DE2624153A1 - Kontrastmittel fuer roentgenaufnahmen - Google Patents

Kontrastmittel fuer roentgenaufnahmen

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DE2624153A1
DE2624153A1 DE19762624153 DE2624153A DE2624153A1 DE 2624153 A1 DE2624153 A1 DE 2624153A1 DE 19762624153 DE19762624153 DE 19762624153 DE 2624153 A DE2624153 A DE 2624153A DE 2624153 A1 DE2624153 A1 DE 2624153A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

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Description

Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen
Die Erfindung bezieht sich auf trijodierte Derivate des Benzols, die in Wasser löslich und nicht ionisch sind und als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen, insbesondere für die Myelographie benutzt werden können.
In dem US-Patent 3 701 771 sind nicht ionische Verbindungen beschrieben, die als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen verwendbar sind; es handelt sich dabei insbesondere
s.
um trijodierte Derivate von Benzamiden.
Gegenstand der Erfindung sind nicht ionische Verbindungen mit guter Löslichkeit, die erheblich besser verträglich sind als die bekannten Stoffe. Die Verbindungen haben die allgemeine Formel
NH-CO(CHOH)^H
CO-N-
NH-CO(CHOH) H
(D
bei der
η eine ganze Zahl von O bis 4 ist und Rx, und Rp unabhängig voneinander1 ein Radikal mit der For-
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mel -CONHRj-, wobei R1- ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxyalkyl radikal mit 1 bis 1V Kohlenstoffatomen oder ein Radikal mit der Formel -N-COR7
ist,
R,- und Rr7 Alkylradikale mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen und
R5, und Rn unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.
Die Verbindungen mit der Formel I können durch Reaktion eines Säurehalogenids mit der Formel Hai CO(CHOH)r-H, dessen Hydroxygruppen geschützt sind, mit einem Diamin der Formel
CO-N-(CH0) -N-CO
R,
(II)
hergestellt werden, bei der n, R^, R2, Rv und R^ den für die Formel I gemachten Angaben entsprechen, worauf eine Verseifung des Kondensationsproduktes folgt.
Die Kondensationsreaktion des Säurechlorids mit dem Diamin II erfolgt vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylacetamid oder Dirnethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 15 bis 35 C. Eine praktisch vollständig ablaufende Reaktion erhält man im allgemeinen durch Umrühren während 1 bis 4 Tagen.
Die Amine der Formel II können durch Kondensation eines Amins der Formel
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(CH2)n
NH
(III)
bei der E' den Angaben für R. entspricht oder eine -COOH-Gruppe ist und n, E-, und E^ den für die Formel I gemachten Angaben entsprechen, mit einem Säurechlorid der Formel
hergestellt werden, bei der R1ρ dem Eadikal Ep entspricht, dessen Hydroxygruppen jedoch gegebenenfalls geschützt sind, worauf, wenn E1^ eine -COOH-Gruppe ist, eine Umwandlung in eine -CONH R^-Gruppe erfolgt, was nach klassischen Methoden durch Durchleiten durch das Säurechlorid und Reaktion mit einem Amin mit der Formel NH nommen wird.
p Ej-
vorge
Die Kondensationsreaktion des Amins III mit dem Säurechlorid erfolgt vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dirnethylacetamid, Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxid bei einer Temperatur von 20 bis 600C in Anwesenheit eines Säureakzeptors im Überschuß, wie z.B. Triäthylamin oder Natriumkarbonat. Die Eeaktionszeit kann zwischen 2 Stunden bis zu 4- Tagen variieren.
Die Amine mit der Formel II, bei, denen E. und Ep identisch sind, können ebenfalls'durch Kondensation eines
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_ Zf. _
Diamins mit der Formel
ITH-(CH0) -ΉΕ
! 2 n i R-
R;
"bei der n, R^ und R^ den in der Formel I gemachten Angaben entsprechen, mit einem Säurechlorid mit der Formel IV hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie bei der Kondensation mit einem Amin mit der Formel III.
Die Amine mit der Formel II, bei denen R^, und Rp identisch sind und einem Radikal -CONHR1- entsprechen, können auch in anderer Weise hergestellt werden, indem man die Kondensation an den nicht kodierten Verbindungen und die Jodierung zum Schluß vornimmt.
Diese Variante läuft wie folgt ab:
a) Man kondensiert ein Diamin mit der Formel V mit einem Säurechlorid der Formel
ClOC
COOR
VI
bei der R ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methylradikal ist und erhält so einen Diester mit der Formel
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NO
t 2
ROOC
^CO-N- (CH0V-N-CO
(VII)
COOR
"b) Man läßt diesen Diester mit der Formel VII mit einem -Amin der Formel NH2R1- -reagieren und erhält so ein Biamid mit der Formel
NO.
R1-NHOC 5
CO-N- (CH0V -N-CO
(VIII)
CONHR,
R-
Ri
c) Man reduziert die Nitrogruppen des Diamids der For
mel VIII und erhält so ein Diamin mit der Formel
R1-NHOC 5
(CO-N-(CH0) -N-CO I 2 n I
(IX)
^CONHR
-R-
R,
d) Es wird eine Jodierung der Verbindung mit der Formel IX vorgenommen, so daß man ein Diamin mit der Formel
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R1-NHOC
D
CO-N-(CH2) -N-CO
R.
C0NHRr
erhält.
Die Kondensation eines Diamins mit der Formel V mit einem Säurechlorid mit der Formel VI kann in alkalischem Medium oder in Dioxan unter für diese Art der Kondensation üblichen Temperaturbedingungen, beispielsweise bei einer Temperatur von 50°C, durchgeführt werden.
Die Reaktion eines Diesters mit der Formel VII mit einem Amin der Formel KBp R1- kann in Lösung in dem Diamin unter üblichen Temperaturbedingungen erfQlgen, dem Wasser oder ein Alkohol zugesetzt werden kann.
