Verfahren zur Herstellung von Röntgenphotogrammen
Vorliegencle Erfindung bezieht sieh auf ein Verfahren zur Herstellung von Röntgen- pllotogrammen, das dadurch gekennzeichnet : ist, class man Anilide mehrbasiseher organiseher Säuren, einschliesslich der Kohlensäure, welche mindestens einen Anilidrest der Formel
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ant'weisen, deren Salze oder sonstige durch Abwandlung von Carboxylgruppen erhältliche funktionelle Derivate solcher Anilide, als Kontrastmittel verwendet.
Anilide der genannten Art können durch Umsetzung der 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure mit SÏurehalogeniden bzw. mit den EstersÏurehalogeniden bzw. mit N-substituier- ten oder unsubstituierten Amidsäurehalogeni- den mehrbasiseher, insbesondere zweibasischer, organiseher Säuren, wie Kohlensäure oder Diearbonsäuren, erhalten werden.
Als Anilide zweibasischer organischer SÏuren einschlie¯lieh der Kohlensäure können solche der Formel
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verwendet werden, wobei n die Zahlen 0, 1, 2, 3 bis 20, r 0, 2, 4, 6 bis 20 (2n--rj0), x 0 oder 1 und R die Gruppe
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eine Oxy-, eine Alkoxygruppe oder eine unsubstituierte, mono-oder disubstituierte Amidogruppe bedeuten. Auch Anilide, die an Stelle eines oder mehrerer H-Atome der (UnH2n¯r)-Gruppe eine ROC-Gruppe aufwei- sen, können verwendet werden.
Es wurde gefunden, dass Anilide der eingangs genannten Art sowie deren mit anor ganischen oder organischen Basen erhältliche, niehttoxische Salze, z. B. deren Alkalisalze, gute Röntgenkontrastmittel sind, wobei es von besonderem Interesse ist, dass in dieser Kör- perlasse Vertreter aller drei wichtigsten Röntgenkontrastmittel enthalten sind :
Einige Anilide, vorzugsweise solche, die den Trijod aminobenzoesäurerest nur einmal enthalten, sind infolge ihrer Ausseheidungsart vorwiegend gute Nierenkontrastmittel ; andere dagegen, vorzugsweise solche, die den Tnjod- aminobenzoesäurerest zweimal enthalten, sind ausgezeiehnete, auffallend ungiftige Mittel für die Cholezystographie. Wieder andere neigen zur Bildung stabiler Emulsionen bzw. Suspensionen und eignen sich deshalb besonders für die Verwendung in der Vasographie.
Anilide von niederen und mittleren Car bonsäuren, die veresterte Carboxylgruppen enthalten, können leieht wu den freien Anilido Carbonsäuren, die ihrerseits giite Nierenkon trastmittel sind, verseift werden.
Auch solehe Anilide, die an Stelle, der kern- ständigen COOH-Gruppe des 2, 4, 6-Trijod-3 amino-benzoesäurerestes eine COR"-Gruppe aufweisen, wobei R"vorzugsweise die oben für R angegebene Bedeutung hat, können verwen- det werden. R" kann ferner Gruppen wie
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oder -NH ? CHg ? CH2 ? OH bzw. -NH ? CH2CH2 ? OAcyl oder -N ? CH2COOH bzw. -NH ? CH2 ? COOCH3, bedeuten.
Die Herstellung dieser Verbindungen mit funktionell abgewandelter kernständiger COOH-Gruppe kann aus der Trijodaminobenzoesäure nach an sich bekannten Methoden erfolgen, wobei die Reihenfolge der vorzu- nehmenden Umsetzungen im Prinzip gleichgültig ist. Man führt zum Beispiel zunächst die funktionelle Abwandlung der ringständi- gen Carboxylgruppe, beispielsweise in eine Carboxalkylgruppe, durch und führt dann in die freie Aminognippe den Acylrest einer mehrbasisehen organischen Säure ein.
Vorteil l) after aber wird es meist sein, die funktionelle Abwandlung der ringständigen Carboxylgruppe erst an zweiter Stelle vorzuneh- Tnen, indem man die Anilide nachträglich mit solehen Reagentien behandelt, die bekanntermassen zum Überführen von aromatisehen Carbonsäuren in ihre Ester, Amide oder dergleichen geeignet sind. Besonders vorteilhaft geht man dabei so vor, dass man die Carbonsäure zunächst, beispielsweise durch Behandlung mit Reagentien, wie Thionylchlorid, Phosphorhalogeniden und dergleichen, in die entsprechenden Säurehalogenide umwandelt und diese dann je nach dem gewünschten Endprodukt, z. B. mit Alkoholen oder Aminen, umsetzt.
