DE819403C

DE819403C - Verfahren zur Herstellung von Cystathionin

Info

Publication number: DE819403C
Application number: DEC633A
Authority: DE
Inventors: Alfons Dr Schoeberl; Annemarie Wagner
Original assignee: Chemiewerk Homburg A G
Current assignee: Chemiewerk Homburg A G
Priority date: 1950-03-09
Filing date: 1950-03-09
Publication date: 1951-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Cystathionin Cystathionin, eine unsymmetrische Thioätherdiaminodicarbonsäure, S-(-ß-Amino-ß-carl)oxyäthyl)-homocystein, wurde zum ersten Male durch B r o w n und d u V i g n e a u d (Journ. biol. Chem. 137, 611, 1941/143, 59, 1942/166, 35. 1946) durch Kondensation von Homocvstein mit a-.Aminoß-Chlorpropionsäure in alkalischer Lösung synthetisiert. Eine zweite Synthese wurde im Jahre 1947 von S t e k o 1 (Journ. biol. Chem. 173, 153, 1948) angegeben. Beiden Methoden liegt das übliche Verfahren zur Darstellung von Thioäthern, das auf einer Thiolkondensation mit Halogenverbindungen beruht, zugrunde. Die von d u V i g n e a u d und Mitarbeitern und von S t e k o 1 benutzten Halogenverbindungen erweisen sich als zu schwierig zugänglich. Nach dem Verfahren von d u V i g n e a u d wurde bei Benutzung inaktiver Ausgangsstoffe das Gemisch von inaktiven Cystathioninen (Cystathionin und Allocystathionin) nur in einer Ausbeute von 18% der Theorie erhalten. Besondere Verluste bedingte vor allem die Reinigung von an-haftendem Homocvstiii. Auch bei der nach der gleichen Methode vorgenommenen Darstellung der optisch aktiven Cystathionine wurden keine wesentlich besseren .Ausbeuten erzielt. So wird bei der Darstellung von 1- und d-Cystathionin eine Ausbeute von 36% der Theorie angegeben, während diese bei der Darstellung von 1- und d-Allocystathionin nur 12 bzw. 16% betrug.
Zur Verbesserung dieser schlechten Ausbeuten hat S t e k o 1 dann ein Verfahren vorgeschlagen, das auf der Kondensation von Cystein mit Dichloräthyld@cetopiperazin in flüssigem Ammoniak beruht, der eine Säurehydrolyse folgt. Aber auch hier betrug die Gesamtausbeute nur 68,40/0, wobei darauf hinzuweisen ist, daB dabei die Schwierigkeit des Arbeitens in flüssigem Ammoniak besteht und die erste Stufe der Kondensation, nämlich das 3, 6-Bis-(S-(ß-amino-ß-carboxyäthyl)-äthyl)-2, 5-di= ketopiperazin isoliert werden mußte.
Es wurde nun gefunden, daß Cystathionin leicht durch Addition einer Sulfhydrylaminocarbonsäure an die Kohlenstoffdoppelbindung eines a-Aminoacrylsäurederivates oder einer ungesättigten Verbindung, aus der sich nach Addition der SH-Komponente durch Umwandlung der Homocysteinrest aufbauen läßt, z. B. Acrolein, entsteht.
Beispielsweise läßt sich in glatter und übersichtlicher Reaktion Homocystein an die N-Acetyla-aminoacrylsäüre bei Gegenwart von Katälysatören unter Bildung von S-(ß-Acetylamino-ß-carboxyäthyl)-homocystein anlagern, das ohne Isolierung direkt im Reaktionsansatz mit Säure zum freien Cystathionin hydrolysiert werden kann. Die Anlagerungsreaktion verläuft z. B. rasch bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur in schwach alkalischer wäßriger Lösung in praktisch quantitativer Ausbeute. Die Reaktionen verlaufen nach folgenden Gleichungen:

HOOC-CH(NHO-CH2-CH2-SH -r CH, = C(NH-CO-CH3)-COOH

HOOC-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH2-CH(NH-CO-CH3)-COOH HCl

HOOC-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH2-CH(NH2)-COOH

Gegenüber den bisher bekannten Verfahren. ist in, diesem Falle besonders auch auf die leichte Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe hinzuweisen. An Stelle der freien Sulfhydrylaminocarbonsäuren lassen sich auch die entsprechenden Thiolaktone bzw. deren Hydrochloride benutzen. Beispiel 1,2 Teile d, 1-Homocysteinthiolaktonhydrochlorid und 3 Teile a-Acetylaminoacrylsäure wurden in wäßriger Lösung bei PH 7bis8 unter Luftausschluß auf dem Wasserbad.erwärmt. Nachdem die Prüfung auf SH-Gruppen 'negativ war, wurde etwa das gleiche Volumen konz. Salzsäure zugesetzt und mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wurde die Salzsäure weitgehend durch Vakuumdestillation entfernt. Den Rückstand löste man in wenig Wasser, stellte mit verdünnter Natronlauge auf PH = 6 ein und fällte mit Äthanol. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 1,5 Teile. Das Produkt war praktisch homocystinfrei. Zur vollständigen Reinigung wurde das Rohprodukt in Wasser aufgeschlämmt, mit konz. Ammoniak bis zur Lösung versetzt und o,o8 Teile Kaliumcyanid zugegeben. Nach etwa 30 Min. säuerte man mit Eisessig an und fällte wiederum mit Aethanol. Die Ausbeute an reinem Cystathionin betrug dann r,35 Teile = 8o% der Theorie. Es zeigte einen starken Ninhydrintest, und der Plumbittest war negativ. Cystathionin bildet einen in Wasser sehr schwer löslichen Kupferkomplex.

Claims

PATEN T A N S P R L C 11 E i. Verfahren zur Herstellung von Cystathionin, dadurch gekennzeichnet, daß Hombcystein oder Cystein-qder deren Derivate an die Kohlenstoffdoppelbindung eine x-_'#,minoacr@-lsäurederivates, z. B. N-Acyl-a-aminoacrylsäure, bzw. an die Kohlenstoffdoppelbindung einer ungesättigten Verbindung, z. B. Acrolein, aus der sich nach Addition des Cy steins durch Umwandlung der Homocysteinrest aufbauen läßt, addiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung von N-Acyla-aminoacrylsäuren oder deren Derivaten nach Addition von Homocystein oder eines Derivates davon die Hydrolyse des entstehenden Produktes zum freien Cystathionin ohne Isolierung des Additionsproduktes durchgeführt wird.