Die Reduktion der Nitrogruppen des Diamids VIII kann auf katalytischem Wege, beispielsweise in Anwesenheit von Raney-Nickel oder Palladium erfolgen.
Die Jodierung der Verbindung mit der Formel IX kann unter üblichen Halogenisierungsbedingungen von Benzolkernen vorgenommen werden, insbesondere durch Einwirkung von Jodchlorid in saurem Medium.
Es ist auch möglich, ein Diamin mit der Formel II, bei der R^ und/oder R^ Wasserstoff atome sind,' zu alkylieren, um so ein Diamin zu erhalten, bei dem R5- und R^ Alkyl radikale sind. Man kann dabei die üblichen Alkylierungsverfahren benutzen, beispielsweise unter Verwendung eines geeigneten Alkyljodids oder -sulfates.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Verbindungen mit der Formel I.
Beispiel I
Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4-,6 N-methyl-N-acetylamino-3 N-gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2-äthan.
NH-CO-(CHOHLH NH-CO-(CHOH)^H
CO-NH-CH2Ch2NH-CO
a) Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4-,6 N-methyl-N-acetylamino-3 amino-5 "benzoyl) diamino-1,.2 äthan.
Einer Lösung von 280 g (0,465 Mol) des Chlorids der Trijod-2,4-,6 N-methyl acetamido-3 amino-5 "benzoesäure, die gemäß dem britischen Patent 1 321 592 hergestellt ist, in 500 ml Dimethylacetamid und 130 ml Triäthylamin (0,93 Mol) fügt man unter Rühren, ohne die Temperatur von 25°C zu überschreiten, 18,7 ml (0,29 Mol) Ithylendiamin zu. Nach dem Rühren während einer Nacht bei Raumtemperatur stellt man durch Chromatographie fest, daß kein Ausgangs-Säurechlorid mehr vorhanden ist. Man schüttet die Reaktionsflüssigkeit unter ständigem Rühren in 3 Liter Eiswasser, trennt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man erhält nach dem Trocknen in einem Ofen bei 700G 186 g des ziemlich verfärbten Stoffes, den man durch Auflösen in 300 ml Dimethylacetamid auflöst und durch Zugabe von Wasser fraktioniert ausfällt.
Nach dem Waschen mit Wasser, Abtrennen und Trocknen fal-
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len 132 g des beigen, sehr klaren Stoffes an. Der Reinheitsgrad des Stoffes wird bestimmt durch
-Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte unter Verxfendung von Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20) als Fließmittel.
Chlorid der Ausgangssäure Rf = 0,80 Kondensationsprodukt Rf = 0,45
-Jodbestimmung = 98 %.
b) Herstellung von ΪΓ,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl-N-acetyl-amino-3 N-gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan.
Zu 121 g (0,101 Mol) Ν,ΕΡ-bis (trijod-2,4,6 F-methyl-F-acetylamino-3 amino-5 benzoyl) diamino-1^2 äthan in einer Lösung in 200 ml Dirnethylacetamid fügt man nach und nach 172 g (0,404 Mol) des Chlorids der pentaacetylierten G-lukonsäure hinzu, die gemäß C.E. Braun und CD. Cook, siehe Organic Syntheses Vol. 41, Seiten 79 bis 82, hergestellt ist. Fach 4 Tagen ständigen Rührens bei einer Temperatur von 20 bis 25°C schüttet man die Reaktionsflüssigkeit unter gutem Durchrühren in 1 Liter Eiswasser. Man trennt den kristallisierten Stoff ab, wäscht mit Eiswasser, trennt erneut ab und gibt den feuchten Stoff in 100 ml Wasser und 200 ml Ammoniak, um die funktionellen Ester zu verseifen.
Nach 16-stündigem Rühren bei 20 bis 25°C-verdampft man das Wasser und das überschüssige Ammoniak im Vakuum und erhält eine ölige Schicht (210 g), die man in 300 ml Wasser auflöst.
Die wässrige Lösung wird zweimal mit 200 g und 100 g Phenol extrahiert. Man wäschf die organische Phase mit
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viermal 60 ml Wasser, gibt 1 Liter Äthyläther zu und extrahiert mit viermal 100 ml Wasser; die wässrige Phase wird mit dreimal 150 ml Äthyläther gewaschen.
Nach dem Verdampfen im Vakuum erhält man 135 g des halb gummiartigen, halb kristallisierten Stoffes. Der Reinheitsgrad des Rohproduktes wird überprüft durch
-Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25) als Fließmittel.
Ausgangsamin Rf = 0,60 bis 0,65 (zwei Isomere) Kondens ationspro dukt
vor der Verseifung Rf = zwischen 0,52 und 0,57 Kondensationsprodukt
nach der Verseifung Rf = 0,12 - 0,18 - 0,23 (drei Iso-
- mere) -Jodbestimmung: 87 % Reinheitsgrad
Das Rohprodukt wird in 50 ml Wasser aufgelöst und unter Rühren 500 ml Äthylalkohol zugegeben. Man trennt den ausgefällten Stoff ab, wäscht mit Äthylalkohol und erhält nach dem Trocknen bei 600C 64,5 g des Stoffes, den man zweimal in Äthylalkohol kristallisiert, wobei man einen unlöslichen Rückstand in der Wärme entfernt.
Der erhaltene Stoff wird 16 Stunden lang bei 600C mit Kohle in einer 50 %-igen wässrigen Lösung behandelt, die Kohle abfiltriert und das Wasser im Vakuum verdampft. Das erhaltene Pulver wird in einem Ofen bei 80 C getrocknet; man erhält 9 g des Stoffes, dessen-Reinheitsgrad wie folgt bestimmt wird:
-DünnschichtChromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
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Es gibt drei Isomere Rf = 0,12 - 0,18 - 0,23.