Einer direkten Veresterung ist die Carboxylgruppe infolge sterischer Hin derung nur schwer zugÏnglich. Gegebenenfalls können anschliessend noch funktionell abgewan- delte Carboxylgruppen des N-Acylrestes durch partielle Verseifung in Freiheit gesetzt : werden.
Auch die eben beschriebenen Verbindun- gen können in Form ihrer nichttoxischen
Salze zur Anwendung kommen, soweit sie überhaupt noeh zur Salzbildung befähigte saure Gruppen enthalten,
Die I3-Atom. der (CnH2n-r)-Gruppe der eingans). ngegebenen-Former'konnen ausser "durch BOC-Gruppen auch durch Heteroatome. z. B. Halogen, insbesondere Jod, oder durch funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl-, Oxo-, oder Aminogruppen, einschliesslich ihrer funk- tionellen Abwandlungen, ersetzt sein.
Mehr wertige Heteroatome, wie 0, S oder Hetero gruppen, wie -NH-, k¯nnen dabei auch durch Angriff an zwei verschiedenen C-Ato men zu Gliedern eines Heteroringes werden.
Die Herstellung derartiger Verbindungen kann prinzipiell in gleieher Weise wie die der bisher genannten erfolgen. Sofern die kern ständige Carboxylgruppe nicht funktionell ab gewandelt sein soll, verfährt man derart, dass man die Trijodaminobenzoesäure mit den ent spreehenden Säurederivaten, z. B. mit den SÏurehalogeniden, -anhydriden bzw. mit den Estersäurehalogeniden bzw. mit N-substituier- ten oder unsubstituierten Amidsäurehalogeni- den der in gewünsehter Weise durch Hetero- atome oder funktionelle Gruppen substituier- i en mehrbasisehen Carbonsäuren, umsetzt.
Empfindliche Substituenten können gesehützt werden ; Hydroxylgruppen beispielsweise durch Acetylierung. Nach erfolgter Aeylierung der Trijodaminobenzoesäure können die sehützenden Gruppen wieder abgespalten werden.
Schliesslich können auch solche Anilide verwendet werden, deren (CnH2n-r)-Gruppe durch mehrwertige Heteroatome, wie Sauer- stoff oder Schwefel oder/und Heteroatom- gruppen, wie-NH oder NR', ein-oder mehrfach unterbrochen ist (R'bedeutet einen beliebigen organischen Rest).
Anilide dieser Art sind ebenfalls nach an sieh. bekannten Methoden zugänglieh, z. B. durch Umsetzung der Trijodaminobenzoesäure (bzw. der durch funktionelle Abwandlung der Carboxylgruppe erhältliehen Derivate) mit geeigneten Derivaten mehrbasischer Carbonsäuren, z. B. solcher der Diglykolsäure HOOC-CH2-CH2-O-CH2 ? CH2 ? COOH, der Thiodiglykolsäure HOOC COOH, der Dithiodiglykolsäure
HOOC ? CH2S ? S ? CH2 ? COOH, der Piperazyl-N, N'-diessigsäure
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und ähnlicher durch Heteroatome unterbro ehener Carbonsäuren.
Nachstehend werden eine Anzahl von Verbindungen, wie sie bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, speziell in Form ihrer Salze, verwendet werden können, aufgezeigt.
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MalonsÏure-di-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid). F. 255¯ (Zers.).
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Bernsteinsäure-di- (3-earboxy-2, 4, 6-trijod-anilid), F. 306-308 (Zers.).
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2, 4, 6-Trijod-3-earboxy-phenylamido-oxalsäure-äthylester. F. 235-236 (Zers.).
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2, 4, 6-Trijod-3-carboxy-phenylamido-oxalsÏure.F. 216-219¯ (Zers.).
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OxalsÏure-di-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)..F. 350-351¯ (Zers.).
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AdipinsÏure-di-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid). F. 306-308¯ (Zers.).
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KorbsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid). F. 244-246¯ (Zers.).
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Azelainsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid). F. 238-239" (Zers.).
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Adipinsäure-mono-. (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid)-äthylester. F. 175-177¯ (Zers.).
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AdipinsÏuro-mono-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid). F. 252-257¯ (Zers.).
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N, N'-Di- i-(3-carboxy-2,4,6-trijod-phenyl)-carbamid. F. 265-267¯ (Zers.).
