DE2317535A1 - Neue roentgenkontrastmittel, deren anwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue roentgenkontrastmittel, deren anwendung und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2317535A1
DE2317535A1 DE19732317535 DE2317535A DE2317535A1 DE 2317535 A1 DE2317535 A1 DE 2317535A1 DE 19732317535 DE19732317535 DE 19732317535 DE 2317535 A DE2317535 A DE 2317535A DE 2317535 A1 DE2317535 A1 DE 2317535A1
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Description

BRACCO INDUSTRIA CHIrC(A Scr iota per Azionl, Malland (Italien)
Neue Röntgenkontrastmittel, deren Anwendung und Verfahren zu Ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Röntgenkontrastmittel auf Basis von neuen, schattengebenden Jodverbindungen, deren Anwendung und das Verfahren zur Herstellung derselben
Im besonderen betrifft die Erfindung Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponenten die neuen 3-a-Hydroxyalkyl~5 acylamlno-2,4,6-trljod-benzoesäuren der allgemeinen Formel
R Wasserstoff oder Methyl-,
R' Wasserstoff, Nlederalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dlhydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Aminocarbonyl-alkyl-(H2NCO-Alkyl) oder Alkylaminocarbonylalkyl-
und
_ odmr
R" Methyl-, Äthyl-, Propyl- Alkoxyalkyl- mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten, oder deren physiologisch gut vertragl ehe Alkalimetall-. Erdalkalimetall- und Alkanolamln-Salze enthalten
97/CH o-/(,
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Die bevorzugten R"-CO-Res te sind der Acetyl- und der Propionyl* rest Der bevorzugte R.est R ist der Methyl-rest.
Die neuen Verbindungen werden gewöhnlich in Form ihrer physiologisch besonders gut vertraglichen Metall- oder Aminsalze verwen« det.
Als Metallsalze kommen in Betracht: Die Natrium- und Lithiumsalze, eventuell unter Zusatz von geringen Mengen Calcium- und/ oder Magnesiumsalz entsprechend deren Löslichkeit in Uasser
Als Amine für die Salzbildung werden Alkanolamine bevorzugt, beispielsweise N-Methylglukamin, N-Methylxylamin (^ 1--Me thy land, no-1-desoxy~[D]-xylit), l-Methylamino-2,3~propandiols Äthanolamin, Diethanolamin, u,a,m
Vorzugsweise werden Mischungen aus Natrium- und Aminsalzen verwendet,
Die Verbindungen der Formel 1 sind besonders für die Urographie und Vasographie geeignet,
Die S-a-Hydroxyalkyl-S-acylainino-Z^Aje-trijod-benzoesäuren zeichnen sich neben ihrer sehr guten Verträglichkeit vor allem durch Ihre optimale Harnausscheidungsgeschwindigkeit ausc Diese Verbindungen, insbesondere die 3-a-Hydroxyäthyl-5-ecetylaralno~2,4,6-trijod-benzoesäure, sind daher als Urographiemittel spezifisch geeignete Die am N substituierten Derivate eignen sich auf Grund ihrer optimalen Verträglichkeit besonders als Vasographiemittel5 Beide Typen haben jedoch den besonderen Vorteil, dass sie sowohl zur Urographie als auch zur Vasographie sehr gut geeignet sindo
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Ale Urographiemittel wird heute DIATRIZOAT: 3,5-Bis-(acetylaniino)~2,4,6-trljod-benzoesaure
weitaus am meisten verwendet.
Als Vasographlemittel wird die neue I0CARM1C ACID: 5,5'-(Adipoyldliraino)-bis-(2,4,6-trljod-N-methyl-
lsophthalamidspure) immer höufIger praktisch verwendet >
Trotzdem diese Mittel bereits sehr hochgeschraubten Anforderungen genügen - die Dosis letalis 507. bei intravenöser Verabreichung liegt zwischen 9 und 10 g/kg - treten bei Röntgendiagnosen immer gelegentlich wieder schwere Zwischenfelle auf. Siehe ZcBo Zsebök und SzIaVy, Arzneimittelforschung IJ, (1967), S. 1380-1389, Hager, Michaelsen und Schmld, Fortschritte der Medizin 84^ (1966), No» 24, S. 961-964, sa» Chem. Abstracts 69^ (1968) 34610-34618, 34480-34486.
Die heutige Technik der Urographie und Vesographie 1st nämlich dadurch gekennzeichnet, dass immer grössere Mengen von höchstkonzentrierten Lösungen von Röntgenkontiasmitteln immer rascher injiziert werden. Das echliesst erhebliche Gefahren ein, Daher let das Streben nach noch besser verträglichen Rontgenkontrastmitteln keineswegs zum Stillstand gekommen- Verlangt wird neben verbesserter allgemeiner Verträglichkeit eine besonders gute Tolerierbarkelt durch das Zentralnervensystem (ZNS), geringe Nebenwirkungen ζ B, auf Kreislauf, Atmung und Ausβehe!dungsorgane, hohe Gewebevertr£glichkelt und geringe Permeabilität^
In der folgenden Tabelle sind die wichtigsten Eigenschaftsdaten einiger der neuen schattengebenden Komponenten, Verbindungen A, B, C, D und E, die der strukturell nachstilegenden vorbekannten Verbindungen F und G und die der heute gebrauchlichsten einschlägigen Kontrastmittel H und I aufgeführte
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* -4f-
Die Daten vmrdea .n^ch i^ojv/.i.nrhf:^ M&hhDrfien und unter identischen äusaeren licCJ-ngim-zinn bo;.-: ti:; nv .