-Jodbestimmung: 99 % Reinheitsgrad.
-Bestimmung mit Natriummethylat: 103 °/° Reinheitsgrad.
c) Auflö sung
Der Stoff wird in Wasser mit einer Konzentration von 25 g Jod pro 100 ml gelöst; die Lösung hat eine Viskosität von 7,4 Zentipoise "bei 37°C
Beispiel II
Herstellung von N,Ff-bis (trijod-2,4,6 ΪΓ-methyl E-acetyl amino-3 N-gluconylamino-5 benzoyl) hydrazid.
CH,CON
ECOCH.
a,
a) Herstellung von Trijod-2,4,6 ΪΤ-methyl N-acetylamino-j amino-5 "benzohydrazid
CH COlT CH.
COKHNH,
Zu einer Lösung von 372 ml (7»45 Mol) 98 %-igem Hydrazinhydrat und 500 ml Wasser gibt man unter Kühlen und gutem Rühren I5OO g (2,48 Mol) des Chlorids der Trijod-2,4,6 N-metliyl K-acetylamino-3 amino-5 benzoesäure in einer
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Lösung in 3 Liter Dioxan.
Nach 5-stündiger Reaktionszeit "bei 200C trennt man den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und erhält nach dem Trocknen im Ofen "bei 1000C 755 g des weißen Stoffes (Ausbeute 50 %). Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt geprüft:
-Jodbestimmung: 100 %
-Bestimmung mit Perchlorsäure: 98,5 ü/°
-Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel: Benzöl/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
Chlorid der Ausgangssäure: Rf = 0,80 Kondensationsprodukt: Rf = 0,70 ,
b) Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4-,6 N-methyl N-acetylamino-3 amino-5 benzoyl) hydrazid
CHACON 3
NCOCH.
20
Zu einer Lösung von 750 g (1,25 Mol) des.gemäß a) erhaltenen Stoffes in 1,250 Liter Dimethylacetamid plus 3^5 g Natriumkarbonat (2,5 Mol) gibt man unter Rühren 755 E (1,25 Mol) des Chlorids der Trijod 2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 amino-5 benzoesäure. Nach zweitägiger Erwärmung unter ständigem Rühren bei 50°C gibt man die Reaktionsflüssigkeit in 7i5 Liter Wasser, neutralisiert
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bis zum pH-Wert 7 mit Chlorwasserstoffsäure, trennt den Wiederschlag, ab und wäscht mit Wasser. Man reinigt das feuchte Produkt durch vierstündiges Erwärmen bei 70°C in 4- Liter Methanol. Fach dem Abtrennen und Trocknen erhält man 869 g des Stoffes (Ausbeute 60 %). Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt ermittelt:
-JodbeStimmung: 97 %·
-DünnschichtChromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/5).
Chlorid der Ausgangssäure Ef = 0,70
Ausgangsaminoprodukt Rf = 0,60
Kondensationsprodukt, zwei Isomere Rf = 0,30 - 0,22.
c) Herstellung von N,E"'-bis (trijod-2,4,6 K-methyl N-acetylamino-3 K"-gluconylamino-5 benzoyl) hydrazid.
Zu 400 g (0,342 Mol) F,Fs-bis (trijod-2,4,6 IT-methyl N-acetylamino-3 amino-5 benzoyl) hydrazid in einer Lösung in 700 ml Dimethylacetamid gibt man 725 g (1,71 Mol) des Chlorids der pentaacetylierten Glukonsäure.
Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man die Reaktionsflüssigkeit in 5 Liter Wasser. Der ausgefällte Stoff wird zweimal mit warmem Wasser gewaschen. Man trennt ab und verseift die funktioneilen 'Ester, indem man das feuchte Produkt in 192 g Sodapastillen gibt, die in 2 Liter Wasser aufgelöst sind. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und säuert mit Essigsäure bis auf einen pH-Wert von 2 bis 3 an. Man extrahiert die wässrige Lösung mit 600 g und 400 g Phenol, wäscht die organische Phase mit viermal 500 ml Wasser, verdünnt mit 3 Liter Äthyläther und extrahiert mit zweimal,500 ml Wasser, worauf man mit viermal 400 ml Äthyläther wäscht. Die wässrige
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Lösung wird nach einer Behandlung mit Kohle im Vakuum verdampft. Man erhält 378 g des amorphen Stoffes (Ausbeute 72 %). Der Reinheitsgrad des Rohproduktes x-nirde wie folgt "be stimmt:
-Jodbestimmung: 95 %
-DünnschichtChromatographie auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25) als Fließmittel.
Ausgangsamin Rf = 0,75 - 0,80 (zwei Isomere) Kondensationsprodukt
vor der Verseifung Rf = 0,68 - 0,72 Kondensationsprodukt
nach der Verseifung Rf = 0,18 - 0,22 - 0,12 (drei Isomere ).
130 g des Rohproduktes wurden in 100 ml Wasser gelöst und langsam unter ständigem Rühren in 600 ml Äthanol gegeben. Der kristallisierte Stoff wurde abgetrennt und mit Äthanol gewaschen; man erhält 83 g des trockenen Stoffes, den man in 70 ml Wasser auflöst. Man gibt die wässrige Lösung unter Rühren in 4-00 ml Äthanol, trennt ab und wäscht mit Äthanol. Man erhält nach dem Trocknen 37 S des fast weißen Stoffes (Ausbeute 28 %). Der Reinheitsgrad des gereinigten Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
-DünnschichtChromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
Je nach der Trocknung der Platte erhielt man zwei oder drei Isomere Rf = 0,12, 0,18, 0,22.