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TricarballylsÏure-di-(3-carboxy)-2,4,6-trijod-anilid). F. 234-237 (Zers.).
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Adipinsäure-di- (2, 4, 6-trijod-3-carbomethoxy-anilid). F. 98-103 (Zers.).
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N,N-DiÏthyl-N'-(3-carboxy-2,4,6-trijod-phenyl)-oxalsÏurediamid. F. 240-241¯ (Zers.).
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AdipinsÏure-mono-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid). F. 252-257¯ (Zers.). s
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N-Phenyl-N'- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-phenyl)-earbamid. F. 245¯ (Zers.).
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a,?-Dibrom-adipinsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid). F. 251-253 (Zers.).
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AnhydromethylencitronensÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid). F. 250-252 (Zers.).
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ThiodiglykolsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6
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Diglveolsäure-di- (3-earboxy-2, 4, 6-trijod-anilid). F. 290-292 (Zers.).
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Piperazin-N, N'-di-(essigsÏure-3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid). F. 218-220¯ (Zers.).
Die nachfolgenden Beispiele zeigen, wie einige zur Herstellung von R¯ntgenphoto grammen wertvolle Salze des Adipinsäure-di (3-carboxy-2,4, 6-trijod-anilids) erhalten werden können.
Beispiele
1. 40 g reines AdipinsÏure-di-(3-carboxy2,4,6-t rijod-anilid) werden unter R hren bei gewohnlicher Temperatur eingetragen in eine Mischung von 17, 1 em3 41, 1 normaler reiner, wässriger Lithiumhydroxydlösung und 45 em3 doppelt destilliertem Wasser. Nach der letzten Säurezugabe wird das Gesamtvolumen sofort mit bidestilliertem Wasser auf 80, 0 em3 eingestellt und bis zur vollständigen Lösung weiter gerührt.
Zur Klärung kann diese Lösung gegebe- nenfalls mit einer kleinen Menge Kieselgur (geglüht und mit Säure gewaschen) durchgerührt. und anschliessend filtriert werden.
Die so gewonnene farblose, klare und neu- trale Lösung des Lithiumsalzes enthält 500 mg Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) bzw. 334 mg organise gebundenes Jod pro em3. Die Lösung lässt sieh, in Ampullen ab- gefüllt, in üblieher Weise heiss sterilisieren, 1'leibt dabei unzersetzt und ergibt eine reizlose Injektionslosung zur Rontgendiagnostik.
9. 80 g reines, fein gepulvertes Adipinsäure-di- (3-earboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) werden bei Raumtemperatur in 150 en-13 bidestilliertes Wasser eingerührt. Anschliessend werden un- ter fortgesetztem Rühren allmählich 5, 2 g fein gepulvertes Lithiumcarbonat, reinst, in die Snspension eingetragen und nach der letzten Zugabe sofort das Gesamtvolumen mit bidestilliertem Wasser auf 200, 0 em3 gebraeht.
Nach einigen Stunden Rühren ist die Säure praktisch in Lösung gegangen und die Kohlendioxydentwieklung beendet. Die Lösung wird wie in Beispiel 1 weiterbehandelt.
Sie enthält pro ein, 3 400 mg AdipinsÏure- di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) bzw. 267 mg organiseh gebundenes Jod.
3. Eine naeh Beispiel 1 oder 2 hergestellte Lithiumsalz-Lösung, die pro 100 cm3 etwa 40 g Adipinsäure-di- (3-earboxy-2, 4, 6-trijodanilid) enthält, wird mit dem fünffaehen Vols- men Isopropylalkohol versetzt und auf dem Dampfbad unter Sehütteln so lange erwärmt, bis plötzlich das mikrokristalline Lithiumsalz ausfÏllt, das sofort abgesaugt wird.
Das Salz wird auf der Nutsche mit Iso propylalkohol gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 100 getrocknet. Das neutrale Lithiumsalz des Adipinsäure-di- (3-earboxy 2, 4, 6-trijod-anilids) hat einen F. 308-312 unter Zersetzung. Es löst sich zu etwa 50 Vol. /o in Wasser bei Raumtemperatur ; die Lösung hat einen pH von 7.
4. 35 g Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6-tri- jod-anilid) werden nach und nach unter R hren in eine Lösung von 3, 9 g reinem Athanolamin in 130 em3 destilliertem Wasser eingetragen. Die nicht ganz klare Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 160 em3 gebracht, noeh weitere 2 Stunden gerührt und anschlie- ssend klar filtriert. Aus dem Filtrat seheiden sich nach 3 Tagen 26 g des Salzes ab. Das Dithanolammoniumsalz des AdipinsÏure-di-(3 earboxy-2, 4, 6-trijod-anilids) wird abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen. Es schmilzt bei 271-272 unter Zersetzung.
