DE1922578B2

DE1922578B2 -

Info

Publication number: DE1922578B2
Application number: DE1922578A
Authority: DE
Inventors: Ernst Dr. Felder; Davide Dr. Pitre
Original assignee: Bracco SpA
Current assignee: Bracco SpA
Priority date: 1968-09-04
Filing date: 1969-05-02
Publication date: 1974-10-24
Also published as: DE1922578C3; YU34116B; NL6906752A; FR2007676A1; US3654272A; FR2007676B1; AT289086B; YU195269A; GB1202677A; CH502105A; DE1922578A1; BE732413A; NL139667B; ES366459A1

Description

Die vorUegende Erfindung betrifft das neue^^lO-Trioxatridecan-MS-dioyl-bis-O-carboxy-Z^^-trijod-anilid) der Formel

. NH-CO-CH₂-CH₂-[O-CH₂-CH₂L-O-CH₂-CH₂-CO-Nh

J J

bzw. dessen ungiftige, leicht wasserlösliche Metall- und/oder Aminsalze.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen gemäß Anspruch 2 sowie ein neues Röntgenkontrastmittel gemäß Anspruch 3, welches als schattengebende Komponente Verbindungen gemäß Anspruch 1 enthält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen vorzugsweise als parenterale Gallenkontrastmittel (in Form von Salzlösungen) verwendet werden.

Oral zu verabreichende Gallenkontrastmittel haben, soweit sie bis heute bekannt sind, den Nachteil, daß sie erst mehrere Stunden nach ihrer Verabreichung Kontrastabbildungen der Gallenorgane erlauben. Dabei ist zudem die Abbildungsqualität von verschiedenen äußeren Umständen abhängig und daher oft etwas unzuverlässig.

Die bisher bekannten intravenös verabreichbaren Gallenkontrastmittel dagegen werden in der Galle nur ungenügend konzentriert. Ein etwa gleich großer Teil der Eingabe gelangt in den Harn.

Das bisher am häufigsten verwendete parenterale Cholezystographiemittel führt zudem immer gelegentlich wieder zu letal ausgehenden Zwischenfällen (La Radiologia Medica, Vol. LII. Juli 1966, S. 626 bis 657). Es besteht demnach ein Bedürfnis für ein Gallenkontrastmittel, welches nach intravenöser Verabreichung besonders spezifisch in der Galle konzentriert wird, nur eine mäßige Harngängigkeit aufweist und gut verträglich ist.

Es wurde nun überraschend festgestellt, daß das 4,7,10 - Trioxatridecan -1,13 - dioyl - bis - (3 - carboxy-2,4,6-trijod-anilid) diese spezifischen, für ein parenterales Gallenkontrastmittel erforderlichen Eigenschaften aufweist.

Die folgenden Tabellen I und II weisen die Verhältnisse quantitativ nach, und zwar im Vergleich mit den beiden vorbekannten, in parenteralen Cholezystographiemitteln bereits praktisch verwendeten Substanzen B und C. Die Daten wurden stets nach identischen Methoden und unter identischen äußeren Bedingungen gestimmt.

A: 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bis-(3-carboxy-

2,4,6-trijodanilid).
B: Adipinoyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

[Jodipamid].
C: Diglykolyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

[Acidum ioglycamicum].

Tabelle I

Verbindung

B
C

Toxjzität

DLj₀

(mg/kg Maus, intravenös)

Ausscheidung des Kontrastmittels in % der iv.-Eingabe von 100 mg/kg beim Kaninchen nach 3 Std.

4350 2380 3750

Galle

62 37 30

Tabelle II

Harn

20
38
41

Ausscheidungsver hältnis Galle/Harn

3,1

0,98

0,73

	l/a	*CholeszystographieXholezysiographtsche Indizes nach Hoppe)**	a) 100 mg Testsubstanz/kg (intravenös)	4 Std.	5 Std.	6 Std	8 Std.	24 Std.
	2/a	*Wee von 0 bis maximal 4 beim Hund(i), bei der Katze(2) nach Verabreichung von**	b) 165,6 mg organisch gebundenem Jod/kg (intravenös)	2,5		2,5	2	1,5
Ver	1/b		c) 165,6 mg j/kg per fusion (4 Std.) intravenös	3,5		4	4
bindung	1/c		2 Std.	3		3,5	3,5	2
	l/a		2	3,25	3,5	4	3,75	2,5
	2/a	IStd.	3	1		1	1,2	0,5
A	2	3	1,2		2	2,5
	2
	2,5	1
		0,7
C	0,5
	0,5

·) Cholezystographischcr Index nach Hoppe: s. Margolin ei al, J. American Pharmaceutical Association 42 (1953), S. 476 bis 481.