-Jodbestimmung: 98 %
-Natriummethylatbestimmung:99»5 %
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_ 14 -
Beispiel III
Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 N-gluconyl amino-5 benzoyl) dimethyl hydrazid.
CH3COK
CH
NHCO(CHOH)5H
NHCO(CHOH)5H
N-CO-CH3
CH3
a) Herstellung von ΙΤ,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 -amino-5 benzoyl) dimethyl hydrazid.
CH3CON
CH
CO- N-N-CO
GEL CH_ 5 5
N-CO-CH,
I ■* CH
Man rührt 117 g (0,1 Mol) Ν,Ν'-Ms (trijod-2,4,6 IT-methyl N-acetylamino-3 amino-5 benzoyl) hydrazid in 200 ml 2- normaler Soda und I50 ml Aceton ein, gibt dann unter gutem Rühren 38 ml (0,4 Mol) Dimethylsulfat zu. Man trennt den ITiederschlag nach 24 Stunden ab und wäscht dreimal ,mit warmem Wasser. Man erhält 110 g des trockenen Stoffes (Ausbeute 91 %)· Nach 24-stündigem Waschen in 250 ml Methanol im Reflux erhält man 97 g des trockenen Stoffes.
Der Reinheitsgrad wurde wie folgt bestimmt:
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-Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/ 5).
Nicht methyliertes Produkt Rf = 0,22 - 0,30 (zwei Isomere) methyliertes Produkt Rf = 0,-4-5 - 0,50.
b) Herstellung von Ν,Ν'-Ms (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 N-gluconyl amino-5 benzoyl) dimethyl hydrazid.
Zu 95 g (0,08 Mol) des oben erwähnten Stoffes in einer Lösung in 160 ml Dirnethylacetamid gibt man 170 g (0,40 Mol) des Chlorids der pentaacetylierten Glukonsäure. Nach 48-stündigem Rühren bei 200C schüttet man die Reaktionsflüssigkeit in 1,6 Liter Wasser, wäscht zweimal mit Wasser und trennt ab. Man verseift die funktionellen Ester, indem man den flüssigen Stoff in 200 ml Wasser plus 128 ml 10- normaler Soda gibt. Nach vierstündigem Rühren bei 200C neutralisiert man bis auf einen pH-Wert von 5 bis 6 mit Chlorwasserstoffsäure und trennt einen leichten Niederschlag ab. Man extrahiert den Stoff mit Phenol in der schon beschriebenen Weise und erhält 83 g des Stoffes nach dem Eindampfen bis zur Trockne.
JodbeStimmung: 95 %·
-Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25). Rf = 0,15 - 0,20 - 0,25; drei Isomere.
Man reinigt den Stoff durch zweimalige Behandlung mit Wasser/Äthanol und erhält 15 g des Stoffes.
Beispiel IV
Herstellung von N,N*-bis (trijod'-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 gluconyl amino-5 benzoyl) hydrazid.
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HOCH2CH HHCO
NHOC(CHOH)5H
CONHNHOO
HHCO (CBOH) CH
a) Herstellung von Ν,Ν'-bis (methoxycarbonyl-3 nitro-5 "benzoyl) hydrazid.
CH 0OC
COIiHNHCO
COOCH.
Zu 1000 g (4,1 MoI) des Chlorids der Methoxycarbpnyl-3 nitro-5 benzoesäure in Suspension in 4 Liter Wasser gibt man 105 ml Hydrazinhydrat und 120 g Soda in 400 ml Wasser, Nach einer Stunde gibt man 100 g Soda in 400 ml Wasser . zu, rührt 25 Stunden, säuert an, filtriert und wäscht mit Wasser. Man erhält 900 g des trockenen Stoffes (Ausbeute 98 %).
-Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
Ausgangsstoff
Kondensationsprodukt
Rf = 0,90 Ef = 0,80
b) Herstellung von N5N'-bis (N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 nitro-5 benzoyl) hydrazid.
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ο.
HOGH2CH2NHCO
0,
CONHNHCO
CONHCH2CH2OH
Man gibt 575 g (1,29 Mol) des N,N1 bis (methoxy carbonyl-3 nitro-5 benzoyl) hydrazid in 1,5 Liter Ä'thanolamin und 1 Liter Methanol. Nach 20-stündigem Rühren verdünnt man mit 1 Liter Wasser und schüttet die Lösung auf 10 Liter Wasser und 2 Liter Chlorwasserstoffsäure, trennt ab, trocknet im Ofen und erhält 694- g des Stoffes, den man durch Waschen mit Äthanol im Reflux reinigt. Man erhält nach dem Trocknen 538 g bei einer Ausbeute von 83 %·
-Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
Diester amidierter Stoff
Rf = 0,90
Rf = 0,08
c) Herstellung von Ν,Ν'-Ms (N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) hydrazid.
HOCH2CH2NHCO
CONIMHCO
COMCH2CH2OH
Man gibt 326 g (0,65 Mol) des nitrierten Derivates, das in der unter b) beschriebenen Weise erhalten wurde, in 365 ml Hydrazinhydrat, 3>5 Liter Wasser und Raney-Nickel, Nach 20-stündigem Rühren säuert man bis zu einem pH-Wert von 3 an, filtriert und fällt durch Zugabe von 10- nor-
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maler Soda bis zu einem pH-Wert von 5 bis 6 aus. Man filtriert, wäscht mit Wasser und erhält 300 g des trockenen Stoffes, dessen Reinheitsgrad wie folgt überprüft wurde:
-Chromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
Nitriertes Produkt reduziertes Produkt
Ef = 0,05 Ef = 0,45
d) Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 IT-hydroxyäthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) hydrazid.