Mit Wasser liefert es neutrale, reizlose und heiss sterilisierbare Lösungen für die Röntgendiagnostik.
5. 28, 5 g Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6 trijod)-anilid) werden nach und naeh unter Rühren in eine Losung von 5, 25 g reinem Di äthanolamin in 120 em3 destilliertem Wasser eingetragen. Die erhaltene Losung wird mit destilliertem Wasser auf 143 cm3 gebracht, ge gebenenfalls filtriert, und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene Niedersehlag wird abgesaugt, mit Isopropanol gewasehen und im Vakuum bei 40 getroeknet.
Es werden so 18 g Diäthanolammoniumsalz des AdipinsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilids) vom Zersetzungspunkt 178 erhalten.
Verwendung wie im Beispiel 4.
6. 28, 5 g AdipinsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6 trijod-anilid) werden nach und nach unter Rühren in eine Lösung von 7, 6 g 98%igem Tri äthanolamin in 30 em3 Wasser eingetragen und anschliessend mit destilliertem Wasser mahlen, Zu dieser Masse werden 50 em3 zweifach normaler wässriger Piperazinlösung gegeben, anschliessend wird mit destilliertem Wasserauf143cm3aufgefülltund das Gut weitere 8 Stunden in der Sehwingmühle vermahlen. Hierbei wird eine äusserst feine, stabile, kolloide Suspension des Piperazinsalzes vom Adipinsäure-di- (3-earboxv-2, 4, 6-trijod- anilid) erhalten, die pro em3 400 mg organiseh gebundenes Jod enthÏlt.
Diese kolloide Suspension reagiert neutral, ist reizlos, nicht hypertonisch und lässt sieh in üblieher Weise heiss sterilisieren oder mit destilliertem Was- ser oder physiologischer Koellsalzlösung belie big verdünnen, ohne dass 6 Flockung eintritt Gegebenenfalls kann sie zusätzlich mit Lösungen von Sehutzkolloiden bzw. Netzmitteln, wie z. B. Tylose, Tween 80 (eingetragene Marke) versetzt werden. Sie eignet sich zur röntgenographischen Darstellung von Körperhohlen, insbesondere auch zur Vasographie.
10. Zu einer Lösung von 4, 92 g Zitronensäure (Hydrat, reinst) und 3, 02 g Piperazin (reinst, wasserfrei) in destilliertem Wasser, die auf 80 em3 aufgefüllt wird, werden in einem hoehwirksamen Emulgator, z. B. im Multi mix (e) ingetragene Marke), 120 em3 einer wϯrigen L¯sung von 41, 5 g des neutralen Natriumsalzes des Adipinsäure-di- (3-earboxy- 2, 4, 6-trijod-anilids) auf einmal zugegeben. Die resultierende, äusserst feine Kolloidsuspension des Piperaziniumsalzes des Adipinsäure-di- (3- carboxy-2, 4, 6-trijod-anilids) ist neutral und praktisch isotoniseh.
Sie enthält 20 Vol.'/o Kontrastmittel (bezogen auf freie Säure) und kann gleich wie das in Beispiel 9 beschriebene Produkt verwendet werden.
11. In 48 em3 destilliertem Wasser werden 0, 5 g Tylose unter Rühren gelöst. Dazu werden unter Rühren''0, 8 g des neutralen Natriumsalzes des Adipinsäure-di- (3-carboxy zu 4, 6-tnjod-anilids) gegeben und das Volumen mit destilliertem Wasser auf 60 em3 gebracht.
Zu dieser nicht klaren Lösung werden 40 em3 einer wässrigen Lösung von 1, 51 g Piperazin (reinst, wasserfrei) sowie 2, 46 g Zitronen säurehydrat, reinst, und 0, 5 g Tylose unter seharfem Rühren im Multimixx- auf einmal auf 57 em3 gebracht. Die erhaltene Lösung wird, gegebenenfalls nach Filtration, im Va kuumexsikkator über festem Kaliumhydroxyd bis zur Trockne eingeengt, der R ckstand mit Isopropanol aufgeschlämmt, abgesaugt und nochmals mit Isopropanol gewasehen. Es werden so 31, 5 g Triäthanolammoniumsalz des Adipinsäure-di- (3-earboxy-2, 4, 6-trijod-anilids) vom Zersetzungspunkt 200-205 erhalten.