Die Daten in den Tabellen I und H weisen den bedeutenden Fortschritt der Verbindung A gegenüber den vorbekannten Verbindungen ähnlicher Konstitution hinsichtlich Verträglichkeit, Gallengängigkeit und Schattendichte deutlich nach

Das 4,7,10-Trioxatridecan-l,13-dioyl-bis-(3-carboxy - 2,4,6 - trijodanilid) wird vorwiegend in Form seiner konzentrierten, wäßrigen, ungiftigen Metall- und/oder Aminsalzlösungen angewandt.

Als Metallsalze kommen vorzugsweise in Betracht: Das Natrium- und/oder Lithiumsalz; als Aminsalze vorzugsweise Alkanolaminsalze, wie beispielsweise die N-Methylglukamin-, Diethanolamin- oder Morpholinsalze. Es können auch Mischungen dieser Salze verwendet werden.

Das erfindungsgemäße 4,7,10 - Trioxatridecan-1,13 - dioyl - bis - (3 - carboxy - 2,4,6 - trijod - anilid) wird somit durch Salzbildung sowie Mischen mit einem oder mehreren Trägerstoffen in eine zur Verwendung als parenterales Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet.

Als Säurehalogenid der 4,7,10 - Trioxatridecan-1,13-di-carbonsäure wird bei der ernndungsgemäßen Umsetzung vorzugsweise das Säurechlorid der Formel

(CI — CO — CH₂ — CH₂ - [O — CH₂ — CH₂]₂ — O — CH₂ — CH₂ — CO — Cl)

verwendet.

Als gemischte Anhydride der 4,7,10 -Trioxatridecan-1,13-di-carbonsäure kommen in Betracht: deren Anhydride mit Phosphorsäuren (z. B. ein 4,7,10 - Trioxatridecan -1,13 - dioyl - diphosphit), mit StickstofFwassersäure, mit Carbonsäuren oder mit Kohlensäurehalbestern.

Die Umsetzung wird hei einem Temperaturbereich von oberhalb 2O⁰C und unterhalb 25O⁰C durchgeführt.

Herstellung von 4,7,10-Trioxatridecan-l,13-dioylbis-(3-carboxy-2,4₎6-trijod-anilid)

93,6 g 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,18 Mol) in 150 ml Dimethylacetamid werden mit 30 g 4,7,10 <- Trioxatridecan -1,13 - dicarbonsäuredichlorid (0,10 Mol) versetzt und während 3 Stunden bei 95 bis 100⁰C gerührt.

Die Reaktionsmischung wird in 200 ml Wasser eingerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird nach

60 dem Abdekantieren des Wassers in 50 ml 18%igem Natriumhydroxid und 950 ml Wasser gelöst, mit NaHSO₃ entfärbt und in 200 ml Wasser, 30 ml 36%ige Salzsäure enthaltend, getropft.

Der entstandene Niederschlag (79 g; Fp.: 105 bis 117°C) enthält als Verunreinigung noch eine geringe Menge von 3 - Amino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure. Er wird in 200 ml Wasser, welches 20 ml 30%iges Ammoniumhydroxid enthält, gelöst

Das Ammoniumsalz von 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoesäure scheidet sich im Laufe von 2 Stunden bei 5° C ziemlich vollständig ab und wird danach abnitriert.

Das Filtrat wird mit Ammoniumchlorid gesättigt und 3 Tage bei 5° C gehalten, wobei sich das Ammoniumsalz von 4,7,10 - Trioxatridecan -1,13- diol - bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) abscheidet.

Dieses wird abfiltriert, in 300 ml frischem Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und in 1000 ml Wasser, welches 5 ml 36%ige Salzsäure enthält, eingetropft. Das Produkt fällt aus.

5 6

Schmelzpunkt: 155°C (bei 133°C sintern). trastmittel in der Regel zsi injizierbaren oder infun-

Analyse berechnet für C₂₄H₂₂J₆N₂O₉: dierbaren Salzlösungen verarbeitet

Äquivalentgewicht: her.: 622; gef.: 620. Dazu eignen sich besonders gut wäßrige Lösungen

C: ber.: 23,17%; gef.: 23,12%. von Alkanolaminsalzen der genannten Verbindung,

J: ber.: 61,22%; gef.: 6138%. 5 eventuell mit einem Gehalt an entsprechendem Na-

Dünnschichtchromatogramm: trium- oder Lithiumsalz, wobei diese Lösungen ge-

auf Kieselgel, mit Chloroform/Eisessig =19:1. wohnlich etwa 140 bis 380 mg Jod/ml enthalten. R₁ = 0,66.

