NO146907B - N,n`-acylamido-trijord-benzoylerte alkylen-diaminforbindelser for anvendelse som roentgenkontrastmidler. - Google Patents
N,n`-acylamido-trijord-benzoylerte alkylen-diaminforbindelser for anvendelse som roentgenkontrastmidler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO146907B NO146907B NO761880A NO761880A NO146907B NO 146907 B NO146907 B NO 146907B NO 761880 A NO761880 A NO 761880A NO 761880 A NO761880 A NO 761880A NO 146907 B NO146907 B NO 146907B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- product
- amino
- mol
- formula
- Prior art date
Links
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000463 material Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 14
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 13
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 13
- -1 triiodo-benzamide derivatives Chemical class 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 12
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- SAGQGRMEBBBUCA-IXCHPVQKSA-N (2S,3S,4R,5R)-2,3,4,5-tetraacetyl-2,3,4,5,6-pentahydroxy-7-oxooctanoyl chloride Chemical compound C(C)(=O)C([C@]([C@]([C@@]([C@](C(=O)Cl)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)O SAGQGRMEBBBUCA-IXCHPVQKSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 4
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- FQALEPDUVKVXLD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethylcarbamoyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 FQALEPDUVKVXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFUPTGZQMFYMEN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(2-aminoethylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 BFUPTGZQMFYMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 3
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triiodobenzene Chemical class IC1=CC=CC(I)=C1I RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHWDGJDQYAFHM-UHFFFAOYSA-N 2-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O CAHWDGJDQYAFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- DQTOZIJNMYYCJE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-carbonochloridoyl-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DQTOZIJNMYYCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer nye vannloselige ikke-ioniske trijodo-benzenderivater nyttige som rontgen-kontrastmidler,
spesielt for myelografi.
U.S. patentskrift 3-701.771 omhandler ikke-ioniske forbindelser nyttige som rontgen-kontrastmidler, spesielt trijodo-benzamid-derivater.
Denne oppfinnelse vedrorer nye ikke-ioniske forbindelser med
gode opploseligheter og som tolereres markert bedre enn tidligere kjente materialer.
Disse forbindelser erkarakterisert vedat de har den
generelle formel
hvori:
n er et helt tall fra 0 til k,
R^og R2betyr uavhengig av hverandre et radikal med formel CQNHR^, hvori R^er et alkylradikal. med 1-<1>+ karbonatomer eller
et hydroksyalkylradikal med 1-<1>+ karbonatomer eller et radikal
med formel
hvori Rg og R^er alkylradikaler med 1-<1>+
karbonatomer, og R^og R^, uavhengig av hverandre, står for et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1-1+ karbonatomer.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved omsetning av et syrehalogenid med formel HalCO(CHOH)^H, hvori hydroksyl-gruppene er beskyttet, med et diamin med formel
hvori n, R^ , R2, R-^°g R^har de ovennevnte betydninger gitt for formel (I), etterfulgt av forsepning av kondensasjonsproduktet.
Kondensasjons-reaksjonen av syrekloridet med diaminet (II) gjennomføres fordelaktig i et polart lbsningsmiddel som f.eks. dimetylacetamid eller dimetylsulfoksyd, ved en temperatur på omtrent 15 - 35°Co En omtrent fullstendig reaksjon oppnås vanlig etter omroring i 1 - h dogn.
Aminene med formel (II) kan fremstilles ved kondensering av et amin med formel
hvori R1' har den betydning som er gitt for R1eller står for en gruppe -COOH, og n, R^og R^har de betydninger som er gitt for formel (I), med et syreklorid med formel
hvori IL}' er et radikal identisk med R men hvori eventuelle hydroksygrupper er beskyttet, etterfulgt i det tilfelle at ' er en gruppe -COOH, ved amidering til en gruppe -CONRR^(på konvensjonell måte, over syrekloridet og innvirkning av et amin NH2R^) .