Das Salz ist in Wasser noch besser löslich als die unter Beispiel 4 und 5 erhaltenen Salze und ergibt ebenfalls neutrale, reizlose und heiss sterilisierbare Lösungen des Röntgenkontrastprä- pa. rates.
7. In eine 40vol. /oige Lösung desLithiumsal- zes vomAdipinsäure-di- (3-earboxy-2, 4, 6-trijod anilid) wird die äquivalente Menge Glucos amin-hydrochlorid eingetragen. Aus der vor übergehend klaren Lösung scheidet sich allmählieh ein weisser Niedersehlag ab, der nach dem Absaugen mit wenig Alkohol aufge- sehlämmt, abermals abgesaugt und mit mög- liehst wenig Alkohol frei von Chlorionen gevasehen wird.
Das so erhaltene Glucosammo niumsalz des AdipinsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6trijod-anilids) wird bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet und zeigt einen unscharfen Zersetzungspunkt von etwa 250¯.
Die wässrige Lösung dieses Salzes ist ebenfalls völlig reizlos und zur Injektion des Kontrastmittels geeignet.
8. 4, 2 g Lysidin werden in 190 em3 destilliertem Wasser gelöst und allmählich unter Rühren mit 28, 5 g Adipinsäure-di- (3-earboxy- 2, 4, 6-trijod-anilid) versetzt. Die entstandene Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 124 em3 gebracht und gegebenenfalls filtriert.
Durch Abdampfen des Wassers im Vakuum exsikkator und Troeknen des Rüekstandes über Phosphorpentoxyd bei 60 werden 32 g Lysidiniumsalz des Adipinsäure-di- (3-earboxy- 2, 4, 6-trijod-anilids) erhalten. Verwendung wie in Beispiel 4.
9 57 g fein gepulvertes Adipinsäure-di-(3 earboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) werden in einer Schwingmühle 8 Stunden mit 50 ein destilliertem Wasser zu einem homogenen Brei ver hinzugegeben. Die so erhaltene Kolloidsuspen- "ion ist äusserst fein und stabil und kommt für die in Beispiel 9 und 10 angegebene Verwendung in Frage infolge der höheren Vis kosität aber besonders für die Bronehographie nlld Salpingographie.
12. 57 g fein gepulvertes Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) werden mit 50 em3 destilliertem Wasser in einer Schwingm hle 8 Stunden vermahlen, mit 50 em3 wäss riger, zweifaeh normaler Piperazinlosung versetzt und weitere 8 Stunden vermahlen. Die erhaltene Suspension. vird im Vakuumexsikkator ber Phosphorpentoxyd bei 600 getroek- net. Es werden so 61 g Piperaziniumsalz des Adi- pinsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilids) vom Zersetzungspunkt 281-282¯ erhalten.
Dieses Salz hat eine starke Neigung, bereits beim Anschlemmen mit Wasser reversibel in stabile, kolloidale Suspensionen überzugehen.
Process for the production of X-ray photograms
The present invention relates to a process for the production of X-ray plotograms, which is characterized in that if anilides are multibasic organic acids, including carbonic acid, which contain at least one anilide radical of the formula
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ant'weise, their salts or other functional derivatives of such anilides obtainable by modifying carboxyl groups, used as contrast media.
Anilides of the type mentioned can be prepared by reacting the 2, 4, 6-triiodo-3-aminobenzoic acid with acid halides or with the ester acid halides or with N-substituted or unsubstituted amide acid halides, in particular dibasic, organic acids, such as Carbonic acid or dicarboxylic acids.
As anilides of dibasic organic acids including carbonic acid, those of the formula
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can be used, where n is the numbers 0, 1, 2, 3 to 20, r 0, 2, 4, 6 to 20 (2n - rj0), x 0 or 1 and R is the group
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mean an oxy group, an alkoxy group or an unsubstituted, mono- or disubstituted amido group. Anilides which have an ROC group instead of one or more H atoms of the (UnH2n¯r) group can also be used.
It has been found that anilides of the type mentioned and their non-toxic salts obtainable with inorganic or organic bases, eg. B. their alkali salts are good X-ray contrast media, whereby it is of particular interest that this body class contains representatives of all three most important X-ray contrast media:
Some anilides, preferably those which contain the triiodine aminobenzoic acid residue only once, are mainly good kidney contrast media because of their type of excretion; on the other hand, others, preferably those which contain the triiodaminobenzoic acid residue twice, are excellent, remarkably non-toxic agents for cholecystography. Still others tend to form stable emulsions or suspensions and are therefore particularly suitable for use in vasography.
