DE1795146C - Vincanol und ein Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
Vincanol und ein Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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Description
(H)
in waUngern oder alkoholischem Medium mit
Alkalien behandelt und das erhaltene (-)-l-Äthyl-1 - carboxymethyl - 1,2,3,4,6,7 - hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizin
der Formel
35
HOOC
mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.
ho
und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Diese Verbindung zeigt eine stärkere hypotensive Wirkung als das Vincamin, ihre Wirkung hält langer
an, und es tritt auch eine neue Wirkungskomponente zum Vorschein: die Blutversorgung des Gehirns wird
erheblich gesteigert, da mit der Erweiterung der Blutgefäße des Gehirns auch die Menge des durchströmenden
Blutes erheblich erhöht wird. Beim Vincamin ist diese Wirkungskomponente erheblich schwächer.
Die pharmakologischen Eigenschaften des Vincanols sind nachstehend im Vergleich mit Vincamin
angegeben.
Toxizität an Mäusen i.v.
LD50 ± S. E. M.*) Vincamin 72,3 ± 3,0
(mg/kg) Vincanol 52,9 ± 3,2
Hemmung des Histamin-Krampfes
an isoliertem Meerschweinchen-Darm
an isoliertem Meerschweinchen-Darm
ED50 ± S.E. M. Vincamin 23,0 ± 0,7
Vincanol 1,7 ± 0,09
Hemmung des BaClrKrampfes
an isoliertem Meerschweinchen-Darm
an isoliertem Meerschweinchen-Darm
*) S; E. M. = Durchschnittlicher statistischer Fehler.
Durchschnittlicher arterieller Blutdruck an narkotisierten Hunden (verursachter Unterschied in % ± S. E. M/
0,5 mg/kg
1,0 mg/kg
2,0 mg/kg
Vincamin
Vincanol.
Vincanol.
Vincamin
Vincanol.
Vincanol.
Vincamin
Vincanol.
Vincanol.
-3,72 ± 1,69 -14,68 ± 1,84 -20,9 ± 2,60
-16,77 ±3,25 -32,43 ± 3,02 -40,20 ± 3,10
Peripherer Blutgefäßwiderstand
-4,25 ± 2,17 -6,87 ± 4,01 -17,33 ± 4,78
-31,85 ± 3,63 '-50,14 ± 3,91 -54,28 ± 3,81
Cerebraler Blutgefäßwiderstand
-4,65 ± 2,27 -9,56 ± 2,4 -13,84 ± 4,60
-8,10 ± 1,49 -19,97 ± 4,84 -20,0 ± 6,59
Die Untersuchungen am isolierten Meerschweinchen-Darm wurden nach Magnus (Pflüger Arch.,
102, 123 [1904J) durchgeführt, die Krämpfe wurden durch 0,1 μ§/ηι1 Histamin bzw. 50 μg/ml BaCl2 ausgelöst.
Die Versuche an Hunden wurden mit 10 Tieren durchgeführt, wobei die geprüften Verbindungen intravenös
verabreicht wurden; die angegebenen Zahlen sind Durchschnittswerte.
Der arterielle Blutdruck wurde in der Arteria femoralis gemessen; der gesamte periphere Blutgefäßwiderstand
wurde auf Grund des Blutdruckes und des Minuten-Volumen-Wertes berechnet; letzterer
wurde an der aufsteigenden Aorta mit einem elektromagnetischen Strömungsmesser gemessen. Der
cerebrale Blutgefäßwiderstand wurde aus der cerebralen Durchströmung und den Blutdruckwerten
berechnet; die cerebrale Durchströmung ergibt sich aus der Summe der an den beiden Arteria carotis
interna und an den beiden Arteria vertebralis gemessenen Strömungswerten.
Das Verfahren zur Herstellung des Vincanols ist
Das Verfahren zur Herstellung des Vincanols ist
dadurch gekennzeichnet, daß man Vincanon der Formel
(H)
in wäßrigem oder alkoholischem Medium mit Alkalien behandelt und das erhaltene (-)-l -Äthyl-1 -carboxymethyl-
l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin der Formel
(ΠΙ)
HOOC
mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.