HO(JH2CH2HHCQ
COMHHHCO
OHHCH2CH2OH
Zu 300 g (0,67 Mol) des Ν,Ν'-bis (1-hydroxyäthyl-carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) hydrazid in Lösung in 4,1 Liter Wasser und 170 ml Chlorwasserstoffsäure gibt man eine Lösung von 250 ml Jodchlorid in 375 g Kaliumchlorid, das in 1,6 Liter Wasser aufgelöst ist. Fach Eühren während einer Nacht bei 600C bisulfiert man, trennt ab und wäscht mit V/asser. Man erhält 570 g des Rohproduktes. Dieses wird durch Auflösen in 1100 ml 0,2- normaler Soda gereinigt und mit 17- normaler Soda wieder.aufgenommen. Der kristallisierte Stoff wird in Wasser aufgelöst und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Wasser gewascifen. Man erhält 150 g des trockenen Stoffes, dessen Reinheitsgrad wie folgt überprüft wird:
-Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte;
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!"ließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
Ef des Ausgangsstoffes
Ef des kodierten Stoffes
5 -Jodreinheitsgrad: 97 %·
0,15 0,25
e) Herstellung von N,Ν1-"bis (trigod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl) hydrazid.
HHOO(CHOH)5H
I I
ITHCO(CHOH)5H
CONHNHCO
CONHCH2CH2OH
Zu 60 g (0,05 Mol) Ν,Ν'-bis (trijod-2,4-,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoyl) hydrazid in Lösung in 200 ml Dimethylacetamid gibt man 210 g (0,5 Mol) des Chlorids der pentaacetylierten Glukonsäure. Nach 24-stündigem Eühren bei einer Temperatur von 20 bis 25°C gibt man das . Eeaktionsgemisch in 1 Liter Wasser, trennt ab und wäscht mit Wasser.· Man verseift die funktioneilen Ester durch Behandeln des feuchten Stoffes mit 1,2 Liter 2- normaler Soda während 2 Stunden. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoff säure bis auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und dreimal mit Kohle 3 SA behandelt. Die Lösung wird mit Phenol in der schon beschriebenen Weise extrahiert. Man erhält nach dem Verdampfen bis zur Trockne 58 g des Eohproduktes.
-Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
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Aminiertes Produkt Glukonester verseiftes Produkt
Rf = 0,70 Ef = 0,75 Rf = 0,15.
Man reinigt das Rohprodukt durch fraktionierte Kristallisation in einem Gemisch von Wasser und Äthanol und erhält 14 g des gereinigten Stoffes, dessen Reinheitsgrad wie folgt "bestimmt wurde:
-JodbeStimmung, Reinheitsgrad 97 %· -Chromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel:
Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
Rf : 0,15.
Beispiel Y
Herstellung von ΪΤ,ΪΓ'-bis (trijod-2,4,6 E-hydroxyäthyl carbamoyl-3 Π gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan.
a) Tri^od-2,4,6 N-acetoxy äthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure.
COOH
COM CH2CH2OCOCH
Man löst 133 g (0,22 Mol) Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoesäure in 500 ml Pyridin, gibt 13,8 ml (0,23 Mol) Essigsäure und 50 g (0,243 Mol) N,N1-dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach dem Abtrennen des Niederschlages gibt man in das Filtrat 6,9 ml (0,115 Mol) Essigsäure und 25 g (0,12 Mol) 1\T,N'-dicyclohexylcarbodiimid. Man
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rührt 24 Stunden lang bei Raumtemperatur, trennt den Niederschlag ab und verdampft das Filtrat bis zur Trockne. Man nimmt das Konzentrat in 500 ml Wasser auf, rührt 24 Stunden lang bei Raumtemperatur, trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 103 B (Ausbeute 73 %) der Trijod-2,4,6 N-acetoxyäthyl-carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure. Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
-DünnschichtChromatographie auf einer Silikagelplatte; Pließmittel: Benzο1/Methyläthylketon/Arneisensäure (60/25/20).
Rf des Ausgangsstoffes 0,55 Rf des acetylierten Stoffes 0,65.
-Bestimmung mit 0,1 normalem Tetrabutylhydroxyammonium: 94 %.
- Jodbestimmung: 94 %.
b) Chlorid der Trijod-2,4,6 N-acetoxy äthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoesäure.
COCl
Man löst 103 S (0,160 Mol) der Trijod-2,4,6 N-acetoxyäthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoesäure in 250 ml Thionylchlorid, erwärmt 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 60 C, verdampft bis zur Trockne, nimmt das Konzentrat in 200 ml Benzol auf und verdampft erneut bis zur Trockne.
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Man erhält 106 g (Ausbeute 100 %) des Säurechlorids, das man ohne weitere Reinigung verwendet. Der Reinheitsgrad wird durch DünnschichtChromatographie auf einer Silikagelplatte "bestimmt; Pließmittel: Benzol/Methyläthylketon/ Ameisensäure (60/25/20).
Rf der Ausgangssäure:
Rf des Säurechlorids:
Rf nach der Kondensation mit Äthanolamin:
Rf nach der Kondensation mit Ethanolamin und Verseifung:
0,65 0,9
0,35 0,25-
c)
(trijod-2,4,6 ΪΓ-acetoxy äthylcarbamoyl-3
amino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan.
CH,COO(CH,
CONHCh2CH2NHCO
CONH(CH0) ,,OCOCH
Man löst 106 g (0,160 Mol) des Chlorids der Trijod-2,4,6 N-acetoxyäthylcarbamoyl^-amino^ benzoesäure in 200 ml Dirnethylacetamid und gibt tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 15 und 20°C 10,6 ml (0,160 Mol) Ethylendiamin zu. Nach 4-stündigem Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 250C gibt man 5,3 ml (0,080 Mol) Ethylendiamin zu, rührt 16 Stunden lang bei Raumtemperatur und gibt die Lösung in 1 Liter Eiswasser. Man trennt den Fiederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 37 g (Ausbeute 29 %) des Stoffes, dessen Reinheitsgrad durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte ermittelt wurde. Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
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Ef des Säurechlorids 0,9
Rf des kondensierten Stoffes 0,4.
d) Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxy- äthylcarbamoyl-3 gluconylamino-5 "benzoyl) diamino-1,2 äthan.