Kondensasjons-reaksjonen av aminet (III) med syrekloridet gjennomføres fordelaktig i et polart løsningsmiddel som f.eks. dimetylacetamid, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd ved en temperatur på 20-60°C, i nærvær av overskudd av syrebindende middel som f.eks. trietylamin eller natriumkarbonat. Reaksjons-tiden kan variere fra 2 timer til omtrent h dogn.
Aminene med formel (II) hvori R1 og R2er like, kan også fremstilles ved å kondensere et diamin med formel
hvori n, R^og R^har de betydninger som er gitt for formel (I), med et syreklorid med formel (IV). Reaksjonsbetingelsene er de samme som i tilfellet med kondensering med et amin med formel
(III).
Aminene med formel (II) , hvori R^og R2er like og representerer et radikal -CONRR^, kan også fremstilles ved en modifisert metode som stort sett omfatter kondensering med ikke-jod - forbindelser og gjennomforing av joderingen i det endelige trinn.
Denne modifikasjon omfatter:
(a) Kondensering av et diamin med formel (V) med et syreklorid med formel
hvori R er et alkylradikal med 1- k karbonatomer, spesielt metyl, til å gi en diester med formel (b) reaksjon av diesteren med formel (VII) med et amin med formel NH^R^, til å gi et diamid med formel (c) redusering av nitro-gruppene i diamidet med formel (VIII) til å gi et diamin med formel (d) jodering av forbindelsen med formel (IX) til å gi et diamin med formel
Kondenseringen av et diamin med formel (V) med et syreklorid med formel (VI) kan gjennomføres i et alkalisk medium eller i dioksan (under de vanlige temperaturbetingelser for denne type kondensering, f.eks. mellom romtemperatur og 50°C). Reaksjonen av en diester med formel (VII) med et amin med formel NH0R^kan gjennomfores i losning i aminet hvortil vann eller en alkohol kan tilsettes, under de vanlige temperaturbetingelser. Reduksjonen av nitrogruppene i diamidet (VIII) kan gjennomfores katalytisk, (T.eks. i nærvær av Raney-nikkel eller palladium).
Joderingen av forbindelsene med formel (IX) kan gjennomfores ved hjelp av vanlige metoder for halogenering av benzenkjerner, typisk ved innvirkning av jodklorid i surt medium.
Det er også mulig å alkylere et diamin med formel (II) hvori
R^og/eller R^er hydrogenatomer, til å gi et diamin hvori R^
og R^er alkylradikaler. For dette formål kan de vanlige alkyleringsmetoder anvendes, f.eks. under anvendelse av et passende alkyljodid eller alkylsulfat.
De folgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser med formel (I).
Eksempel 1 . Fremstilling av 1 , 2- N, N'- bis ( 2. 1+. 6- tri. iodo- 3- N-metyl- N- acetylamino- 5- N- glukonylamino- benzoyl)-diamino- etan
(a) Fremstilling av 1 , 2- N, N'- bis ( 2. 1+. 6- trijodo- 3- N- metyl- N-acetylamino- 5- amino- benzoyl) diamino- etan Til en losning av 2,h,6-trijodo-3-N-metylacetamido-5-amino-benzosyreklorid (280 g, 0,1+65 mol) (fremstilt i henhold til britisk patentskrift 1.321.592) i dimetylacetamid (500 ml) og trietylamin (130 ml, 0,93 mol) tilsettes etylendiamin 0 8,7 ml, 0,29 mol) under omroring uten å overstige en temperatur på 25°C. Etter omroring over natten ved romtemperatur analyseres materialet kromatografisk for å sikre at det ikke er' tilbake noe utgangs-syreklorid... Reaksjonsvæsken helles ut i isblandet vann (3 liter) under omroring. Det resulterende bunnfall avsuges på filter, vaskes med vann og torkes i en ovn ved 70°C .til å gi 186 g ganske farget material som renses ved opplosning i dimetyl-,acetamid (300 ml) og fraksjonert utfelling ved tilsetning av vann. Det oppnås et meget, lyst beige-farget produkt 032 g) et.Ler vasking med vann, avsuging på filter og torking. Renheten av produktet kontrolleres ved hjelp av: - Tynnsjikt-kromatografering, silikagelplate, elueringsmiddel: benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:20).
