DE2737802A1 - Arzneimittel oder diagnostikum zur behandlung oder feststellung von schilddruesenfunktionsstoerungen und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Arzneimittel oder diagnostikum zur behandlung oder feststellung von schilddruesenfunktionsstoerungen und verfahren zu dessen herstellung

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DE2737802A1
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Germany
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thyroxine
carboxymethyl
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reacted
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DE19772737802
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Hartmut Dipl Chem Dr Rer Rokos
Ekkehard Dipl Chem Scheiffele
Horst Dipl Chem Dr R Steinmaus
Rudy Thoma
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Henning Berlin GmbH Chemie- und Pharmawerk
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Henning Berlin GmbH Chemie- und Pharmawerk
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G01N33/78—Thyroid gland hormones, e.g. T3, T4, TBH, TBG or their receptors

Description

  • Arzneimittel oder Diagnostikum zur
  • Behandlung oder Feststellung von Schilddrüsenfunktionsstörungen und Verfahren zu dessen Herstellung Die Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel oder Diagnostikum zur Behandlung oder Feststellung von Schilddrüsenfunktionsstörungen unter Verwendung eines Thyroxinderivates.
  • Nicht nur Thyroxin selbst, sondern auch Trijodthyronin, 3,3', 5'-Trijodthyronin und weitere Thyroxinderivate sind für die Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen bekannt.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Präparat für den oben angegebenen Zweck zu schaffen, mit dem nicht nur eine genaue Differenzierung des im Körper vorhandenen oder angewendeten Thyroxins erfolgen kann, sondern das auch therapeutisch, insbesondere zur Behandlung der Schilddrüsenüberfunktion, eingesetzt werden kann.
  • Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß erfindungsgemäß das Derivat ein O-Carboxymethylthyroxin ist.
  • Der Erfindung liegt weiter zugrunde, ein besonderes Verfahren zur Herstellung des oben angegebenen Mittels vorzuschlagen.
  • Dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß ein N-Acetylthyroxin mit Bromessigsäureäthylester umgesetzt wird; hierbei können mindestens zwei Squivalente Bromessigsäureäthylester verwendet werden.
  • Das erhaltene Zwischenprodukt wird zweckmäßigerweise mit Salzsäure in Eisessig unter Erwärmung umgesetzt.
  • Wenn als Ausgangsprodukt Thyroxin verwendet wird, kann die Umsetzung des Thyroxins mit Essigsäureanhydrid in wässriger Lauge erfolgen, wobei ein pH-Wert von 11 nicht überschritten werden soll; das hierdurch erhaltene Vorprodukt, nämlich O.N-Diacetylthyroxin kann dann mit methanolischem Ammoniak unter Kühlung umgesetzt werden.
  • Als wässrige Lauge wird zweckmäßigerweise Natronlauge verwendet.
  • Es ist in diesem Zusammenhang zu bemerken, daß in J.
  • Chem. Soc. 1950, Seite 840, 0-Carboxymethylthyroxin erwähnt ist; dieses chemische Produkt ist nur beschrieben, ohne überhaupt einen Verwendungszweck anzugeben; das im Zusammenhang erwähnte Herstellungsverfahren führte jedoch bei einem Nacharbeiten zu dem überraschenden Ergebnis, daß nicht das angesprochene Produkt, sondern das N-Carboxymethylthyroxin erhalten wurde.
  • Bei einer Verwendung des oben angegebenen Präparats als Diagnostikum konjugiert man das Präparat über die O-Carboxymethylgruppe an Protein und gewinnt mittels dieses Konjugats Antikörper, die bevorzugt unter Verwendung von Immunoassays, z.B. mittels Radioimmunoassay, die Unterscheidung zwischen D- und L-Thyroxinen ermöglichen.
  • Bei einer Verwendung als Arzneimittel kann das erfindungsgemäße Präparat auf beliebige Weise, beispielsweise oral, parenteral oder intravenös verabreicht werden.
  • Die Verabreichung erfolgt in zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichenden Dosen. Man kann das Präparat sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze allein oder zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln verabreichen. Nach Bedarf können auch Formulierungen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen angewendet werden.
  • Für einen bevorzugten Verfahrensablauf kann folgendes Reaktionsschema verwendet werden: Reaktionsschema 1. Stufe 2. Stufe 3. Stufe 4. Stufe Nachfolgend werden folgende Ausführungsbeispiele eines Herstellungsverfahrens genannt: Beispiel 1 Herstellung von D- oder L- oder DL-O.N-Diacetvlthyroxin 24,3 g D- oder L- oder DL-Thyroxin-Natriumsalz werden in 1500 ml Wasser unter Rühren suspendiert. Die Suspension wird auf 100 C gekühlt und mit 2 N NaOH auf pH 11 gestellt. Man läßt noch 20 Min. bei 100 C rühren und hält ggf. den pH-Wert durch 2 N NaOH bei mindestens 10.5. Danach tropft man gleichzeitig 14 g Essigsäureanhydrid und 2 N NaOH (120 - 135 ml) unter Rühren und Kühlen so zu, daß der pH-Wert im Bereich zwischen 9 und 10 gehalten wird; der pH-Wert 11 soll nicht überschritten werden. Zur Nachreaktion wird noch mindestens 2 Std. bei pH 10.5 gerührt.
  • Nach Zugabe von 2 g Aktivkohle wird filtriert. Unter Kühlen des Filtrats wird das O.N-Diacetylthyroxin mit verdünnter HCl gefällt und durch Zentrifugieren gewonnen. Das Produkt wird nicht getrocknet, sondern gleich zur Weiterverarbeitung eingesetzt.
  • Die Ausbeute beträgt in dieser Stufe 80 - 90 Z.
  • Alle Arbeiten sollen unter Lichtausschluß durchgeführt werden.
  • Beispiel 2 Darstellung von D- oder L- oder DL-N-Acetylthyroxin Die Gesamtmenge O.N-Diacetylthyroxin aus Beispiel 1 wird in einem Gemisch aus 1150 ml Methanol und 385 ml 25%igem Ammoniak unter Rühren gelöst und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt.
  • Vor dem Weiterarbeiten soll die Vollständigkeit der O-Acetylabspaltung durch ein Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel 60 F 254, Merck 5729; Athylacetat / Methanol / NH40H 6,4 %ig : 50 / 20 / 10) überprüft werden; es soll nur ein Hauptfleck mit Rf-Wert ca.
  • 0.5 vorhanden sein. Ggf. muß die Reaktionszeit entsprechend verlängert werden; dies kann auch bei Raumtemperatur geschehen.
  • Die Reaktionsmischung wird 30 Min. bei Raumtemperatur mit 2 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird i. Vak. bei max. 300 C Badtemperatur auf 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt, mit verdünnter HCl auf pH 5 eingestellt und anschließend unter Rühren mit Wasser wieder langsam auf das ursprüngliche Volumen aufgefüllt. Man filtriert und trocknet im Vakuumexsikkator über P205.
  • N-Acetylthyroxin wird in 85 % Ausbeute als feine Kristalle erhalten.
  • Alle Arbeiten sollen unter Lichtausschluß durchgeführt werden.
  • Beispiel 3 Herstellung von D- oder L- oder DL-N-Acetyl-O-carbäthoxymethylthyroxin-carbäthoxymethylester 6,0 g D- oder L- oder DL-N-Acetylthyroxin werden in 293 ml Dimethylformamid unter Rühren gelöst und mit 1,21 g Kaliumcarbonat versetzt.
  • Nach Zugabe von 3,67 g Bromessigsäureäthylester wird noch 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Filtration wird das Filtrat unter Kühlung langsam mit der doppelten Menge Wasser versetzt. Nach 15 Min. wird abgesaugt, intensiv mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator über P205 getrocknet.
  • Ausbeute 6,7 g (92,3 % der Theorie). Schmp. 1620 C.
  • Das NMR-Spektrum steht in Einklang mit der Struktur.
  • Alle Arbeiten sollen unter Lichtausschluß durchgeführt werden.
  • Beispiel 4 Herstellung von D- oder L- oder DL-O-Carboxymethylthyroxin 6,0 g D- oder L- oder DL-N-Acetyl-O-carbäthoxymethylthyroxin-carbäthoxymethylester werden in einer Mischung aus 180 ml Eisessig und 180 ml konz. Salzsäure 4 Std.
  • am Rückfluß erhitzt.
  • Danach wird i. Vak. auf das halbe Volumen eingeengt.
  • Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator über P205 getrocknet.
  • Die Ausbeute beträgt 5,2 g (92,8 % der Theorie).
  • Schmp. für die D- oder L-Verbindung: 2520 C (Zers.).
  • Das NMR-Spektrum steht in Einklang mit der Struktur.
  • cl7Hl3J4No6 (834.9). Ber. C 24.46, H 1.56, 0 11.49, N 1.68, J 60.81. Gef. C 24.65, H 1.64, 0 11.56, N 1,74, J 6.63 X.
  • Alle Arbeiten sollen unter Lichtausschluß durchgeführt werden.