ιπίσο
NHCO (CHOH) H
1IHCO(CHOH) H Tf COMHCH2CH2OH
A Kondensation
Man löst 37 g (0,028 Mol) des vorstehenden Stoffes in ml Dirnethylacetamid und gibt fraktionsweise 47,5 g (0,112 Mol) des· Chlorids der pentaacetylierten Glukonsäure zu. Nach 3-tägigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man die Lösung in 500 ml Eiswasser. Es bildet sich eine gummiartige Masse, die kristallisiert. Man trennt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Anschließend erfolgt direkt die Verseifung.
B Verseifung
Man löst den erhaltenen Stoff durch Kondensation in 15Ο ml 2- normaler Soda. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur neutralisiert man mit Ch1 rwasserstoffsäure. Man extrahiert mit dreimal 50 g Phenol und wäscht die organische Phase mit dreimal 50 ml Wasser. Der Phenolphase fügt man 60Ό ml Äthyläther zu und extrahiert mit dreimal 150 ml Wasser. Man wäscht die wässrige Lösung mit dreimal 150 ml Äthyläther und behandelt sie anschließend 24 Stunden lang mit Kohle bei Raumtemperatur. Nach dem Filtrieren verdampft man bis zur Tro'ckne und erhält 15 g (Aus-
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"beute 30 %) des Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 K-hydroxy äthylcarbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan, dessen Reinheitsgrad durch DünnschichtChromatographie auf einer Silikagelplatte in folgenden Fließmitteln ermittelt wurde:
-Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20). Rf des Ausgangsstoffes 0,4
Rf des Kondensationsproduktes 0,2 Rf des verseiften Stoffes 0,0
-Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25). Rf des Kondensationsproduktes 0,85 Rf des verseiften Stoffes 0,15.
-Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak (50/20/30). Rf des Kondensationsproduktes 0,85 Rf des verseiften Stoffes 0,05.
Beispiel VI
Herstellung von Ή (trijod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl) N"1(trijod-2,4,6 N-methylcarbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan.
a) Amino-2 äthyl carbamoyl-3 nitro-5 benzoesäure.
COOH
COHHCH2
Man gibt fraktionsweise 450 g (2 Mol) des Monomethylesters der Isophthalsäure zu einer Lösung von 480 g (8 Mol) Ithylendiamin in 400 .ml Wasser. Nach 48-stündigem
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Rühren bei Raumtemperatur trennt man den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 320 g (Ausbeute 63 %) der Amino-2 äthyl carbamoyl-3 nitro-5 benzoesäure. Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
1) Bestimmung mit 0,1- normaler Soda: 103 % Bestimmung mit Perchlorsäure in Essigsäure 103 %
2) DünnschichtChromatographie in dem Fließmittel Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
Rf des Ausgangsstoffes 0,8
Rf des kondensierten Produktes 0,15
b) Amino-2 äthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure. COOH
Man löst 200 g (0,79 Mol) der Amino-2 äthyl carbamoyl-3 nitro-5 benzoesäure in 1000 ml Wasser und 75 ml konzentrierter Salzsäure, gibt 20 g palladiierter Kohle zu und hydriert im Autoclaven 2 Stunden l.ang unter 3 "bis 4- kg Wasserstoff. Nach dem Filtern verdampft man im Takuum bis zur Trockne. Man erhält einen festen Stoff, den man in 500 ml Äthanol aufnimmt, trennt den Niederschlag ab und wäscht mit Äthanol. Nach dem Trocknen erhält man 130 g (Ausbeute 71^ %) der Amino-2 äthyl· carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure. Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
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1) Bestimmung mit 0,1- normalem Fatriummethylat: Bestimmung mit Perchlorsäure in Essigsäure:
96 % 98 %
2) DünnschichtChromatographie mit dem Fließmittel: Äthylacetat/Isopropanol/Ammoniak (35/35/40).
Ef des Ausgangsstoffes
Rf des reduzierten Stoffes
0,55 0,3.
c) Trijod-2,4-,6 (amino-2 äthyl carbamoyl)-3 amino-5 benzoesäure.
COOH
Zu einer Lösung von 98 g (0,38 Mol) der Amino-2 äthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure in 3 Litern Wasser und 38 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gibt man eine Lösung von 220 g des wasserfreien Jodchlorids in 500 ml Wasser und 102 g Kaliumchlorid. Man rührt 24 Stunden lang bei 500C und 24- Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Bisulfatierung, dem Abtrennen und Waschen mit Wasser löst man den erhaltenen Stoff in normaler Soda auf und fällt die Säure wieder mit dem Anhydrid der schwefeligen Säure aus. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 90 g (Ausbeute 40 %) der Trijod-2,4,6 (amino-2 äthyl-carbamoyl)-3 amino-5 benzoesäure. Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
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1) Bestimmung mit 0,1 normalem Natriummethylat: 100 % Jodbestimmung: 98 %.
2) DünnschichtChromatographie in folgenden IPließmitteln: -Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak (50/20/30).