Anilides of lower and middle carboxylic acids which contain esterified carboxyl groups can be saponified like the free anilido carboxylic acids, which in turn are good kidney contrast agents.
Those anilides which have a COR "group instead of the COOH group in the nucleus of the 2,4,6-triiodo-3-amino-benzoic acid residue, where R" preferably has the meaning given above for R, can also be used. be det. R "can also include groups such as
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or -NH? CHg? CH2? OH or -NH? CH2CH2? OAcyl or -N? CH2COOH or -NH? CH2? COOCH3, mean.
These compounds with a functionally modified nuclear COOH group can be prepared from triiodaminobenzoic acid by methods known per se, the sequence of the reactions to be carried out being in principle unimportant. For example, the functional modification of the ring carboxyl group, for example into a carboxalkyl group, is first carried out and then the acyl radical of a multibasic organic acid is introduced into the free amino lip.
Advantage l) after, however, it will usually be to carry out the functional modification of the ring-attached carboxyl group only in the second place, by treating the anilides with those reagents which are known to be suitable for converting aromatic carboxylic acids into their esters, amides or the like . A particularly advantageous procedure is to first convert the carboxylic acid, for example by treatment with reagents such as thionyl chloride, phosphorus halides and the like, into the corresponding acid halides and then, depending on the desired end product, e.g. B. with alcohols or amines.
The carboxyl group is difficult to access directly due to steric hindrance. If necessary, functionally modified carboxyl groups of the N-acyl radical can then be set free by partial saponification.
The compounds just described can also be used in the form of their non-toxic
Salts are used insofar as they contain acidic groups capable of forming salts,
The I3 atom. of the (CnH2n-r) group of the input). In addition to BOC groups, the specified formers can also be replaced by heteroatoms, for example halogen, in particular iodine, or by functional groups such as hydroxyl, oxo or amino groups, including their functional modifications.
More valued heteroatoms, such as 0, S or hetero groups, such as -NH-, can also become members of a hetero ring by attacking two different C atoms.
Such compounds can in principle be produced in the same manner as those mentioned above. If the core permanent carboxyl group should not be functionally converted from, the procedure is such that the triiodaminobenzoic acid with the ent speaking acid derivatives, eg. B. with the acid halides, anhydrides or with the ester acid halides or with N-substituted or unsubstituted amide acid halides of the polybasic carboxylic acids substituted in the desired manner by heteroatoms or functional groups.
Sensitive substituents can be protected; Hydroxyl groups for example by acetylation. After aeylation of the triiodaminobenzoic acid has taken place, the protective groups can be split off again.
Finally, it is also possible to use those anilides whose (CnH2n-r) group is interrupted one or more times by polyvalent heteroatoms such as oxygen or sulfur and / or heteroatom groups such as -NH or NR '(R' means any organic residue).
Anilides of this type are also to be seen. known methods accessible, e.g. B. by reacting the triiodaminobenzoic acid (or the derivatives obtained by functional modification of the carboxyl group) with suitable derivatives of polybasic carboxylic acids, e.g. B. those of diglycolic acid HOOC-CH2-CH2-O-CH2? CH2? COOH, the thiodiglycolic acid HOOC COOH, the dithiodiglycolic acid
HOOC? CH2S? S? CH2? COOH, piperazyl-N, N'-diacetic acid
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and similar carboxylic acids interrupted by heteroatoms.
A number of compounds as they can be used when carrying out the process according to the invention, especially in the form of their salts, are shown below.
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Malonic acid di- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide). F. 255¯ (dec.).
EMI3.3
Succinic acid di- (3-earboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide), F. 306-308 (dec.).
EMI3.4
2, 4, 6-triiodo-3-earboxy-phenylamido-oxalic acid ethyl ester. F. 235-236 (dec.).
EMI4.1
2, 4, 6-triiodo-3-carboxy-phenylamido-oxalic acid. F. 216-219¯ (dec.).
EMI4.2
Oxalic acid di- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) .. F. 350-351¯ (dec.).
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Adipic acid di (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide). F. 306-308¯ (dec.).
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Basket acid di- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide). F. 244-246¯ (dec.).
EMI4.5
Azelaic acid di- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide). F. 238-239 "(dec.).
EMI4.6
Adipic acid mono-. (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) -ethyl ester. F. 175-177¯ (dec.).
EMI5.1
AdipinsÏuro-mono- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide). F. 252-257¯ (dec.).
EMI5.2
N, N'-Di- i- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-phenyl) -carbamide. F. 265-267¯ (dec.).