A: 3-Hydroxyirietliy?..~5"p;copion};l£jüinO"2 A, ö-irijoä-benzoesäure B: 3~oc~Hyclroxyätliyl-5- acetyl ε/, ino~2. 4. 5-t.ri jod-bensoesäure
C: 3-α-ηγάχοχγ'άΐϊιγΧ~5-Β~ (ß-l!vcrc;:c/äthyl} -»acetyl andno- 2 4 4,6 tri jodi-benzoeaäure
D: 3~a-Hydroxyäthyl-5~&~ {β , Y-öiliyoroxyprcpyl) -acetylamino-2 ä4,6-trijcd-bensoesäura
E: B-HydroKyäthyl-S-H- (ß«hyärc;^/ätkyl~propionyIaraino-2 „4,6 trijod-benzoesäurß
B": 3-Methyl-5~acatyl;iraino-2 4, C-trijod^beßsosä U.S.A. Patentschrift Nr 3COS'S52
G: 3~Aet;hyl=-5--acetylräiui.no-2 4 C-trijod-Die Pharmazie 21,. 167 (1966)
H: Z11 5-üis- (acetyl amino) -2 „ 4,6-tri jod-benzoeaäure =» DIATRIZOAT (Amidotrlzoesäure)
ν: 5 # 5'«{Adipoyldi imino) -biß- {2., 4., 6-tri jod-N-^nathyliBophthal amidaäure) = IOC.?kRMIC ÄCID
97/CH . ./ο
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Tabelle
Toxlzltat Max
nös
mgj/kg		 is
lntrace
tcgS/kg		 rebral
mgj/kg		 Harnausscheidung des
Verbin
dung		 DL 50
lntrave
ragS/kg		 6'45O 145 92 Kontrastmittels in 7.
der 1,ν,-Eingabe von
100 mg/kg an Kanin
chen nach 3 hc
A 10*400 5'91O 74 47 73
D 9'312 6'8OO 365 215 90
C 11*800 6*370 74
D 11'3OO 5 '54O 78
E 10*000 2'8OO 70
Γ V 200 l'87O
G 2'8OO 5l93O 48 30
H 9'6OO 5f6OO 71
I 9'3OO 53
S = bezogen auf die freie Saureο
Die Sauren wurden in Form ihrer N-Methylglukaminsalze verabreicht ο
Aus der Tabelle geht hervor:
Die neuen Verbindungen A, B, C, D und E übertreffen im allgemeinen die bewahrte Verbindung H bezüglich ihrer allgemeinen und lntracerebralen Verträglichkeit,
2ο Bezüglich der Harnausscheidung genügen die neuen Verbindungen A, B, C, D und E den heute gestellten Anforderungen. Verbindung B erreicht diesbezüglich ein Spitzenresultat, Verbindung 1 1st infolge ihrer geringen Harnausscheidungen rate als Urographiemittel ungeeignet
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Die strukturell •-^chstll^ ■<-.:>.d G sind eivv;* 2 I'2 I.:· >
eri vorbskstnntaa Verbindungen F 1 giftiger und fallen damit als
D if?; vo;;l legende ii^i'lnd^rtg l.eii^Ifft auch die Herst el lijng der neuen. ^ιί; GchatterirruberiGS KompCiisnten in £oriigerikontrasfcai£tein
sä-.;T^r imd cereii am N-A. torn aabötltuierteri Derivata dsr allgemeinan Formel I9 welche dadurch gekennzeichnet ist. dass man eine entsprechende 3-HydroxyalkyI~5-amino»2 -Λ, 6~tri jod"benzoes£ure acy? iert durch Urasetsung mit einer niederen aliphatischen Car* bonsäure der Formel
R"-COOH II?
worin R" die in der FortT.el ϊ dafiivierte Bedeutung hat, und mit wasserentziehenden Mitteln oder mit eirsetn Anhydrid odar Chlorid dieser Säure, und dass man gegebenenfalls enschliessend die erhaltene 3=a-Hydroxyalkyl- S-acylaainc^^.e-trijoa-'benzoesäure am Stickstoffatom alkyliert durch Umsetzung mit einem reaktionsfä" higen Lster einer starken Säure der Formel
X - R^ XII
oder mit dsm entsprechender» Epoxyd der Formel
CH,. - CH-A. IV,
i K ein Halogenradikal t Chlor» Brom oder Jod, oder einen
3 VIf j.»:at-rest. Alkyl SO2-O- oder Aryl-S02-C-9 Re. Niederalkyl«,,
droKy&lkyi"? Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxy='
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alkyl , Aminocarbcnyl alkyl (H2NCO-AIiCyI) oder Alkylaniinocarbony alkyl- ijsnd A Wasserstoff oder eine Hydroxyalkyl-gruppe bedeutet«
3-Hydroxyraethyl- oder 3-a-Hydroxyäthyl-5"araino-2s4!,6-trijodbensoesaura wird demnach mit einem Acylierungsmlttel behandelt» und die erhaltene 3-Acyloxyraethyl- oder S-a-Acyloxyäthyl-S-niono- oder -di-acylamino-?.,4,6-trljod-benzoesäure wird danach durch kontrollierte Einwirkung von Alkalien partiell zur 3-Hydroxymethyl- oder 3»a-Hydroxyäthyi*-5~acylamino-294,6-trljod-benzce° säure verseift und gegebenenfalls anschliessend am N-Atom alkylleirto
Die Alkylierung am N-Atom mit X - R', oder CH« - CH-A wird
^0^
in alkalischer Losung» vorzugsweise in einem niedrigen Alkohol und in Gegenwart eines Alkallalkoholates durchgeführte
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VERFAHRENS- und SUB
3-Hydroxyraethyl-5-acetylainino-2>4,6-trijod-benzoesäure
14 g ?-Hydroxyraethyl-5-amino-2,4>6-trijod-benzoesäure (0,025MoI) in 60 ml Eisessig werden mit 10 ml Essigsäure-anhydrid und bei 45 - 50° C mit 0,2 ml Schwefelsäure versetzt. Man erhitzt während 2 Stunden auf dem Dampfbad. Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene Produkt wird in wässeriger Hatriurahydrogencarbonat-Losung gelöst-Durch Ansäuern wird die gebildete 3-Acetoxyniethyl-5-acetylamino" 2,4,6-trljod-benzoesäure aurgefällt.
Ausbeute: 13 g (827. der Theoria).
Fp: 243 - 245© C.
C12H10J3NO5 ber. C 22,917. J 60,54" gef, C 22,957. J 60,267., Äquivalentgewicht: ber, 629 gef, 636,
12,6 g dieses Acetates werden in 50 ml 1 N Natronlauge und 20 ml Wasser durch 3sttindiges Erwärmen auf 60° C partiell verseift. Nach dem Behandeln mit Aktivkohle bei pH 6 und Ansäuern erhält man 11 g (93,57.) 3-Hydroxymethyl-5-acetylamino"2,4,6-trijod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 255 - 258° C.
