Neues Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu seiner Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Rönt- genkontrastmittel, welches als schattengebende Kom- ponente das neue
4, 8-Dioxaundecan-1, 11-dioyl-bis- (3-carboxy-
2, 4, 6-trijod-anilid) der Formel
EMI1.1
bzw. dessen ungiftige, leicht wasserlösliche Metall und/oder Aminsalze enthält.
Diese Verbindung soll vorzugsweise in parenteralen Gallenkontrastmitteln verwendet werden.
Oral zu verabreichende Gallenkontrastmittel haben -soweit sie bis heute bekannt sind-den Nachteil, dass sie erst mehrere Stunden nach ihrer Verabreichung Kontrastabbildungen der Gallenorgane erlauben. Dabei ist zudem die Abbildungsqualität von verschiedenen äusseren Umständen abhängig und öfters unzuverlässig.
Die bisher bekannten intravenös verabreichbaren Gallenkontrastmittel dagegen werden in der Galle nur ungenügend konzentriert. Ein etwa gleich grosser Teil der Eingabe gelangt in den Harn.
Das bisher am häufigsten verwendete parenterale Cholezystographiemittel führt zudem immer gelegentlich wieder zu letal ausgehenden Zwischenfällen (La Radiologia Medica, Vol. LII, Juli 1966, Seiten 626 bis 657).
Es besteht demnach ein Bedürfnis für ein Gallenkontrastmittel, welches nach intravenöser Verabreichung besonders spezifisch in der Galle konzentriert wird, nur eine mässige Harngängigkeit aufweist und gut verträglich ist.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass das
4, 8-Dioxaundecan-1, 11-dioyl-bis- (3-carboxy-
2, 4, 6-trijod-anilid) diese spezifischen, in parenteralen Gallenkontrastmit- teln erforderlichen Eigenschaften aufweist.
Die folgenden Tabellen I und II weisen die Verhältnisse quantitativ nach, und zwar im Vergleich mit den beiden vorbekannten, in parenteralen Cholezystographiemitteln bereits praktisch verwendeten Substanzen B und C. Die Daten wurden stets nach identischen Methoden und unter identischen äusseren Bedingungen bestimmt.
A : 4, 8-Dioxaundecan-l, 1 1-dioyl-bis-(3-carboxy
2, 4, 6-trijod-anilid) B : Adipinoyl-bis- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) [Adipiodone] C : Diglycoloyl-bis- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) [Acidum ioglycamicum]
Tabelle I
Toxizität ausscheidung des Kontrastmittels Ausscheidungs
DL 50 in % der i.v.-Eingabe von 100 mg/kg
Verbindung verhältnis mg/kg Maus beim Kaninchen nach 3 h. intravenös Galle Harn Galle/Harn
A 5000 46 10 4, 6
B 2380 37 38 0, 98
C 3750 30 41 0, 73
Tabelle 11
Cholezystographie :
Cholezystographische Indizes nach Hoppe.
Werte von 0 bis maximal 4 beim Hund (1), bei der Katze (2) nach
Verabreichung von Verbindung a) 100 mg Testsubstanz/kg intravenös b) 115, 6 mg organisch gebundenem Jod/kg intravenös c) 115, 6 mg J/kg intravenöse Infusion (4 h.)
1 h. 2 h. 4 h. S h. 6 h. 8 h. 24 h.
A 1/a 2 2, 5 2, 5 3 3
2/a 1 2, 5 3
1/b 2 2 2 2, 5 2, 5 1 1/c 4 4 4 3, 5 C l/a 0, 5 1 1 1 1, 2 0, 5
2/a 0, 5 0, 7 1, 2 2 2, 5
Erläuterung : Die Schattendichte und Qualität der Kontrastabbildung wird nach einem definierten Massstab bewertet : 0 = negativ, 1 = schwach, 2 = mittelmässig, 3 = gut, 4 = ausgezeichnet. Siehe J. O. Hoppe, J. American Pharmaceutical Association, Sei Ed. 48.
S. 368-379 (1959).
Die Daten in den Tabellen I und II weisen den bedeutenden Fortschritt der Verbindung A gegenüber den vorbekannten Verbindungen ähnlicher Konstitution hinsichtlich Verträglichkeit, Gallengängigkeit und Schattendichte deutlich nach.
Das
4, 8-Dioxaundecan-1,11-dioyl-bis-(3-carboxy
2, 4, 6-trijod-anilid) wird vorwiegend in Form seiner konzentrierten, wässrigen, ungiftigen Metall-und/oder Aminsalzlösungen angewandt.
Als Metallsalze kommen vorzugsweise in Betracht : Die Natrium-und/oder Lithiumsalze ; als Aminsalze vorzugsweise Alkanolaminsalze, wie beispielsweise das N-Methylglukamin-, Diäthanolamin- oder Morpholin- salz und viele andere mehr. Es können auch Mischungen dieser Salze verwendet werden. In einigen Fällen kann auch ein Teil der Alkali-Ionen durch Ca-oder Mg-Ionen ersetzt werden.
Die Herstellung des neuen Röntgenkontrastmittels ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-2, 4, 6trijod-benzoesäure mit einem reaktiven, funktionellen Säure-Derivat der 4, 8-Dioxaundecan-1, 11-di-carbonsäure umsetzt und danach das erhaltene
4, 8-Dioxaundecatn-1, 11-dioyl-bis-(3-carboxy-
2, 4, 6-trijod-anilid) in eine zur Verwendung als parenterales Röntgenkon- trastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Salzbildung und Mischen mit einem oder mehreren Ingredienzien.
