz
100%
100%
Bei spiel 3
Sebacmoyl-bis-P-iN-butyrolactamyty-methyl-5-carboxy-2,4,6-tnjod-anihd]
15,3 g (0,025 Mol) 3-(N-Butyrolactamyl)-methyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesaure werden in 25 ml Dimethylacetamid mit 2,9 g (0,0125MoI) Sebacinsauredi-chlond bei 95° C (3 Std) umgesetzt
Das gebildete Produkt wird mit 400 ml Wasser ausgefallt und aus verdünnter Natronlauge mit Salzsaure umgefallt
Das auf diese Weise erhaltene rohe Sebacinsauredi-anihd-denvat wird gereinigt durch Auskochen mit Aceton, wobei Nebenprodukte herausgelost werden
Ausbeute
9,5 g (54,6% der Theorie), Fp 220 bis 225"C (sintern bei 195° C)
Analyse berechnet fur C34H36J6N4O8
Aquivalentgewicht ber 695,07, gef 695,
C ber 29,37, gef 29,40%,
J ber 54,78, gef 54,70%
Dunnschichtchromatogramm.
Rf= 0,59(AcOH/BuOH/Wasser = 2 3 1)
Loslichkeiten
Unlöslich in Wasser und Chloroform, leichtloshch in Methanol und Äthanol
Salze
Loslichkeiten in Wasser von 200C
Natnumsalz
N-Methylglucosammsalz
100%
100%
Beispiel 4
Pimelinoyl-bis-CS-iN-butyrolactamylJ-methyl-5-carboxy-2,4,6-tnjod-anihd]
24,5 g (0,04 Mol) 3-(N-Butyrolactamyl)-methyl-5-ammo-2,4,6-tnjod-benzoesaure werden in 40 ml Dimethyl-acetamid mit 4,6 g (0,04MoI) Pimelmsauredi-chlond umgesetzt (3Std, 95°C). Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode
Ausbeute
17,1 g (63% der Theorie) Pimehnsaure-di-amliddenvat, welches bei 2400C unter Zersetzung schmilzt
Analyse berechnet fur C31H30J6N4O8
Aquivalentgewicht ber 674, gef 666,
J ber 56,48, gef 55,62%
IO
15 Dunnschichtchromatogramm
Rf = 0,40, Fließmittel Isopropanol/Isobutanol/ konz Ammoniak = 253
Loshchkeiten
Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Äthanol, leicht löslich in kaltem Methanol (10%), sehr leicht löslich in siedendem Äthanol (25%) und Methanol (50%)
Salze
Loslichkeiten in Wasser von 200C Natnumsalz 100%
N-Methylglucosaminsalz 100%
Beispiel 5
2-Metbyl-adipinoyl-bis-[3-(N-butyrolactamyl)-methyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid]
6,22 g (0,01 Mol) 3-(N-Butyrolactamyl)-methyl-5-amino-2,4,6-tnjod-benzoesaure in 10 ml Dimethylacetamid werden mit 1,2 g (0,006MoI) 2-Methyl-adipmsaure-di-chlond bei 95° C umgesetzt
Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode, wobei allerdings das Auskochen mit Aceton wegfallt
Ausbeute
2,35 g, Fp 2100C schmelzen, 226° C zersetzen Analyse berechnet fur C31H30J6N4O8
Aquivalentgewicht ber 674, gef 679, C
J
ber
ber
27,62, gef 56,48, gef
27,85%, 56,37%
Dunnschichtchromatogramm
Rf = 0,44 Fheßmittel BuOH/AcOH/Wasser = 3 2 1
Loslichkeiten
Unlöslich in Wasser, leicht löslich in kaltem Methanol und Äthanol, sehr leicht löslich m siedendem Methanol und Äthanol
Salze
Loslichkeiten m Wasser von 200C Natriumsalz 100%
N-Methylglucosammsalz 100%
Beispiel 6
4,7-Dioxadecan-l,10-dioyl-bis-[3-(N-butyrolactamyl)-methyl-S-carboxy^Ao-tnjod-anihd]