C10H8J3NO4 ber. C 20,467. J 64,877. gef. C 20,577. J 64,34%.
Dünnschichtchroraatograran (D.C.) auf Kieselgel mit Äthylacetat / Isopropenol / Ammoniak =11/7/40 Rf 0,15«,
Lös Henkel ten: Unlöslich in l/asser und Chloroform, löslich in siedendem Methanol und Äthanol. Natrium- und N-Methylglukamlnsalz: >100 g/ 100 ml Wasser von 20° C0
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Das Ausgangsprodukt, die S-
benzoesäure, wird wie folgt hergestellt:
a. 360 g S-Nitrolsophthalsäure-methylester-chlorld (3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl-chlorid) (1,5 Mol) werden in 950 ml Dioxan mit 100 g Natriumborhydrid (2,7 Mol) durch Erwärmen auf 55 - 100° C zum S-Hydroxymethyl-S-nitro-benzoesäure-raethyl· ester reduziert. Das Produkt wird durch Eingiessen auf Eiswasser, Ansäuern auf pH 6 und Extrahieren mit Chloroform isoliert.
Ausbeute: 256 g (81%); Fp: 74° C. C9H9NO5 ber. C 51,197. N 6,637. gef. C 51,00% N 6,68%Oj
b. 253,2 g S-Hydroxymethyl-S-nitro-benzoesäure-methylester (1,2 Mol) werden in 720 ml Äthanol mit 48 g Natriumhydroxyd (1,2 Mol) in 120 ml Wasser bei 5° C stehengelassen. Das dabei ausgeschiedene Natriumsalz wird abfiltriert, in Wasser gelöst und angesäuert.
Man erhält 150 g 3-Hydroxymethyl-5-nitro-benzoesäure vom Fp: 174° C.
C8H7NO5 ber. C 48,73% N 7,10% gef. C 48,937. N 7,16%.
c. 19,7 g S-Hydroxymethyl-S-nltro-benzoesäure (0,1 Mol) in 4 g Natriumhydroxyd und 500 ml V?sser werden durch Zusatz von 25 ial 80%igem Hydrazin und 1 g Raney-Nickel-Katalysator, lOstUndiges Rühren bei Raumtemperatur und 5stundigee Rückflueskochen zu S-Hydroxymethyl-S-amino-benzoesäure reduziert.
Die Reaktionelösung wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit trockenem Äthanol gewaschen, In 800 ml
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Wasser und 40 ml 367.1 ger Salzsäure gelöst, unter kräftigem Turbinieren innert 2 Stunden mit 200 ml 1 N Kaliumjoddlchlorld-Lösung und nach Ausscheiden der Dijod-Verbindung mit weiteren 150 ml 1 N KJCl2-Lö8ung versetzt, Schliesslich erwärmt man noch 12 Stunden auf 50° C und filtriert danach die gebildete Trijod-Verbindung ab. Diese wird gereinigt, indem man sie in 400 ml 27,1 ger wässeriger Natronlauge lost, mit 0,1 g Natriumhydrogensulfit entfärbt, mit Salzsaure ausfallt, in was β er 1 gem Ammoniak erneut löst, die Lösung mit Ammoniumchlorid sättigt, bei 5° C das Ammoniumsalz auskristallisieren lässt, dieses in 500 ml 40° C warmem Wasser lost, auf pH 5 bringt, mit Aktivkohle entfärbt und durch Zusatz von Salzsaure bis pH 1,5 ausfallto
Man erhält 30 g (55%) S-Hydroxymethyl-S-amino-^^.ö-trijodbenzoeeäure vom Fp 218 - 220° C0
C8H6J3NO3 ber„ C 17,637. J 69,88% gefo C 17,887. J 69,79% Äquivalentgewicht: bero 545 gefo 544c
DoCo auf Kieselgel mit Butylacetat / Eisessig / Wasser »5:1:1 Rf - 0,66.
Beispiel 2 3-Hydroxymethyl-5-propionylamlno-2,4,6-trijod-benzoe8äure
g 3-Hydroxymethyl-5-amlno-2,4,6-trijod-benzoe8äure (0,035 Mol) werden in 50 ml Eisessig suspendiert, mit 10 ml Propionsäure-anhydrid versetzt, auf 50° C erwärmt und schliesslich mit 0,1 ml Schwefelsäure versetzt. Man rührt während 3 Stunden auf dem Dampfbadο Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht und mit Äthyläther gewaschene Der Rückstand wird in 75 ml 1 N Natronlauge
ο ο / ο σ
97/CH oo/
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während 3 Stunden auf ό5° C ervPrnt V\xn vird vorsichtig Salzsäure bis zum pH 4 zugesetzt and die Lööung mit Aktivkohle behandelt Des Filtrat wird stark angesäuert, wobei das gewünschte Produkt ausfallt,
Ausbeute: 15 g (707. der Theorie) Schmelzpunkt: 251 - 253° C
C11H10J3NO4: ber C 21,987. J 63,367. gef C 21,91% j 63,397.r
Äquivalentgevicht: ber 600,92 gef 600
DC auf Kieselgel mit Athylacetat / Tsopropanol / Ammoniak = 11 : 7 ; 4. Rf - 0,21
Löslichkelten: Loslich in heissera Äthanol (2,57.) und in Methanol
(4-57.), unlöslich in Chloroform Natriura- und N-Hethylglukaraincalz: -100 β/100 ml Wasser bei 20° C
Beispiel 3
3-a-HydroxySthyl-5-acet;ylamirJiO-2Ä 4,6-trijod-benzoesäure
16,8 g 3-a-Hydroxyl* thyl.-5-amino-2 .4,6-tri jod-benzoes?ure (0,03 Mol) werden in όΟ ml Eisessig mit 12 g I£ssigs?ure-anhydrid (0,12 Mol) bei 40° C durch Zusatz von 0,4 ml konzentrierter Schwefel* säure und 3stündiges Erwärmen auf dem Dampfbad acetyliert.