Als reaktives Derivat der 4, 8-Dioxaundecan-1, 11- di-carbonsäure wird bei der erfindungsgemässen Umsetzung vorzugsweise ein Säurehalogenid derselben, im besonderen deren Säurechlorid der Formel (Cl-CO-CH2-CH2-O-CH2-O-CH2-CH2-CH2 O-CHs-CHs-CO-Cl) oder ein gemischtes Anhydrid davon verwendet.
Als gemischte Anhydride der 4, 8-Dioxaundecan1, 11-di-carbonsäure kommen in Betracht : deren Anhydride mit Phosphorsäuren (z. B. ein 4, 8-Dioxaun- decan-1, 1 1-dioyl-di-phosphit), mit Stickstoffwassersäure (4, 8-Dioxaundecan-1, 11-dioyl-di-azid), mit Carbonsäu- ren oder mit Kohlensäure-halb-estern.
Uber die Herstellung und die Eigenschaften der neuen schattengebenden Verbindung A orientiert das folgende Beispiel.
4, 8-Dioxaundecan-1, 11-dioyl-bis-(3-carboxy
2, 4, 6-trijod-anilid)
82, 4 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure (0, 16 Mol) in 120 ml Dimethylacetamid werden mit 26 g 4, 8-Dioxaundecan-1, l l-di-carbonsäure-di-chlorid (0, 10 Mol) versetzt und während 3 Stunden bei 75 C gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in 1600 ml siedendes Wasser eingerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird nach dem Abdekantieren des Wassers mit frischem Wasser gewaschen, in 24 ml 30 % igem Natriurnhydroxid und 1200 ml Wasser gelöst, mit NaHSO3 entfärbt und in 800 ml Wasser, enthaltend 48 ml 36Saige Salzsäure und wenig NaHSO3, getropft.
Der entstandene Niederschlag - 81,2 g; Fp: 140 bis 155 C-wird in 80 ml Wasser, welches 20 ml 34 % iges Ammoniumhydroxid enthält, gelöst und mit Ammoniumchlorid (29 g) gesättigt.
Das Ammoniumsalz des Produktes scheidet sich als schweres 51 ab. Die überstehende Lösung wird abdekantiert. Das 61 wird durch Verrühren mit gesättig ter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, in 120 ml frischem Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, mit 120 ml 95 % igem Athanol versetzt und in 500 ml Wasser, welches 24 ml 36 Sige Salzsäure enthÅalt, eingetropft.
Das Produkt fällt aus.
Schmelzpunkt : 152 C sintern/165-168 C schmel- zen.
Analyse : berechnet für CsgHaoJsNsOg Aquivalentgewicht : ber. : 606, 9 ; gef. : 607.
C : ber. : 22, 76% ; gef. : 22,82%.
J : ber. : 62, 73 % ; gef. : 62, 60 %.
Dünnschichtchromatogramm : auf Kieselgel, mit Isopropanol/Isobutanol/Ammoniak = 5:3:2. Rf = 0,29.
Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser, wenig löslich in Chloroform, leicht löslich in niedrigen Alkoholen.
Salze : Löslichkeiten in Wasser von 20 C :
Natriumsalz : etwa 100 % (g/V)
N-Methylglukaminsalz : etwa 100% (g/V).
Das als Zwischenprodukt verwendete 4, 8-Dioxaundecan-1, 11-di-carbonsäure-di-chlorid wird hergestellt durch Erwärmen von 30, 8 g 4, 8-Dioxaundecan-1, 11-di- carbonsäure [Christian and Hixon, Journal of the American Chemical Society 70. 1333-1334 (1948)] mit 40 ml Thionylchlorid auf 55-75 C.
Das neue Di-carbonsäure-di-chlorid siedet bei 125 bis 128 C/0, 005 mm Hg.
Ausbeute : 30 g (90, 5 % der Theorie).
Aquivalentgewicht : ber. : 128, 56 ; gef. : 128, 5.
Formungsbeispiele
Die weiter vorne beschriebene neue Verbindung wird entsprechend ihrer bevorzugten Verwendung als parenterales Gallenkontrastmittel in der Regel zu injizierbaren oder infundierbaren Salzlösungen verarbeitet.
Dazu eignen sich besonders gut wässrige Lösungen von Alkanolaminsalzen der in dem vorstehenden Beispiel genannten Säure, eventuell mit einem Gehalt an entsprechendem Natrium-oder Lithiumsalz, wobei diese Lösungen gewöhnlich etwa 140-380 mg Jod/ml enthalten.
Beispiel 1 a) 4, 8-Dioxaundecan-1, 11-dioyl-bis- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) (1214) 479 g b) N-Methylglukamin 117, 1 g c) Natriumhydroxid 7, 6 g d) Athylendiamin-N, N'-tetra-essigsäure- di-natriumsalz 0, 1 g e) Wasser (bidestilliert) ad 1000 ml
Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept bereitet, auf pH 7, 1 0, 2 eingestellt, feinfiltriert, in Ampullen von 10 und 20 ml abgefüllt und sterilisiert.
Jodgehalt : 300 mg/ml.
Beispiel 2 a) 4, 8-Dioxaundecan-1, 11-dioyl-bis- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) (1214) 239, 2 g b) N-Methylglukamin 39 g c) Natriumhydroxid 7, 78 g d) Athylendiamin-N, N'-tetra-essigsäure- di-natriumsalz 0, 1 g e) Wasser (bidestilliert) ad 1000 ml
Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept bereitet, auf pH 7, 1 0, 2 eingestellt, feinfiltriert, in Flaschen von 100 ml abgefüllt und sterilisiert.
Jodgehalt : 150 mg/ml.