15,3 g (0,025 Mol) 3-(N-Butyrolactamyl)-methyl-5-amino-2,4,6-tnjod-benzoesaure werden m 25 ml Dimethyl-acetamid mit 3,65 g (0,015 Mol) 4,7-Dioxadecan-LlO-di-carbonsaure-di-chlorid bei 95° C umgesetzt (3 Std)
Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode
Ausbeute
12,5 g (59,8% der Theorie), Fp 215 bis 220°C (sintern bei 2000C)
Analyse berechnet fur C32H32J6N4O6
Nach3Std 110°C/0,2mm
C ber 27,59, gef 27,56%,
J ber 54,62, gef 54,58%
Dunnschichtchromatogramm
Rf = 0,39 Fließmittel lsobutanol/Isopropanol konz Ammoniak = 523
Loslichkeiten
Unlöslich in Wasser und Chloroform, leicht löslich in kaltem Methanol und Äthanol, sehi leicht löslich in siedendem Methanol und Äthanol Die freie Saure nimmt an feuchter Luft 2 Mol )5 Knstallwasser auf
IO
Salze
Loslichkeiten in Wasser von 2O0C Natnumsalz
N-Methylglucosammsalz
100% 100%
Das verwendete 4,7-Dioxadecan-l,10-di-carbonsaure-di-chlond wird erhalten durch Erwaimen von 48,5 g 4,7-Dioxadecan-l,10-di-carbonsaure mit 70ml Thionylchlorid Kp 155 bis 1600C
Beispiel 7
4,8-Dioxaundecan-l, 11 -dioyl-bis-[3-(N -butyrolactamyl)-methyl-5-carboxy-2,4,6-tnjod-anilid]
24,5 g 3 - (N - Butyrolactamyl) - methyl - 5 - amino-2,4,6 -tnjod- benzoesäure werden in 50 ml Dimethylacetamid bei 900C mit 6,2 g 4,8-Dioxaundecan-1,11-dicarbonsaure-di-chlond umgesetzt (31Z2 Std)
Das gebildete Produkt wird mit 500 ml Wassei ausgefallt, aus verdünnter Natronlauge mit Salzsaure umgefallt, mit 140 ml Isopropanol ausgekocht, auf 5°C abgekühlt, filtriert und anschließend nochmals umgefallt
Analyse berechnet fur C33H34J6N4O10 Aquivalentgewicht ber 704, gef 695, C ber 28,15, gef
J ber 54,07, gef
28,07%, 53,83%
Dunnschichtchromatogramm
Rf = 0,46 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3 2 Kieselgel)
Loslichkeiten
Unlöslich in Wassei und Chloroform, sehi leicht loslich m Methanol und Äthanol
Salze
Loslichkeiten in Wasser von 20° C Natnumsalz
N-Methylglucosaminsalz
100% 100%
35
Ausbeute
11,5 g (41% der Theorie), Fp 190 bis 1950C (sintern bei 1700C)
45
1 auf
55
Das als Zwischenprodukt eingesetzte 4,8-Dioxaundecan -1,11-dicarbonsaure-di-chlorid wird erhalten durch Erwarmen von 4,8-Dioxaundecan-1,11-dicarbonsaure (H ι χ ο η, Journal of the American chemical Society 70 [1948], S 1333 und 1334) (15,4 g) mit 20 ml
Thionylchloiid auf 55 bis 750C Das neue Dicarbonsauie-di-chlond siedet bei 125 bis 128°C/0,005 mm/Hg
Ausbeute
15 g (90,5% dei Theorie)
Aquivalentgewicht
ber 128,56, gef 128,5%
Beispiel 8
4,7-Dioxadecan-l,10-dioyl-bis-[3-(N-o-valerolactamyl)-methyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-amlid]
18,35 g (0,03MoI) 3-(N-c>-Valeiolactamyl)-methyl-5-amino-2,4,6-tujod-benzoesaure werden in 30 ml Dimethyl-acetamid mit 4 g (0.016 Mol) 4,7-Dioxadecan-1,10-di-carbonsaure-di-chlorid bei 95°C wahrend 3 Stunden umgesetzt
Das Losungsmittel wird im Vakuum (2 mm Hg) abdestilliert Der Ruckstand wird mit Wasser gewaschen, in verdünnter Natronlauge gelost und mit Salzsaure gefallt Das Rohe Piodukt wird aus etwa 100 ml Isopropanol umknstallisiert