Für die Alkalibehandlung der Verbindung der Formel II kann z. B. Natronlauge oder Natriumalkoholat
verwendet werden. Hierbei wird unter Aufspaltung des Lactamringes die ebenfalls neue Verbindung
der Formel III erhalten. Bei der Reduktion der Verbindung der Formel III mit einem komplexen
Metallhydrid, vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid, wird die am Ende einer Seitenkette stehende
Carboxylgruppe in überraschender Weise nicht erwartungsgemäß zur primären Alkoholgruppe reduziert,
sondern es tritt ein spontaner intramolekularer Ringschluß mit dem Stickstoffatom des Indolringes
unter Bildung des erfindungsgemäßen Vincanols ein. Die Reduktion der Verbindung der Formel III verläuft
stereospezifisch, und es wird ausschließlich das die Hydroxygruppe in äquatorialer Konfiguration
enthaltende Vincanol erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete Vincamon kann dadurch erhalten werden, daß man das eine Estergruppe
enthaltende Vincamin zuerst nach der in der ungarischen Patentschrift 151 291 beschriebenen
stereospezifischen Methode in das entsprechende Hydrazid und dieses dann durch Curtiusschen Abbau
in die Ketoverbindung überführt. Diese Reaktionsfolge kann durch die nachstehenden Formeln
veranschaulicht werden:
Azid
Vincamon
Auf Grund seiner von uns festgestellten Struktur erwies sich das Vincanol als dci in der Natur nicht
vorkommende optische Antipode des als ein Nebenalkaloid der in Australien vorkommenden Pflanze
Hunteria eburnea Pichon bekannten Eburnamins
(vgl. F. Bart let t usw., Compt. Rend., 240, 1D
[1955]; H. E. Engelhard t und H. Gel br echt, Naturwissenschaften, 45, 547 [1958]).
Die Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel erläutert.
a,) 0,70 g (0,19 Mol) Natriumhydroxyd werden in feingepulvertem Zustand in 6,2 ml Isoamylalkohol
unter Erwärmen und Rühren gelöst. Nach dem Auflösen werden 0,90 g (0,003 Mol) Vincamon zugesetzt.
Das Vincamon löst sich rasch auf, dann aber erstarrt das ganze Gemisch. Das gelartige Gemisch wird in
Stickstoffatmosphäre unter Rühren l/2 Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Lösung zuerst mit 6,2 ml, dann mit 3,2 ml
Wasser ausgeschüttelt; die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 2 ml Essigsäure auf einen pH-Wert
von 7,5 bis 8 eingestellt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen, dann werden die ausgeschiedenen
Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methylenchlorid umkristallisiert.
Es werden auf diese Weise 0,40 g der Verbindung der Formel III erhalten; F. 232 bis 235°C; [a]i? = 146°
(c = 0,47 in CHCl3).
Analyse: (Ci9H24N2O2).
Berechnet ... C 73,07, H 7,69, N 8,97%;
gefunden .... C 73,15, H 8,03, N 8,65%.
gefunden .... C 73,15, H 8,03, N 8,65%.
a2) 1,2 g (0,005 Mol) Natriummetall werden in
30 ml absolutem Äthanol gelöst. Die erhaltene Natriumalkoholatlösung wird unter Kühlen mit 2,3 g
(0,07 Mol) Vincamon versetzt. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre auf einem Wasserbad 1 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Das Vincamon löst sich in etwa 20 Minuten auf, worauf das Reaktionsgemisch
zu einer gelartigen Masse erstarrt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Wasser zugegeben, und das
Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Die wäßrige Lösung wird mit je 10 ml Chloroform
zweimal ausgeschüttelt, dann werden die Chloroformreste durch Auskochen aus dem Wasser entfernt, und
die Lösung wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8 eingestellt. Die Lösung wird über Nacht
stehengelassen, worauf das in kristalliner Form ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet wird. Es werden auf diese Weise 2,3 g der Verbindung der Formel III erhalten; Schmelzpunkt
des rohen Produkts 213 bis 215° C.
Analyse: (C19H24N2O1).
Berechnet ... C 73,07, H 7,69, N 8,97%;
gefunden .... C 73,12, H 8,06. N 8,85%.
gefunden .... C 73,12, H 8,06. N 8,85%.
b) 0,50 g (0,0016 Mol) der Verbindung der Formel III werden in 50 ml absolutem Äther gelöst, die
Lösung mit 0,15 g frisch gepulvertem Lithiumaluminiumhydrid versetzt und unter Rühren 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Das ft.eaktionsgemisch wird
dann 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann wird der Überschuß des Reduktionsmittels
durch die Zugabe von 1 ml Wasser zersetzt, das Gemisch filtriert, das Filtrat mit Äther extrahiert, der
Ätherextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft.
Der als Rückstand erhaltene weiße Schaum kristallisiert nach der Zugabe von Äther. Es werden auf diese
ίο Weise 0,30 g Vincanol erhalten; das aus Petroläther
umkristallisierte Produkt schmilzt bei 108 bis 110°C; [„]£ = +94^ (c = o,245 in Chloroform).
Analyse: (C19H24N2O).
Berechnet ... C 67,02, H 8,10, N 9,45%;
gefunden C 77,00, H 8,25, N 9,56%.
gefunden C 77,00, H 8,25, N 9,56%.
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Vincanol der FormelGegenstand der Erfindung ist Vincanol der FormelHO - 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Vincamon der Formel
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HURI000322 | 1967-08-23 | ||
HURI000322 | 1967-08-23 |
Publications (3)
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DE1795146A1 DE1795146A1 (de) | 1972-04-13 |
DE1795146B2 DE1795146B2 (de) | 1973-01-11 |
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