Löslichkeiten: Beispiel 1

UnlösUch in Wasser wenig löslich in Chloroform, ·ο ^,lO-Trioxatridecan-l.B-dioyl-

l«*t löslich in niedrigen Alkoholen bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Sate^Loshchk^teflin Wasser von 20⁰C: (Molgewicht 1244) 491 g

Natnumsak: etwa 100% (g/v) b) N-Methylglukamin 117,1g

N-Methylglukaminsalz: etwa 100% (g/v). _cj _Natriunf_h°_droxid 7.6 g

_n ,^u Ji j.-mn-T·· d) Ätbylendiamin-N.N'-tetra-essig-

Das als Zwischenprodukt verwendete 4,7,10-Tn- säure-di-natriumsalz 0,1 g

oxatndecan- ,3 -dicarbonsauredichlond wird wie _{} w} (Md₀UiUeTt) auf 1000ml

folgt hergestellt: '

72,2 g (03MoI) ^,lO-Trioxatridecan-LB-di- Die Salzlösung wird gemäß vorstehender Formu-

carbonsäure (I. N. Nazarov Zhur. Obshch. Khim. *° lierung bereitet, auf pH 7,1 ± 0,2 eingestellt, fein-

24, 329 bis 337 [1954]) werden vorsichtig mit 120 ml filtriert, in Ampullen von 10 und 20 ml abgefüllt und

Thionylchlorid versetzt. Unter Erwärmung und star- sterilisiert.

ker Gasentwicklung bildet sich das gewünschte neue Jodgehalt: 300 mg/ml.

Dicarbonsäuredichlorid. Man erwärmt noch 1 Stunde

auf 40 bis 50⁰C, filtriert die Reaktionslösung und -*5 .^ . . .

dampft das überschüssige Thionylchlorid ab. B e ! s -ρ ι .· ι

Eindampfrückstand: a) 4,7,10-Trioxatridecan-l,13-dioyl-

83,2 g 4,7,10-TΓioxatΓidecan-l,13-dicarbon- bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

säuredichlorid. (1244) 245,8 g

Äquivalentgewicht: b) N-Methylglukamin 39 g

AgNO₃: ber.: 143,57; gef.: 144,8. c) Natriumhydroxid 7,78 g

NaOH: ber.: 71,79; gef.: 72,5. d) Äthylendiamin-KN'-tetra-essig-

säure-di-natriumsalz 0,1 g

„ . .. . _c , ..„ „ e) Wasser (bidestilliert) auf 1000 ml

Herstellung der ernndungsgemaßen 35 ' ^v '

Röntgenkontrastmittel Die Salzlösung wird gemäß vorstehender Formulierung bereitet, auf pH 7,1 ± 0,2 eingestellt, fein-

4,7,10-Trioxatridecan-l,13-dioyl-bis-(3-carboxy- filtriert, in Flaschen von 100 ml abgefüllt und steri-

2,4,6 - trijod - aniiid) wird entsprechend seiner be- lisiert.

vorzugten Verwendung als parenterales Gallenkon- 40 Jodgehalt: 150 mg/ml.

Claims

ι ²

Patentansprüche:
1. ^,lO-Trioxatridecan-MS-dioyl-bis-iS-carboxy-^o-trijod-anUid) der Formel

COOH

NH-CO-CH₂-CH₂-[O-CH₂-CHJ₂-O-CH₂-CH₂-CO-NH

sowie dessen ungiflige, leicht wasserlösliche Metall- und/oder Aminsalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung derinAnspruch 1 angegebenen Formel sowie deren ungiftiger, leicht wasserlöslicher Metall- und/oder Aminsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2,4,6-tnjodbenzoesäure mit einem Säurehalogenid oder einem gemischten Anhydrid der 4,7,10-Tnoxatndecan-l,13-dicarbonsäure umsetzt und danach die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre ungiftigen, leicht wasserlöslichen Metal!- und/oder Aminsalze überführt.
3. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als schattengebende Komponente das 4,7,10-Trioxatridecan-l.n-dioyl-bis-O-carboxy^Ao-trijod-anilid) bzw. dessen ungiftige, leicht wasserlösliche Metall- und/oder Aminsalze enthält