Utgangs-syreklorid Rf = 0,80
Kondensas jonsprodukt Rf = 0 ,*+5
- Jodtitrering = 98%.
(b) Fremstilling av 1 , 2- N, N'- bis ( 2,*+ , 6- trijodo- 3- N- metyl- N-acetylamino- 5- N- glukonylamino- benzoyl)- diamino- etan
Til en losning av 1,2-N,N'-bis(2, h,6-trijodo-3-N-metyl-N-acetylamino-5-amino-benzoyl)diamino-etan (121 g, 0,101 mol) i dimetylacetamid (200 ml) tilsettes porsjonsvis penta-acetylglukonsyreklorid (172 g, O^O^ mol) £~ fremstilt i henhold til CE. Braun and CD. Cook, Organic Syntheses, bind , sidene 79-82 J. Etter omroring i h dogn ved 20-25°C helles reaksjonsblandingen ut i isblandet vann (1 liter) under kraftig omroring. Det krystallinske material avsuges på filter, vaskes med isblandet vann, avsuges på filter og .det fuktige material tilsettes til vann (100 ml) og ammoniakk (200 ml) for forseping av ester-funks j onene.
Etter omroring i 16 timer ved 20-25°C avdampes overskudd av ammoniakk i vakuum til å gi en tykk olje (210 g) som opploses i vann (300 ml).
Den vandige losning ekstraheres 2 ganger med 200 g og 100 g fenol. Den organiske fase vaskes med h x 60 ml vann, dietyleter (1 liter) tilsettes. Det resulterende material ekstraheres med k- x 100 ml vann, den vandige fase vaskes med 3 x 150 ml dietyleter. Det resulterende material inndampes i vakuum og gir 135 g av et halvt gummiaktig og halvt krystallinsk material.
Renheten av råproduktet kontrolleres ved hjelp av:
- Tynnsjiktkromatografering, silikagelplate, elueringsmiddel:
Butanol/eddiksyre/vann (50:11:25).
Utgangsamin Rf = 0,60 - 0,65 (2 isomerer)
Kondensasjonsprodukt for forseping: Rf mellom 0,52 og 0,57.
Kondensasjonsprodukt etter forseping: Rf = 0,12 - 0,18 - 0,23
(3 isomerer)
Jod-titrering = 87% renhet.
Det rå material opploses i vann (50 ml) og etylalkohol (500 ml) tilsettes under omroring. Det resulterende bunnfall avsuges på filter, vaskes med etylalkohol og torkes ved 60°C til å gi 6^,5 g produkt som krystalliseres to ganger fra etylalkohol
(et uopploselig material fjernes i den varme losning).
Det resulterende material behandles med trekull i 16 timer ved 60°C i 50% vandig losning. Trekullet frafiltreres og vannet avdampes i vakuum. Det resulterende pulver torkes i en ovn ved 80°C og gir 9 g produkt.
Renheten av dette produkt kontrolleres ved hjelp av: Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate, elueringsmiddel: Butanol/eddiksyre/vann (50:11:25).
Det er 3 isomerer: Rf = 0,12 - 0,18 - 0,23.
Jod-titrering = 99% renhet.
Titrering- med natrium-metoksyd: 103% renhet.
(c) Opplosning...
Produktet opploses i vann ved en konsentrasjon på 25 g jod pr.100 ml. Oppløsningen har en viskositet på 7?^ centipoise ved 37°C
Eksempel II
Fremstilling av N, N'- bis( 2, i+, 6- trijodo- 3- N- metyl- N- acetylamino- 5-N- glukonylamino- benzoyl) hydrazid (a) Fremstilling av 2 , h , 6- trij odo- 3- N- metyl- N- acetylamino-5- amino- benzohydrazid
Til en losning av hydrazin-hydrat (98%, 372 ml, 7,<*>+5 mol) og vann (500 ml) tilsettes 2,1+ ,6-trijodo-3-N-metyl-N-acetylamino-5-amino-benzosyreklorid (1500 g, 2,38 mol) opplost i dioksan (3 liter) under avkjoling og med kraftig omroring.