Nan erhalt 17,45 g (977.) 3··σ Acetoxy-athyl- 5-ecetylaraino«-294,6-triJod ber»r.ces8ure vom Schmelzpunkt 279 280° C,
: ber, C 24t287. J 59,227. gef C 24,357. J 59,337.t Äqutva?.entgev.'icht: ber, 642,97 gef, 643-
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Dieses Zwischenprodukt (17 g) wird in 75 ml 1 N wässerigem Natriumhydroxyd durch Erwärmen auf 65° C zur 3-a~Hydroxyäthyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure verseifto
Ausbeute: 15,45 g (97%)
Schmelzpunkt: 203 - 205° C (sintern bei 185° C)β CnH10J3NO4: ber, C 21,987. J 63,367. gef„ C 21,577. J 63,24% Äquivalentgewicht: bero 600,92 gef. 601o
D.,Ce auf Kieselgel mit Äthylacetat / Ieopropanol / Ammoniak « 11 : 7 : 4e Rf - 0,28„
Löslichkeiten: Kaum löslich in Wasser und Chloroform, löslich in
kaltem Methanol und Äthanol, leichter löslich in der Siedehitze,.
Natrium- und N-Methylglukaminsalz: -100 g/100 ml Wasser von 20° C0
Das Ausgangsmaterial, S-a-
benzoesäure, wird wie folgt hergestellt:
a. 380 g (1,8 Mol) 3-a-Hydroxyäthyl-5~nitro-benzoesäure - Pitre et al, Il Farmsco (Ed.Scin) 2Ou. 517 (1965) - werden bei Raum temperatur in 730 ml <~ 3%lgem Ammoniak mit 600 ml 807.1 gem Hydrazin durch portionenweisen Zusatz von total 1 g Raney* Nickel-Katalyector reduziertr Die Reaktionslösung wird zur Vervollständigung der Reduktion noch während 2 Stunden gekocht, hels& filtriert, erneut mit 1 g Raney-Nickel versetzt und gekochte
Die erhaltene 3-a-Hydroxy-5-amino-benzoesäure wird bei pH 3,5 freigesetzt, durch Eindampfen und Umlösen aus Äthanol und Essigester isoliert und gereinigt«
Ausbeute: 213 g (65,57.)
97/CH „„Α.
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Fp (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat): 151*152° C3 C9H11NO3: bero C 59,667. IT 7,737. gef. C 59,517. N 7,767.* D.C. auf Kieselgel mit Äthylacetat / Isopropanol /Ammoniak ■ 11 : 7 : 4. Rf - 0,14o
be 31 g 3-a-Hydroxy-5-amino-benzoesäure in 23 Liter Wasser werden in 2 Stunden mit 510 ml 1,055 N Kaliumjoddichlorid-Losung versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 4OO C gerührte
Man erhält 63,5 g (677.) 3-a~Hydroxyäthyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure, welche beim Erhitzen in 407.igem siedendem Äthanol kristallisiert«,
Fp: 204 - 205° C (Zersetzung).
C9H8J3NO3: bero C 19,347.-J 68,137. gef. C 19,20% J 67,927. Äquivalentgewicht: ber 558,88 gef· 563„
DoCo auf Kieselgel mit Äthylacetat / Isopropanol /Ammoniak * 11 : 7 : 4, Rf - 0,4O0
Beispiel 4
3-a-Hydroxyäthyl-5~proplonylamino~2,4,6-trljod-benzoesäure
22,3 g 3-a-Hydroxyäthyl"5-amino-2,4>6-trijod-benzoesäure in 40 ml Propionsäure-anhydrid werden auf 50° C erwärmt, mit 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und während 3 Stunden bei 50°C gerührt. Man destilliert das überschüssige Propionsäure-anhydrid ab« Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommene Die Lösung wird klarfiltriert und mit Salzsäure angesäuert» Nach Stehen über Nacht wird das kristallin gewordene Produkt, be-
97/CH .»/»ο
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stehend aus 3-a-Propionyloxy-£thyl-5-di-"(propIonyl)-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure abgenutscht«
Ausbeute: 21 g (717. der Theorie)
Fp: 125 - 127° C.
AquivalentgeWc.: ber«, 727; gef. 725,
Dieses Propionat wird durch Erwärmen in verdünnter Natronlauge auf 60° C zur S-a-Hydroxyäthyl-S-propionylamino^^sö-trijodbenzoesäure verseift. Diese wird über das Cyclohexylamin-salz, das aus Methanol kristallisiert, gereinigt„
Die a-Hydroxyäthyl-S-propionylamino-^, 4,6-trijod~benzoesäure schmilzt bei ca 195° C.
C12H12J3NO4: bero C 23,437. J 61,917. gef* C 23,667. J 61,907...
D.C. auf Kieselgel mit Äthylacetat / Isopropanol / Ammoniak = 11 : 7 : 4o Rf - 0,5On
Löslichkeiten: Etwas loslich in IJasser, leicht löslich in
niedrigen Alkoholen, praktisch unlöslich in Chloroform.
Beispiel 5
3-a-Hydroxyäthyl-5-butyroylamino-2,4, 6-trijod-benzoesäure
16,8 g 3-a-Hydroxyäthyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure werden mit 20 ml Buttersäureanhydrid und 0,5 ml konzentrierter Schwefel" saure umgesetzt und analog wie i.m Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet.
Schmelzpunkt: 175 - 180° C0
00/00
97/CH co/
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C13H14J3NO4: berc C 24982% J 60,537. ge". C 24,69% J 59,37%. Äquivalentgewicht: ber 628,97; gef. 627,
D. C ο auf Kieselgel mit Äthylacetat /Isopropanel / Ammoniak «= 11 : 7 : 4o Rf - Q,37O
Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser und Chloroform, leicht löslich 1η Methanol und Äthanol,
N-Methylglukamin6alz:^100 g / 100 ml Wasser v. 20° C Natriumsalz: —50 g / 100 ml Wasser v, 20° C
Beispiel 6
3 -Hydroxymethyl - 5 -methoxy- acetyl amino-2,4,6- tri jod- benzoesäure
9,5 g 3-Hydroxymethyl-5-araino-2t4»6-trijod-benzoesaure (0,175MoI) werden in 40 ml Methoxyacetanhydrid suspendiert, mit einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und einige Stunden auf dem Dampfbad gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog wie im Beispiel 4 beschrieben.