EMI5.3
Tricarballylic acid di- (3-carboxy) -2,4,6-triiodo-anilide). F. 234-237 (dec.).
EMI5.4
Adipic acid di- (2,4,6-triiodo-3-carbomethoxy-anilide). F. 98-103 (dec.).
EMI5.5
N, N-diethyl-N '- (3-carboxy-2,4,6-triiodophenyl) oxalic acid diamide. F. 240-241¯ (dec.).
EMI5.6
Adipic acid mono- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide). F. 252-257¯ (dec.). s
EMI6.1
N-phenyl-N'- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-phenyl) -earbamide. F. 245¯ (dec.).
EMI6.2
a,? - Dibromo-adipic acid-di- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide). F. 251-253 (dec.).
EMI6.3
Anhydromethylene citric acid di- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide). F. 250-252 (dec.).
EMI6.4
Thiodiglycolic acid di- (3-carboxy-2, 4, 6
EMI6.5
Diglveolic acid-di- (3-earboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide). F. 290-292 (dec.).
EMI6.6
Piperazine-N, N'-di- (acetic acid-3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide). F. 218-220¯ (dec.).
The following examples show how some salts of adipic acid di (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) which are valuable for the production of X-ray photographs can be obtained.
Examples
1. 40 g of pure adipic acid di- (3-carboxy2,4,6-triiodine anilide) are added to a mixture of 17.1 em3 41, 1 normal, pure, aqueous lithium hydroxide solution and 45 em3 with stirring at normal temperature double distilled water. After the last addition of acid, the total volume is immediately adjusted to 80.0 cubic meters with double-distilled water and stirring is continued until the solution is complete.
If necessary, this solution can be stirred with a small amount of kieselguhr (calcined and washed with acid) for clarification. and then filtered.
The colorless, clear and neutral solution of the lithium salt obtained in this way contains 500 mg of adipic acid di- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) or 334 mg of organically bound iodine per em3. The solution, filled into ampoules, can be sterilized in the usual hot manner, remains undecomposed and results in a non-irritating injection solution for X-ray diagnostics.
9. 80 g of pure, finely powdered adipic acid di- (3-earboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) are stirred into 150 en-13 double-distilled water at room temperature. Then, with continued stirring, gradually 5.2 g of finely powdered lithium carbonate, pure, are added to the suspension and, after the last addition, the total volume is immediately brewed to 200.0 cubic meters with double-distilled water.
After a few hours of stirring, the acid has practically gone into solution and the evolution of carbon dioxide has ended. The solution is treated further as in Example 1.
It contains per one, 3 400 mg adipic acid di- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) or 267 mg organiseh bound iodine.
3. A lithium salt solution prepared according to Example 1 or 2, which contains about 40 g of adipic acid di- (3-earboxy-2, 4, 6-triiodanilide) per 100 cm3, is mixed with five volumes of isopropyl alcohol and dissolved heated in the steam bath with shaking until the microcrystalline lithium salt suddenly fills out, which is immediately sucked off.
The salt is washed on the suction filter with isopropyl alcohol and then dried at 100 in vacuo. The neutral lithium salt of adipic acid di- (3-earboxy 2, 4, 6-triiodo-anilide) has a F. 308-312 with decomposition. It dissolves to about 50 vol. / O in water at room temperature; the solution has a pH of 7.
4. 35 g of adipic acid-di- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) are gradually added with stirring to a solution of 3.9 g of pure ethanolamine in 130 cubic meters of distilled water. The not completely clear solution is brought to 160 cubic meters with distilled water, stirred for a further 2 hours and then filtered until clear. After 3 days, 26 g of the salt separate from the filtrate. The dithanolammonium salt of adipic acid di- (3 earboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) is filtered off with suction and washed with isopropanol. It melts at 271-272 with decomposition.
With water, it delivers neutral, non-irritating and hot-sterilizable solutions for X-ray diagnostics.
5. 28.5 g of adipic acid di- (3-carboxy-2, 4, 6 triiodine) anilide) are gradually added to a solution of 5.25 g of pure diethanolamine in 120 cubic meters of distilled water while stirring. The resulting solution is brought to 143 cm3 with distilled water, filtered if necessary, and left to stand for 3 days at room temperature. The deposited residue is filtered off with suction, washed with isopropanol and dried in vacuo at 40.
18 g of diethanolammonium salt of adipic acid di- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) with a decomposition point of 178 are obtained.
Use as in example 4.