Etter 5 timers reaksjon ved 20°C avsuges bunnfallet på filter og vaskes med vann hvoretter det torkes i en ovn ved 100°C og gir 755 g hvitt material (utbytte: 50%).
Renheten av produktet kontrolleres ved hjelp av:
- Jod-titrering = 100%.
Titrering med perklorsyre: 98,5%-Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate, eluérings-middel: Benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:20). Utgangs-syreklorid: Rf = 0,80.
Kondensasjonsprodukt: Rf = 0,70.
(b) Fremstilling av N, N1- bis( 2, K , 6- trijodo- 3- N- metyl- N- acetylamino- 5- amino- benzoyl) hydrazid
Produktet oppnådd i trinn (a) (750 g, 1,25 mol) opploses i dimetylacetamid (1,250 liter) pluss kaliumkarbonat (3^5 g>
2,5 mol) og 2,1+ ,6-trijodo-3-N-metyl-N-acetylamino-5-amino-benzosyreklorid (755 g, 1,25 mol) tilsettes dertil under omroring. Etter oppvarming ved 50°C i 2 dogn under omroring helles reaksjonsvæsken ut over vann (7?5liter), og nøytraliseres så
til pH 7 med saltsyre. Det resulterende bunnfall avsuges på filter og vaskes med vann. Det våte material renses ved oppvarming ved 70°C i h timer i metanol (<1>+ liter) . Det avsuges så på filter og torkes til å gi 869 g produkt (Utbytte: 60%). Renheten av produktet kontrolleres ved hjelp av:
- Jod-titrering: 97%.
Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate, elueringsmiddel: Benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:5). Utgangs-syreklorid: Rf = 0,70,
Utgangs-aminoforbindelse: Rf = 0,60.
Kondensasjonsprodukt: 2 isomerer: Rf = 0,30 - 0,22.
(c) Fremstilling av N, N'- bis( 2, h , 6- trijodo- 3- N- metyl- N- acetylamino- 5- N- glukonylamino- benzoyl) hydrazid
Til N,N'-bis (2,l+,6-trijodo^-N-metyl-N-acetylamino^-amino-benzoy^hydrazid (<1>+00 g, 0,3^2 mol) opplost i dimetylacetamid (700 ml) tilsettes penta-acetylert glukonsyreklorid (725 g,
1 ,71 mol).
Etter omroring i<1>+8 timer ved romtemperatur helles reaksjons-væskcn ut over vann (5 liter). Det resulterende bunnfall vaskes to ganger med varmt vann og avsuges så på filter. Esterfunksjonene forsepes ved tilsetting av det våte material til natriumhydroksyd-pellets (192 g) opplost i vann (2 liter). Den resulterende blanding omrores i 1+ timer ved romtemperatur -og gjores så sur til pH 2-3 med eddiksyre. Den vandige losning ekstraheres med fenol (600 g og 1+00 g). Den organiske fase vaskes med<1>+ x 500 ml vann, fortynnes med dietyleter (3 liter) , ekstraheres med 2 x 500 ml vann og vaskes med<1>+ x<1>+00 ml dietyleter. Etter behandling med trekull inndampes den vandige losning i vakuum og gir 378 g.
amorft material (Utbytte: 72%). Renheten av det rå produkt kontrolleres ved hjelp av:
- Jod-titrering: 95%.
Tynnsjiktkronratografering over silikagelplate, elueringsmiddel: Butanol/eddiksyre/vann (50:11:25).
Utgangsamin: Rf = 0,75 - 0,80 (2 isomerer)
Kondensert produkt for forseping: Rf = 0,68 - 0,72. Kondensert produkt etter forseping: Rf = 0,18 - 0,22 - 0,12
(3 isomerer) .