Ausbeute: 6,1 g (56,5% der Theorie), Schmelzpunkt: 245° C.
ber. 21,41% J 61,72% gefο C 21,29% J 61,59%. Äquivalentgewicht: ber, 616,96; gef« 615 „
97/CH
O O/ O O
409822/1113
Beispiel 7
S-Hydroxymethyl-S-N-methyl-acetylamino^,4,6-trijod-benzoeaäure
Zu 19,4 g S-Hydroxymethyl-S-acetylamino^^fe-trijod-benzoeaäure in 15 ml 5 N Natronlauge und 10 ml Wasser werden unter starkem Rühren 4 ml Dimethylsulfat getropft, Man rührt während 16 Stunden und fällt durch Zusatz von verdünnter Salzsäure das rohe Produkt aus. Dieses wird durch Lösen in wässerigem Natriumhydrogencarbonat. Extrahieren der Neutralkörper mit Aethylacetat und Ausfällen mit Salzsäure gereinigt.
Ausbeute: 11 g (55,4% der Theorie), Schmelzpunkt: 19O - 195° C unter Zersetzung .
C11H1OJ3NO4: her' e 21·98* J 63»36% gef.. C 21,88% J 63,28%.
Beispiel 8
S-Hydroxymethyl-S-N-(ß-hydroxyäthyl)-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesaure
25,2 g 3-Hydroxymethyl-5-acetylamino-2l4i6-trijodbenzoesäure (Ο.Ο43 Mol) in 160 ml Äthanol und 64 ml 2,5 M methanolischem
Natriuranethylat werden mit 6.4 g Äthylenchlorhydrin (O,08 Mol) versetzt und 24 Stunden gerührt. Nun setzt man weitere 16 ml Natriummethylat-Lösung und 3,2 g Äthylenchlorhydrin zu und rührt wiederum 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft die Reaktions lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extra-
hiert die wässerige Lösung mit Athylacetat und säuert danach die wässerige Phase mit Salzsäure an, wobei sich das Produkt zunächst als schweres OeI ausscheidet. Das rohe Produkt wird
in siedenden Athylacetat gelöst. Dabei tritt Kristallisation ein.
Ausbeute: 22,2 g (83% der Theorie). Schmelzpunkt: 2Ο8 - 210° C.
: J. ber. 60,34% gef. 59.64%.
40982 2/1133 97/CH ../·
D^ Ct auf Kieselgel mit ÄthylaceCat / Isopropanol /Ammoniak » t 7 : 4 Rf - 0,13,
Die Verbindung 1st unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in heissem Methanol und Äthanol,
Beispiel 9
3-a-Hydroxyäthyl-5-N-(β-hydroxyäthyI)-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure
A, Zu einer Lösung von 30 g 3-a-Hydroxy2thyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesfiure (0,05 MoI) in 200 ml Methanol und 80 ml 2,5 N Natriunraethylat-Lösung (0,2 Mol) fügt man 7 ml Äthylenchlorhydrin (0,1 Hol) zu und rührt wahrend 24 Stunden« Nun fügt man weitere 20 al 2,5 N Natriumnethylat· Losung (0,05 Mol) und 3,5 ml Äthylenchlorhydrln (O905 Mol) zu und rührt wiederum 24 Stunden bei Raumtemperatur, Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure neutralisiert und durch eindampfen im Vakuum vom Methanol befreit. Nun wird durch Zusatz von Salzsäure <?A8 Produkt ausgefeilt und durch Lösen in wässerigem Natrium-
/drogencarbonat, Extrahieren der Neutralkörper mit Äthylacetat und Ausfallen mit Salzsäure gereinigte
Man erhalt: 21,8 g (67,/O 3~a>Hydroxyäthyl"5"N-(ß~hydroxylthyl)" acetylamino°2,4,6~trijod-benzoesaure vom Schmelzpunkt 179 -181° Co
C13H17J3N2O5: ber„ C 24,21% J 59,03% gefo C 24,097. J 58,59%O
D9C* auf Kieselgel mit Äthylacetat / Isopropanol /Ammoniak «= 11 : 7 i 4, Rf - 0,20c
97/CH 00/
00/00
409822/1133
Löslichkeiten; Etwas löslich In siedendem Wasser (<v5X), leicht löslich In Methanol und Äthanol, praktisch unlöslich in Chloroformο Natrium- und N-Methylglukamlnsalz; -S=IOO g / 100 ml Wasser bei 20° G0
B0 Dasselbe Endprodukt wird auch erhalten durch Umsatz von 3-a-Hydroxyäthyl~5- acetylamlno- 2,4,6-trljod-benzoesäure mit Äthylenoxyd:
In 30 g 3-a-Hydroxyäthyl-5-acetylamiiio~2,4,6-trijod*benzoeslure In 200 ml Methanol und 80 ml 2,5 H Natriunmethylat-Löaung wird unter Rühren bei 20° C Äthylenoxyd während 9 Stunden eingeleitet« Man lässt noch 96 Stunden stehen und Arbeitet wie im Beispiel A beschrieben auf0
Ausbeute: 19,5 g.
Beispiel 10
S-o-Hydroxyfithyl-S-N- ( β, γ-dihydroxypropyl) -acetylamino-fc,4,6-trijod-benzoesäure
A« 15 g 3-a-Hydroxyathyl-5-acetyl«nd.no"2>4»6-trijod-beö»o«eäure (0,025 Y L) in 100 1 Methanol und 4O ad 2,5 »ölar·* eethano-1 lecher :<atrivnnethylat-Ldsung <0t2 Mol) werden «it 5,5 g l-Chlor-propan-2,3-diol (0,05 Mol) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man setzt nochmals XO ml Natrlumraethy~ lat-Lösung und 2,75 g l-Chlor-propan^.a-diol xa und rührt während weiteren 24 Stunden«, Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abgenutscht, das FIltrat mit Wasser verdünnt, durch Zusatz von 187,iger Salzsäure auf pH 5 gebracht und dann einge-
409822/1133
engt. Das Konzentrat wird mit Äthylacetat und Methylenchlorid extrahiert«, Die wässerige Phase wird Im Vakuum von anhaftendem Lösungsmittel befreit und langsam In 50 ml 3Xlge Salzsäure eingerührt.