Ef des Ausgangsstoffes 0,25
Ef des kodierten Stoffes 0,35
-Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25)·
Ef des Ausgangsstoffes 0,3
Ef des codierten Stoffes 0,35.
d) Trijod-2,4,6 amino-3 £(trijod-2,4,6 N-methylcarbamoyl-3 amino-5 benzoyl) amino-2 äthylI carbamoyl-5 benzoesäure,
ONHCH^
CONHCH2Ch2NHCO
Der Suspension von 85 g (0,142 Mol) Trigod-2,4,6 (amino-2 äthyl carbamoyl)-3 amino-5 benzoesäure in 200 ml Dimethylacetamid in Anwesenheit von 36 g (0,353 Mol) Triäthylamin gibt man 88 g (0,148 Mol) des Chlorids der Tri;jo.d-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure zu. Man erwärmt 16 Stunden lang auf 50°C. Die Lösung wird in 1000 ml Wasser geschüttet und nach Abfiltrieren eines unlöslichen Niederschlages auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 140 g des Stoffes, den man in 120 ml normaler Soda auflöst. Nach 5-tägigem Eühren bei Eaumtemperatur trennt man
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den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Man löst das Natriumsalz wieder in 1200 ml Wasser "bei 900C auf und säuert dann bis auf einen pH-Wert von 1 mit Chlorwasserstoff säure an. Nach dem Abtrennen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 68 g (Ausbeute 39 %) der Trigod-2,4-,6 amino-3 f (trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) amino-2 äthyl / carbamoyl-5 benzoesäure. Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
D
2)
Bestimmung mit 0,1 normalem Natriummethyl at: 100 % Dünnschichtchromatographie mit dem Fließmittel Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
Ef des Ausgangsamins 0,05
Ef des kondensierten Stoffes 0,45-
e) Chlorid der Trijod-2,4-,6 amino-3 ^(trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) amino-2 äthyl7 carbamoyl-5 benzoesäure.
QOCl
COlIHCH,
Man erwärmt 16 Stunden lang eine Suspension von 11,6 g (0,1 Mol) der Trijod-2,4-,6 amino-3 (trijod-2,4-,6 N-methyl· carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) amino-2 äthylcarbamoyl-5 benzoesäure in 50 ml Thionylchlorid. Man kühlt ab, trennt ab, wäscht mit 100 ml Isopropyläther und 100 ml Äthylacetat. Nach dem Trocknen erhält man 10 g (Ausbeute 84- %) des Chlorids der Trijod-2,4-,6 amino-3 (trijod-2,4-,6 N-methylcarbamoyl-3 amino-5 benzoyl) amino-2 äthylcarbamoyl-5 benzoesäure, deren Eeinheitsgrad durch Dünnschicht-
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Chromatographie auf einer Silikagelplatte ermittelt wird; lließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
Rf Ausgangssäure 0,4-5
Ef Säurechlorid 0,7
Rf nach der Kondensation
mit Propylamin 0,65
Rf nach der Kondensation
mit Äthanolamin 0,30
f) N (trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) N1 (trijod-2,4,6 N-methylcarbamoyl-3 amino-5 "benzoyl) diamino-1,2 äthan.
.COKHCH2CH2OH
Man löst 10 g (0,0085 Mol) des Chlorids der Trigod-2,4-,6 amino-3 (trijod-2,4-,6 N-methylcarbamoyl^ amino-5 benzoyl) amino-2 äthyl car"bamoyl-5 benzoesäure in 20 ml Dimethylacetamid auf. Man kühlt auf 15°C in einem Eis/Wasserbad ab und fügt langsam 1,2 ml (0,0187 Mol) Ithanolamin zu. Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man die' Lösung in 80 ml Wasser. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 9,5 6 (Ausbeute 93 °/°) N (trijod-2,4-,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) N1(trijod-2,4-,6 N-methylcarbamoyl-3 amino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan, dessen Reinheitsgrad wie folgt ermittelt wurde:
1) durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagel-609852/1071
platte; Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
Rf des Säurechlorids 0,65 Ef des kondensierten Stoffes 0,3
5 2) JodbeStimmung: 96 %.
g) N-(trijod~2,4-,6 N-hydroxyäthylearbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl) F1(trigod-2,4,6 N-methylcarbaiiioyl-3 gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan.
CONHCH2CH2OH
COMHCH.
H(CHOH)5CONH
^" KHCO (CHOH) H
A) Kondensation:
Man löst 955 g (0,0079 Mol) des wie unter f) "beschriebenen erhaltenen Stoffes in 20 ml Dirnethylacetamid. Man gibt 13,5 g (0,0317 Mol) des Chlorids der pentaacetylierten Glukonsäure zu. Nach 4-8 Stunden bei Raumtemperatur gibt man erneut 3,4- g (0,0079 Mol) des Chlorids der pentaacetylierten Glukonsäure zu. Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man die Lösung in 100 ml Wasser. Es bildet sich eine sehr harte gummiartige Masse, die kristallisiert. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 12,5 g (Ausbeute 67%) des Stoffes, den man direkt verseift. Man überprüft den Reinheitsgrad durch Dünnschichtchromatographie in dem Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
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Rf des Ausgangsstoffes 0,3
Ef des kondensierten Stoffes 0,35·
B) Verseifung:
Man löst 12,5 S (0,0053 Mol) des erhaltenen Stoffes durch Kondensation in 50 ml 2- normaler Soda auf. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man einen unlöslichen Niederschlag ab. Man neutralisiert mit Chlorwasserstoff säure , extrahiert mit dreimal 20 g Phenol und wäscht die organische Phase mit dreimal 20 ml Wasser. Der Phenolphase gibt man 250 ml Äthyläther zu, extrahiert mit dreimal 50 ml Wasser und wäscht die wässrige Lösung mit dreimal 100 ml Äthyläther, worauf eine Behandlung mit Kohle 35 A während 24- Stunden bei Raumtemperatur erfolgt. Nach dem Eindampfen bis zur Trockne erhält man 5 g (Ausbeute 5^- %) des N(trijod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl) N(trigod-2,z)-,6 N-methylcarbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan, dessen Reinheitsgrad durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte in folgenden Fließmitteln bestimmt wird:
-Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20) Rf 0,0 -Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25) Rf 0,1
-Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak (50/20/30) Rf 0,05
Die Verbindungen mit der Formel I zeichnen sich durch besonders geringe Osmolalitätswerte und eine ebenfalls schwache Toxizität aus.