6. 28.5 g of adipic acid di- (3-carboxy-2, 4, 6 triiodo-anilide) are gradually introduced into a solution of 7.6 g of 98% strength triethanolamine in 30 cubic meters of water while stirring, and then added Grind with distilled water, 50 cubic meters of double normal aqueous piperazine solution are added to this mass, then it is made up to 143 cm3 with distilled water and the material is ground for a further 8 hours in the vibratory mill. This gives an extremely fine, stable, colloidal suspension of the piperazine salt from adipic acid di- (3-earboxv-2, 4, 6-triiodo-anilide) which contains 400 mg of organically bound iodine per em3.
This colloidal suspension reacts neutrally, is irritant, not hypertonic and can be sterilized hot in the usual way or diluted as required with distilled water or physiological saline solution without flocculation occurring. If necessary, it can also be supplemented with solutions of protective colloids or wetting agents such as z. B. Tylose, Tween 80 (registered trademark). It is suitable for the radiographic representation of body cavities, in particular also for vasography.
10. To a solution of 4.92 g of citric acid (hydrate, pure) and 3.02 g of piperazine (pure, anhydrous) in distilled water, which is made up to 80 em3, in a highly effective emulsifier, e.g. B. in the multi mix (e) registered trademark), 120 em3 of an aqueous solution of 41.5 g of the neutral sodium salt of adipic acid di- (3-earboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) once admitted. The resulting, extremely fine colloid suspension of the piperazinium salt of adipic acid di- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) is neutral and practically isotonic.
It contains 20% by volume of contrast medium (based on free acid) and can be used in the same way as the product described in Example 9.
11. In 48 cubic meters of distilled water, 0.5 g of Tylose are dissolved while stirring. To this end, 0.8 g of the neutral sodium salt of adipic acid di- (3-carboxy to 4,6-triiodo-anilide) are added with stirring and the volume is brought to 60 cubic meters with distilled water.
To this not clear solution, 40 em3 of an aqueous solution of 1.51 g of piperazine (pure, anhydrous) and 2.46 g of citric acid hydrate, pure, and 0.5 g of Tylose are brought to 57 em3 all at once with careful stirring in the Multimixx . The solution obtained, optionally after filtration, is concentrated to dryness in a vacuum desiccator over solid potassium hydroxide, the residue is slurried with isopropanol, filtered off with suction and washed again with isopropanol. This gives 31.5 g of triethanolammonium salt of adipic acid di- (3-earboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) with a decomposition point of 200-205.
The salt is even more soluble in water than the salts obtained in Examples 4 and 5 and also gives neutral, irritation-free and hot-sterilizable solutions of the X-ray contrast preparation.
7. In a 40vol. In the above solution of the lithium salt of adipic acid di- (3-earboxy-2, 4, 6-triiodo anilide), the equivalent amount of glucosamine hydrochloride is added. A white deposit gradually separates out of the temporarily clear solution, which is lambed up with a little alcohol after suction, then suctioned off again and made free of chlorine ions with the least possible amount of alcohol.
The glucosammonium salt of adipic acid di- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) obtained in this way is dried over phosphorus pentoxide at room temperature and has a fuzzy decomposition point of about 250¯.
The aqueous solution of this salt is also completely non-irritating and suitable for injection of the contrast agent.
8. 4.2 g of lysidine are dissolved in 190 cubic meters of distilled water and 28.5 g of adipic acid-di- (3-earboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) are gradually added with stirring. The resulting solution is brought to 124 cubic meters with distilled water and, if necessary, filtered.
By evaporating the water in a vacuum desiccator and drying the residue over phosphorus pentoxide at 60, 32 g of the lysidinium salt of adipic acid di- (3-earboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) are obtained. Use as in example 4.
9 57 g of finely powdered adipic acid di- (3 earboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) are added to a homogeneous pulp in a vibrating mill for 8 hours with 50% of distilled water. The colloidal suspension obtained in this way is extremely fine and stable and is suitable for the use given in Examples 9 and 10 due to the higher viscosity, but especially for bronehography and salpingography.
12. 57 g of finely powdered adipic acid-di- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) are ground with 50 em3 of distilled water in a vibrating mill for 8 hours, mixed with 50 em3 of aqueous, twice normal piperazine solution and grind for another 8 hours. The suspension obtained. is dried over phosphorus pentoxide at 600 in a vacuum desiccator. 61 g of piperazinium salt of adipinic acid di- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo-anilide) with a decomposition point of 281-282¯ are obtained.
This salt has a strong tendency to change reversibly into stable, colloidal suspensions as soon as it is connected to water.