Ausbeute: 11,3 g (67% der Theorie)» Schmelzpunkt: 152 - 154° C, C14H16J3HO6: ber. C 24,91% J 56,40% gef. C 25,28% J 55,98%„
D.Cβ auf Kieselgel mit Äthylacetat / Isopropanol /Ammoniak -U : 7 : 4. R£ - 0,46.
Löslichkelten: Leicht löslich In Methanol und Äthanol, wenig
löslich In Wasser und Chloroform«,
Bo 15 g 3-a-Hyo^o^ftthyl->5-acetylamlno'>2,4,6-trljod'>benzoesaure In 80 ml 0,5 molarer methanol !scher Natrlummethylat-Lösung werden mit 4 g Glycerlnglycld versetzt, w&hrend 1 Stunde gerührt und anschlleseend 96 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Mach der analog A durchgeführten Aufarbeitung werden 10,5 g (62,3% der Theorie) an gewünschtem Produkt mit den unter A aufgeführten Eigenschaften erhalten«,
Beispiel 11
3-ot-Hydroxya1 thyl-5-N- (ß, γ-dlhydroxypropyl) -propionylamlno-2,4,6-trljod-benzoesäure
Αβ 12,3 g 3-α-Η
saure (0,02 Mol) In 80 ml Methanol und 32 ml 2,5 M Natriumraethylat-Löeisng werden mit 4,4 g l-Chlor-propan=-2,3-dlol (0,04 Mol) versetzt, 24 Stunden gerührt, mit weiteren 8 ml
97/CH cο/ο ο
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2,5 M Natriurcmethylat und 2,2 g l~Chlor-propan-2,3-diol versetzt und während weiteren 24 Sttmden bei Raumtemperatur gerührte Der Methanol wird im Vakuum abgedampft, Der Rückstand wird in 50 ml Uasser aufgenommen und mit Salzsaure angesäuert. Das Produkt scheidet sich als OeI aus, das beim Verreiben mit frischem Uasser allmählich kristallisierte
Ausbeute; 8,9 g (65% der Theorie)„ Schmelzpunkt: 130 - 140° C,
C15H18J3NO6: bero C 26,14% J 55926% gefs C 26,357. J 55,187.O Äquivalentgewichti ber» 689,06; gef* 686^
DoCo auf Kieselgel mit Äthylacetat / Isopropanol / Ammoniak » 11 : 7 : 4e Rf » 0,22,
Diese Verbindung ist wenig löslich in Wasser und Chloroform, dagegen leicht löslich in Methanol und Äthanolο
B. Dieselbe Verbindung wird auch erhalten, wenn man anstelle von l-Chlor-propaa~2t3 diol der Reaktionslösung 5 g Glyceringlycid zusetzt und anschiiessenö 125 Stunden bei Raumtemperatur rührtt
97/CH
0 c / ο α
409822/1 133
Beispiel 12
3-a-Hydroxyäthyl~5-N-[ß-(ßf-hydroxyäthoxy)-äthyl]-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure
Zu 30 g 3-a-Hydroxyäthyl-5-acetylamino-2,4,t trijod-benzoesäure (0,05 Mol) in 200 ml Methanol und 80 ml 2,5 N Natriummethylat-Lösung (0,2 Mol) fügt man 12,5 g&(ß-Hydroxyäthoxy)-äthylchlorid (0,1 Mol) und rührt während 48 Stunden, Nach Zusatz von weiteren 20 ml Natriummethylat-Losung und 6 gft<ß-Hydroxyäthoxy)-äthylchlorid rührt man während weiteren 48 Stunden,,
Die Aufarbeitung erfolgt analog wie im Beispiel 10 im Detail beschriebene
Ausbeute: 18,26 g (53% der Theorie)„ Schmelzpunkt: 160 - 165° C0
C15H18J3NO6: ber» C 26,14% J 55,267. gefo C 26,397. J 55,21%O Äquivalentgewicht: ber» 689,06; gef« 691.
Das Natrium- und das N-Methylglukamlnsalz sind spielend leicht löslich in Wasser: ^100 g/100 ml Wasser bei 20° C0
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Beleplel 13
3-a-HydroxySthyl· 5-N- (methylamino*carbonylmethyl)-acetylamino« 2,4,6-trijod-bem:oeeSure
30 g S-a-Hydroxyjithyl^S-acetylamino-Z^jo-trtjod-benasoeeSure (0,05 MoI) In 250 ml absolutem Äthanol «erden mit 80 ml 2,5 M Natriumäthylat-LGsung versetzte Nun fügt man 10,75 g Chloressig" aaure-N-me thyl amid (O9I Mol) zu und rührt während 10 Stunden bei Rückfluss temperatur, Nun fügt man weitere 20 ml 2,5 M Natriumäthyl at und 5,35 g Chloressigsäure-N«methylaraid zu und rührt Stunden b~».i Rückflusstemperatur? Die zweite Operation wird nochmals wie rholtc Die Reaktionsmischung wird mit 150 ml Wasser verdünnt xnd mit Salzsäure neutralisierte. Der Äthanol wird im Vakuum abgedampfto Man setzt weitere 150 ml Wasser zu und säuert die Lösung an0 Das Produkt scheidet sich aus α Es wird aus wäese» rigem Äthanol umkrietallisiert
Ausbeute:
Schmelzpunkt:
C14H15J3N2O5:
13,8 g (41% der Theorie)α 175 - 185° Co
bero C 25,02% J 56,66% gefo C 25,25% J 56,49%O Äquivalentgewicht: ber» 672,04; gefc 680
Ssllchkeiten: Unlöslich in Wasser, wenig löslich in Chloro
Natrium- und N-Methylglukaminsalz: ^ 100 g / 100 ml Wasser bei 20° C0
97/CH
o/ t
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FORMÜNGSBEISPIELE
Die oben beschriebenen neuen Verbindungen werden entsprechend ihrer bevorzugten Anwendung als Urographie- oder Vasographlemlttel in der Regel zu Injizierbaren Rontgenkontrastmlttel-Lösungen verarbeitet»
Beispiel 1
FQr die intravenöse Anwendung in der Urographie eignen sich ganz besonders wässerige Lösungen von Mischungen aus Alkanolaminsalzen und dem Natriumsalz von SSuren der allgemeinen Formel I, wobei die Injektionslösungen gewöhnlich ca 150 - 380 mg organisch gebundenes Jod pro ml enthalten.