Claims (8)

  1. Patentansprüche 1Arzneimittel oder Diagnostikum zur Behandlung oder Feststellung von Schilddrüsenfunktionsstörungen unter Verwendung eines Thyroxinderivates, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat ein O-Carboxymethylthyroxin ist.
  2. 2. Arzneimittel oder Diagnostikum nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein D- oder L- oder DL-Derivat ist.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach Anspruch 1. oder 2., dadurch gekennzeichnet, daß ein N-Acetylthyroxin in Form seines Salzes, z.B. des Kaliumsalzes, mit Bromessigsäureäthylester umgesetzt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3., dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 2 Xquivalente Bromessigsäureäthylester verwendet werden.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3. oder 4., dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Zwischenprodukt mit Salzsäure in Eisessig unter Erwärmung umgesetzt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 3. oder folgende unter Verwendung von Thyroxin als Ausgangsprodukt, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von Thyroxin iit Essigsäureanhydrid in wässriger Lauge erfolgt, wobei ein pH-Wert von 11 nicht überschritten werden soll.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6., dadurch gekennzeichnet, daß Natronlauge verwendet wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6., dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Vorprodukt, nämlich O.N-Diacetylthyroxin, mit methanol ischem Ammoniak umgesetzt wird.
DE19772737802 1977-08-22 1977-08-22 Arzneimittel oder diagnostikum zur behandlung oder feststellung von schilddruesenfunktionsstoerungen und verfahren zu dessen herstellung Withdrawn DE2737802A1 (de)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0049860A1 (de) * 1980-10-07 1982-04-21 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung von reaktiven, kupplungsfähigen Derivaten der Schilddrüsenhormone T3 und T4 und deren Verwendung
EP0457701A1 (de) * 1990-05-15 1991-11-21 Immunotech S.A. Derivate von endogenen Mediatoren, ihre Salze, Verfahren zur Herstellung, Anwendungen und Zusammensetzungen, die diese enthalten
WO1996009285A1 (en) * 1994-09-23 1996-03-28 Nycomed Imaging As Iodinated x-ray-contrast media

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