In der folgenden Tabelle sind Werte zusammengestellt,· die mit Verbindungen mit der Formel I in Form einer wässrigen Lösung mit 28 % Jod erhalten wurden.
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Verbin
dung		 Osmolali-
tät mosm/kg
(28 % I)		 DL 50
Maus IV
g I/kg		 Neurotoxizität intracere-
brale In
jektion
bei Mäu
sen
Bei
spiel I		 200 15 intracister-
nale Injektion
bei Hatten		 Sterblich
keit 0 %
bei 700ing
IAg
Bei
spiel II		 204 6 Sterblich
keit 0 %
bei 50 mg
I/Ratte
Bei
spiel III		 140 9
Infolge der geringen Toxizität stellen die Verbindungen mit der Formel I sehr genaue Kontrastmittel bei der Herstellung von Röntgenaufnahmen dar, insbesondere bei der Myelographie und der Angiographie.
Die bevorzugte pharmazeutische Form der Kontrastmittel liegt in Form wässriger Lösungen von Verbindungen mit der Formel I vor.
Die wässrigen Lösungen enthalten vorzugsweise 5 bis 100 g der Verbindung pro 100 ml; die injizierbare Menge derartiger Lösungen kann zwischen ^O und 500 ml schwanken.
Ansprüche
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Claims (8)

  1. Pate nt ansprüche
    Verbindungen rait der allgemeinen Formel
    NH-CO(CHOH)5H
    NH-CO(CHOH)^H ι 5
    'CO-N- (CH0) -N-CO I 2 n I
    R.
    (D
    bei der
    η eine ganze Zahl zwischen 0 bis 4, R^ und Rp unabhängig voneinander ein Radikal mit der Formel -CONHR1-, wobei R5 ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxyalkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Radikal mit der Formel
    -N-CORn ist,
    \ 7
    R^ und R7 Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^ und R^, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.
  2. 2. Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 N-gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan.
  3. 3· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurehalogenid mit der Formel Hal CO(CHOH)1^H, dessen Hydroxygruppen geschützt sind, mit einem Diamin mit der Formel
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    CO-N- (CH2 )n-N-C0
    R3
    (H)
    reagieren läßt, bei der n, Rx,, R2, R^ und R^ den für die Formel I gemachten Angaben entsprechen und daß man das Kondensationsprodukt verseift.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3? dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung des Diamins mit der Formel II durch Kondensation eines Amins mit der Formel
    (in)
    CO-N-(CH^)-NH
    R.
    bei der R1. der Angabe für Rx, entspricht oder eine -COOH-Gruppe ist und n, R, und R^ den für die Formel I gemachten Angaben entsprechen mit einem Säurechlorid mit der Formel
    ClC
    (IV)
    bei der R'p dem Radikal R^ entspricht, dessen Hydroxygruppen jedoch gegebenenfalls geschützt sind, worauf,
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    wenn R1^ eine -COOH-Gruppe ist, eine Umwandlung (Amidierung) in eine -COlTHR1--Gruppe erfolgt.
  5. 5· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung eines Diamins mit der Formel II, "bei der R^ und Rp identisch sind, durch Kondensation eines Diamins mit der Formel
    NH - (CH2)n- NH
    R3 ·
    (V)
    bei der n, R^ und R^ den für die Formel I gemachten Angaben entsprechen, mit einem Säurechlorid mit der Formel IV erfolgt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 55 dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung eines Diamins mit der Formel
    F2 ·
    Rr-NHO
    CO-N-(CH0) -N-CO I d η j
    bei der Rx, und Rp identisch sind und ein Radikal mit der Formel -CONHRj- darstellen, in folgender Weise vorgenommen wird:
    a) man kondensiert ein Diamin mit der Formel V mit einem SäureChlorid mit der Formel
    (VI)
    COOR
    609852/1071
    bei der E ein Alkylradikal mit 1 "bis 4- Kohlenstoff atomen, insbesondere ein Methylradikal ist und erhält einen Diester mit der Formel
    (VII)
    ROOC
    -N-CO
    COOR
    b) man läßt diesen Diester mit der Formel VII mit einem Amin mit der Formel NHpR1- reagieren und erhält so ein Diamid mit der Formel
    RCNHOC
    5
    0-N-(CHo)-N-CO ι *- π t
    (VIII)
    CONHRr
    R-
    c) man reduziert die Nitrogruppen des Diamids mit. der Formel VIII und erhält so ein Diamin mit der Formel ·
    Rj-NHOC
    5
    CO-N-(CH2Jn-N-CO
    (IX)
    CONHR,.
    d) es wird eine Jodierung der Verbindung mit der Formel IX vorgenommen, so daß man ein Diamin mit der Formel
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    NH2
    (r\/ CO-N-(CH0) -N-CO
    T ι ^ n ι
    I R-z Rji
    erhält.
  7. 7· Diamine mit der Formel
    CO-N-(CH2)n-N-CO
    R.
    R1
    C ONHR1
    ■bei der n, IL, Ep, IU und R^ den für die"*Formel I gemachten Angaben entsprechen. ι
  8. 8. Verwendung von Verbindungen mit der Formel I gemäß Anspruch 1 als Kontrastmittel für die Herstellung von Röntgenaufnahmen, vorzugsweise in einer wässrigen Lösung, die insbesondere 5 "bis 100 g einer Verbindung mit der Formel I pro 100 ml enthält.
    609852/1071
DE2624153A 1975-06-04 1976-05-29 N,N'-acylamido-trijod-benzoylierte Alkylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen Expired DE2624153C2 (de)

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