Beispiel 2
Für die Anglographie und die Anglocardlographle eignen sich besonders wässerige Lösungen von ahnlichen Salzlösungen, die einen Gehalt von ca 300·° 300 mg Jod/ml aufweisen,.
Für die Infusion werden gewöhnlich verdünntere Lösungen angewendet ο
Beispiel 3
Zusammensetzung einer typischen für die Urographie geeigneten Lösung:
trijod-benzoesäure oder 3-Hydroxymethyl-5- propionylandno-2,4,6-trijod-benzoesäure 47,5 g
97/CH
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O »/ O O
2o N-Methylglukamlu (195,2) 13S89 g
3r Natriumhydroxyd 0,316 g
4o DI-Natrlum-Salz von Äthylen-diaciin-tatra*
essigsaure 0,004 g
5 ο Bides til Hartes Wasser ad 100 ml
Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept bereitet, Indem man Substanz 4 in wenig Wasser auflöst, nacheinander mit den Substanzen
19 2 und 3 versetzt und die durch Umrühren erhaltene Lösung auf pH 7,1 ΐθ,2 einstellt, auf 100 ml auffüllt, feinfiltriert* In Ampullen von 20 ml abfüllt und sterilisiert,
1 ml der InjektionslBsung enthält 300 mg organisch gebundenes Jode
Beispiel 4
Zusammensetzung einer typischen für die Angiographie und Anglocardiograph!e geeigneten Lösung:
1* 3~a-Hydroxyäthyl-5~N-(ß-hydroxygthyl)» acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure
20 N Methylglukamin 3ο Natriumhydroxyd
4r Dl-Natrium-Salz von Äthylendiamisi^tetra* essigsäure
5 ο Bides til Hertas Wasser
Diese Salzlösung wird geraäse Rezept be«rei£*5£3 auf pH 7SX 30s2 eingestellt, feinfiltriert, in Ampullen von 10 und 20 ml oder in Durchstechflaschen von 100 ml abgefüllt vsnd sterilisierte
1 ml enthält 420 mg gebundenes Jode 97/σΐ
711 g
176 g
8 g
o, 04 g
ad 1000 ml
O O S Ό Ο
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531 g
95 g
12 g
Beispiel 5
Zusammensetzung von für die Infusion geeigneten Lösungen:
Ao lo a-a-Hydroxyäthyl-S-N-ißjY-'dihydroxypropyl)-acetylamino-2,4,6-tri jodbenzoesäure
2ο N-Methylglukamin 3ο Natriumhydroxyd
4ο Di-Natrium-Salz von Äthylendiamin«tetra-
essigsäure 0,04 g
5» BidestilHertee Wasser ad 2000 ml
Diese Salzlösung wird nach vorstehendem Rezept bereitet, auf pH 7 ±0,1 eingestellt, feinfiltriert, in Ampullen von 20 ml abgefüllt und sterilisiert,
Jodgehalt - 150 mg/mlo
Β» Io 3-a-Hydroxyathyl-5-N-(methylaininocarbonylmethyl)-acetylamino-2,4 e 6-trijod-benzoesäure 264,5 g
2. N-Methylglukamin 47,5 g
3p Natrlunhydroxyd 6 g
4. Di~Natriumsalz von Äthylendiamintetraessigsäure 0,03 g
5, Bidestilllertee Wasser ad 750 ml Herstellung der Lösung wie bei Beispiel 5 A0 Jodgehalt - 200 mg/ml
97/CH
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ο ο / D η

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    Die neuen 3-a"Hydroxyalkyl-5-acylamino~2i4>6~trijod-benzoesäuren der allgemeinen Formel
    worin
    R Wasserstoff oder Methyl-,
    R' Wasserstoff, Niederalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dihydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Aminocarbonyl-alkyl-(^NCO-Alkyl) oder Alkylaminocarbonylalkyl- und
    R" Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Alkoxyallcyl- mit 2 bis 6 Kohlens toffatomen
    bedeuten, sowie deren physiologisch gut vertragliche Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Alkenolamin-Salze„
    ο Die neuen 3-a-Hydroxyalkyl-5-acylamino-2»4,6«tri5od»ben2;oesSuren der allgemeinen Formel
    Ia,
    NH-CO-R"
    4 0 9 8 2 2/1133
    worin R und R" die im Patentanspruch 1 definierte Bedeutung haben, sowie deren gut vertragliche Salze.
    3, Die neuen am N-Atom substituierten Derivate von 3-a-Hydroxyalkyl-5~acylamino-2s4,6-trijod~benzoesauren der allgemeinen Formel
    Ib, CO-R"
    worin R und R" die im Patentanspruch 1 definierte Bedeutung haben und R^ Niederalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dihydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Aminocarbonyl-alkyl-(H2NCO-Alkyl) oder Alkyl aminocarbonyl alkyl- bedeutet, sowie deren gut vertragliche Salze.
    4e Die neue 3-a-Hydroxyfithyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure und deren verträgliche Salze»
    5„ Die neue 3-Hydroxymethyl~5-propionylamino-2,4,6-trijodbenzoesSure und deren verträgliche Salze«,
    Sc Die neue 3-Hydroxymethyl-5-N~methyl-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure und deren verträgliche Salze.
    7c Die neue 3"HydLOxymethyl~5-N-'({>-hydroxyathyl)"acetylamino-2,4.6-trijod-benzoeseure und deren verträgliche Salze*
    97/CH .o/o.