Ausbeute
10,4 g, Fp 225 bis 230° C (sintern bei 2000C)
Analyse berechnet fur C34H36J6N4O10
C ber 28,71, gef 28,82%,
J bei 53,54, gef 53,30%
Dunnschichtchromatogramm
Rf = 0,41 (BuOH/AcOH/Wasser = 321)
Loslichkeiten
Unlöslich in Wasser und Chloroform, sehr leicht löslich bereits m kaltem Methanol und Äthanol
Salze
4<J Loslichkeiten in Wasser von 200C
Natnumsalz
N-Methylglucosammsalz
100%
100%
60 Herstellung von 3-(N-O-Va!erolactamyl)-methyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesaure
a) 46 g (0,2 Mol) S-Aminomethyl-S-nitro-o-chlorbenzoesaure werden in 320 ml Dioxan mit 47,6 g (0,24 Mol) r)-Brom-valeroylchlond umgesetzt durch 6stundiges Erwarmen auf 9O0C
Man erhalt 58 g 3-(N-f>-Brom-valeroylamino)-methyl-5-mtro-6-chlor-benzoesaure vom Schmelzpunkt 123° C
Äquivalentgewicht
380 (ber 393)
b) Die Zykhsierung der Verbindung a) erfolgt durch Stehenlassen über Nacht in 180 ml 3,3normalem, wäßrigem Kaliumhydroxid Das zykhsierte Produkt wird nach dem Verdünnen mit Wasser durch Ansäuern mit Salzsaure ausgefallt
Ausbeute
35 g (56%, bezogen auf die eingesetzte 3-Aminomethyl-Verbindung)
Fp (nach Umkristalhsation aus Äthanol) 25O0C
Aquivalentgewicht
ber 312,71, gef 314,5
Dünnschichtchromatogramm
Rf = 0,14 (ChCyAcOH = 95 5)
AcOH = 95 5)
c) 25 g (0,08MoI) des zykhsierten Produktes b) werden als Natnumsalz in Gegenwart von 3 g Pd Kohle-Katalysator in verdünnter, wäßriger, schwach alkalischer Losung hydriert
Die entstandene Losung des Natnumsalzes von 3 - (N - ö - Valerolactamyl) - methyl - 5 - amino - benzoesäure wird angesäuert und in staik verdünnter, wäßriger Losung mit 330 ml 1-normaler KJCl2-Losung bei 50°Ctnjodiert
Man erhalt nach der Aufarbeitung 31,5g 3-(N-O-Valerolactamyl)-methyl - 5 - amino - 2,4,6 - tnjod - benzoesäure (63% Ausbeute)
Fp 163° C Aquivalentgewicht ber 626,01, gef 623 Dieses Produkt wird durch Kochen m 150 ml Methanol in seine stabile, hochschmelzende Kristallform übergeführt
Fp 235°C Zersetzung
Analyse berechnet für C13Hj3J3N2O3.
Aquivalentgewicht
ber 626,01, gef 626, ber. 24,94, gef 24,91%, ber. 60,82, gef· 60,80%
Dünnschichtchromatogramm.
Rf = 0,35 (Athylacetat/Isopropanol/Ammoniak = 11 7 4)
Die oben beschriebenen neuen Verbindungen werden ihier bevorzugten Anwendung m der Regel zu injizierbaren Rontgenkontrastmittel-Losungen verarbeitet
Fur die intravenöse Cholezystographie und die Infusionscholezystographie eignen sich besonders gut wäßrige Losungen von Alkanolammsalzen, insbesondere von N-Methylglucosammsalzen von Sauren der allgemeinen Formel mit einem Jodgehalt von etwa 150 bis 350 mg/ml

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1 In den Benzolkernen durch eine heterozyklische Gruppe substituierte Alkandioyl-bis-(5-carboxy-2,4,6-tryod-anilide) der allgemeinen Formel I
    CO
    N-CH.
    NH-CO- Alkylen—CO-NH
    CO
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