    409822/1133
    8. Die neue 3~a-Hydroxyäthyl-5"-methoxy-acetylamino—2,4,6—trijodbenzoesäure und deren verträgliche Salze.
    9. Die neue 3-a-Hydroxyäthyl^5*a-hydroxy-propionylaxnino-«-2#4,6-trijod-benzoeeäure und deren verträgliche Salze.
    10. Die neue 3-a-Hydroxyäthyl-5-N-(ß-hydro3cyäthyl)-acetylaiaino· 2,4.6—trijodbenzoesäure und deren verträgliche Salze.
    11. Die naue 3-a-Hydroxidthyl-5~N-(ß , γ-dihydroxypropyl)-acetylaiaino-2,4,6-trijod-benzoesäure und deren verträgliche Salze«
    12. Die neue 3-a-Hydroxyäthyl~5~N(ß,γ-dihydroKvpropyl)-^propio— nylainino-2(4,6-trijod-benzceßäure und deren verträgliche Salze.
    13. Die neue 3-a-Hydroxyäthyl-5-N-ÖMß ii-hydroKyäthOKy}-äthyl3-acetylaEiino-2i4,6-trijod-bensoesäure und deren verträgliche Salze.
    14. Die neue 3-^~Hydro3cyathyl-5-"N-»(iaethylai3ain< ><-«;arbonylmethyl)· acetylaittino—2»4,6"trijod-»bena;oesäure und deren verträgliche Salze.
    S7/CH ../.
    409822/1133
    .-. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Komponenten die neuen 3-a-Hydroxyalkyl«5-acylamlno-2,4,6-trijod-benzoesäuren , deren am N substituierten Derivate der Formel I im Patentanspruch 1 oder deren physiologisch gut verträgliche Metall- und Aminsalze ent« halten,
    16c, Röntgenkontrastmittel, vorzugsweise für die Urographie und Vasographle, nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es als schattengebende Komponente eine neue 3-a-Hydroxyalkyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure der Formel Ia im Patentanspruch 2 oder deren gut verträgliche Salze enthalte
    17o Röntgenkontrastmittel gemäss Patentanspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es 3-a~Hydroxyäthyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoeäsure oJer 3-Hydroxymethyl~5-propionylamino" 2,4j,6-trijod-benzoesäure oder deren Salze enthält,
    18, Röntgenkontrastmittel, vorzugsweise für die Vasographie und Urographie, nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es als schattengebende Komponente ein neues am N-Atorn substituiertes Derivat einer S-a-Hydroxyalkyl-S-acylamino-2„4,6-trijod-benzoesäure der Formel Ib im Patentanspruch 3 oder deren gut verträgliche Salze enthältο
    19ο Röntgenkontrastmittel gemäss Patentanspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass es 3-a~Hydroxyäthyl~5-N-(ß~hydroxyäthyl)-acetylamino-294,6-trijod»benzoesäure, 3~a-Hydroxyäthyl-5-N-(β,y~dihydroxypropyl)-acetylamino-2,496-trijod-benzoesäure, 3-^"Hydroxyäthyl~5-N-(β,y · dihydroxypropyl)-propionylamino-2,4.6-trijod-benaoeslure, 3-a-Hydroxyäthyl-5-N-[ß-(ßf-
    97/'CH ,e/ee
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    hydroxyäthoxy) äthyl3~acetylamino-2»4,6-trijod-benzoesäure oder 3-o-Hydroxyaethyl"5-N- (methylamino-carbonylmethyl)« ace£ylamlno-2,4.6-trijod-ban2oasäure bzwo deren Salze enthält,
    20o Verwendung von 3~a~Hydroxyalkyl~5-acylamino-2,4»6-trijodbenzoesäuren und deren am N-Atora substituierten Derivaten der allgemeinen Formel 1 Im Patentanspruch 1 oder deren physlo siologisch gut verträglichen Metall* und Aminsalzen als schattengebende Komponenten In Rontgenkontrastmitteln, vorzugsweise in Ux*ographie~ und Vasographiemittelno
    2lo Verfahren zur Herstellung der neuen, als schattengebende Komponenten in Rontgenkontrastmitteln verwendbaren 3-a-Hydroxyalkyl-5~acylamino-2,4,6-trljod-benzoesäuren und deren am N~Atotn substituierten Derivate der allgemeinen Formel 1 im Patentanspruch I9 dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende 3- Hydroxyalkyl~5-arainO"2,4,6~trijod°benzoesäu* re acyliert durch Umsetzung mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure der Formel
    R" - COOH II,
    worin R" die im Patentanspruch 1 definierte Bedeutung hat„ und mit wasserentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Chlorid dieser Säure, und dass man gegebenenfalls anschliessend die erhaltene S-a-Hydroxyalkyl-S-acylamino-2j4,6»trijod-benzoesäure sm Stickstoffatom alkyliert durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester einer starken Säure der Formel
    X - R9 L III
    97/CH ο a/ σ ο
    409822/1133
    oder mit dem entsprechenden Epoxyd der Formel
    C J
    CH2-CH-A IV,
    0'
    wobei X ein Halogenradikal, Chlor, Brom oder Jod, oder einen Sulfonat-reet, Alkyl"SO2-O- oder ATyI-SO2-O-, R^ Nlederalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dihydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydro» xyalkoxyalkyl-, Aminocarbonyl-alkyl- (H2NCO~Alkyl) oder Alkylaminocarbonylalkyl- und A Wasserstoff oder eine Hydroxyalkyl-gruppe bedeutete
    22, Verfahren nach Patentanspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxymethyl- oder 3-a-Hydroxyäthyl-5-amino-2,4,6-tri-w jod-benzoesäure mit acyllerenden Agentien behandelt, die unmittelbar gebildete 3-Acyloxymethyl- oder 3-a«Acyloxyäthyl-5-mono- oder -di-acylamino-^A^e-trijod-benzoesäure durch kontrollierte Einwirkung von Alkallen partiell zur 3-Hydroxy» methyl* oder S-a-
    saure verseift und gegebenenfalls anschliessend am N-Atom alkyliertn
    2^o Verfahren nach Patentanspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung mit X - R^ oder CH2 - CH2 - A in
    alkalischer Lösung, vorzugsweise in einem niedrigen Alkohol und in Gegenwart eines Alkalialkoholatee durchführt«,
    409822/1133
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