Det rå material (130 g) opploses i vann (100 ml) og tilsettes sakte til etanol (600 ml) under omroring. Det krystallinske material avsuges på filter og vaskes med etanol og gir 83 g torrprodukt som opploses i vann (70 ml). Den vandige losning tilsettes til etanol C+00 ml) under omroring. Det resulterende material avsuges på filter og vaskes med etanol hvoretter det torkes og gir 37 g nesten hvitt produkt (Utbytte: 28%). Renheten av det rensede produkt kontrolleres ved hjelp av: Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate, eluerings
middel: Butanol/eddiksyre/vann (50:11:25).
Det foreligger 2 eller 3 isomerer, i henhold til torkingen
av-platen: Rf = 0,12, 0,18, 0,22.
- Jod-titrering: 98%.
Titrering med natriummetoksyd: 99,5%.
Eksempel III
Fremstilling av N, N' - bis ( 2 , 1+ , 6- tri j odo- 3- N- metyl- N- acetylamino-5- W- glukonylamino- benzoyl) dimetylhydrazid
(a) Fremstilling av N, N'- bis ( 2 <K , 6- tri. i odo- VN- metyl- N- acetylamino-^- amino- benzoyl) dimetylhydrazid N,N'-bis (2,6-tri jodo-3-N-metyl-N-acetylamino-5-amino-benzoyl) hydrazid (117 0,1 mol) omrores med 2N natriumhydroksyd (200 ml) og aceton (150 ml) hvoretter det tilsettes dimetyl-sulfat (38 ml, 0,1+ mol) under kraftig omroring. Etter 2h timer avsuges bunnfallet på filter og vaskes 3 ganger med varmt vann og gir 110 g tort material (Utbytte: 91%). Dette vaskes så i 2h timer i metanol under tilbakelop (250 ml) og gir 97 g tort produkt. Renheten av produktet kontrolleres ved hjelp av: Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate, eluerings
middel: Benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:5). Ikke-metylert produkt: Rf = 0,22 - 0,30 (2 isomerer) Metylert produkt: Rf = 0,<1>+5 - 0*50.
(b) Fremstilling av N, N'- bis ( 2 , 1+, 6- tri j odo- 3- N- metyl- N- acetylamino- 5- N- glukonylamino- benzoyl) dimetylhydrazid
Til en opplosning av det ovennevnte produkt (95 g, 0,08 mol) i dimetylacetamid (16O ml) tilsettes penta-acetylert glukonsyreklorid (170 g, 0,1+0 mol). Etter omroring" i<1>+8 timer ved 20°C helles reaksjonsvæsken ut over vann (1,6 liter), vaskes 2 ganger med vann og avsuges på filter. Esterfunksjonene forsepes ved tilsetting av det fuktige material til vann (200 ml) pluss 10N natriumhydroksyd (128 ml). Etter omroring i h timer ved 20°C nøytraliseres blandingen til pH 5-6 med saltsyre og en liten mengde bunnfall avsuges på filter. Produktet ekstraheres med fenol i henhold til tidligere beskrevet metode og gir 83 g produkt etter inndamping til torrhet:
Jod-titrering: 95%.
Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate, elueringsmiddel: Butanol/eddiksyre/vann (50:11:25). Rf = 0,15-0,20-0,25 (3 isomerer).
Produktet renses ved behandling 2 ganger med vann-etanol og gir 15 g produkt.
Eksempel IV
Fremstilling av N , N' - bis ( 2 , h , 6- tri. j odo- 3- N- hydroksyetyl- karbamyl-5- glukonylamino- benzoyl) hydrazid
(a) Fremstilling av N, N'- bis( 3- metoksykarbonyl- 5- nitro- benzoyl)
hydrazid
Til en suspensjon av 3-metoksykarbonyl-5-nitro-benzosyreklorid (1000 g,<*>+,1 mol) i vann (<1>+ liter) tilsettes hydrazin-hydrat (105 ml) og natriumhydroksyd (102 g) i vann (^00 ml). Etter 1 time tilsettes natriumhydroksyd (100 g) i vann (<1>+00 ml). Den resulterende blanding omrores i 25 timer hvoretter den gjores sur og det resulterende material frafiltreres og vaskes med vann og gir 900 g tort produkt (Utbytte: 98%).
Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate, elueringsmiddel: benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:20):
Utgangsmaterial: Rf = 0,90
Kondensert produkt: Rf = 0,80.
(b) Fremstilling av N, W'- bis( 3- N- hydroksyetylkarbamyl- 5- nitro-benzoyl) hydrazid
N,N'-bis(3-metoksykarbonyl-5-nitro-benzoyl)hydrazid (575 g51,29 mol) tilsettes til etanolamin (1,5 liter) og^metanbl (1 liter). Etter omroring i 20 timer fortynnes reaksjons- - blandingen med vann (1 liter) og helles ut over vann (10 liter) og saltsyre (2 liter). Det resulterende material^avsuges på filter og torkes i en ovn og gir 69^ g produkt- som^f/ensés ved vasking gl etanol under tilbakelop. Det torkes^'d(|^é^Vr^8 .'gir 538 g produkt- (Utbyttef 83%) ... ' tt^^ ffi'*
Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate^. •eluerings-middel: butanol/eddiksyre/vann (50:11:25).
Diesterprodukt: Rf = 0,90
Amidert produkt: Rf = 0,08.
(c) Fremstilling av N, N'- bis( 3- N- hydroksyetyl- karbamyl- 5- amino-benzoyphydrazid
Nitroderivatet oppnådd i trinn (b) (326 g, 0,65 mol) tilsettes til hydrazin-hydrat (365 ml), vann (3,5 liter) og Raney-nikkel. Etter omroring i 20 timer syres reaks jonsblandingen til pH 3?filtreres og utfelles ved tilsetning av 10N natriumhydroksyd til pH 5-6'Det resulterende material frafiltreres og vaskes med vann og gir 300 g tort material med renhet kontrollert ved hjelp av: Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate, eluerings
middel: Butanol/eddiksyre/vann (50:11:25).
Nitroprodukt : Rf = 0,05
Redusert produkt: Rf = 0,^5-
(d) Fremstilling av N, N'- bis ( 2 , 6- tri j odo- 3- N- hydroksye tyl -
karbamyl- 5- amino- benzoyl) hydrazid
Y Til en losning av N,N<*->bis(3-W-hydroksyetyl-karbamyl-5-amino-$ benzoyl)hydrazid-produkt (300 g, 0,67 mol) i vann (<i>+,1 liter) og saltsyre (170 ml) tilsettes en losning av jodklorid (250 ml) i kaliumklorid (375 g) opplost i vann (1,6 liter). Etter omroring over natten ved 60°C behandles materialet med bisulfitt, avsuges på filter og vaskes med vann og gir 570 g råprodukt. Produktet renses ved opplosning i 0,2N natriumhydroksyd (1100 ml) og utsalting med 17N natriumhydroksyd. Det krystallinske material opploses i vann hvoretter det gjores surt med saltsyre og vaskes med vann og gir 150 g tort produkt idet produktren-heten kontrolleres ved hjelp av: Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate, eluerings
middel: Benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:20):
Rf av utgangsmaterial: 0,15
Rf av jodert produkt: 0,25
Jod-titrering: 97% renhet.
(e) Fremstilling av N, N'- bis ( 2 , 1+, 6- tri j odo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl- 5- glukonylamino- benzoyl) hydrazid
Til en losning av N ,N'-bis (2 ,1+ ,6-tri j odo-3-N-hydroksyetylkarbamyl-5-amino-benzoyl)hydrazid (60 g, 0,05 mol) i dimetylacetamid (200 ml) tilsettes penta-acetylert glukonsyreklorid (210 g, 0,5 mol). Reaksjonsblandingen omrores i 2h timer ved 20-25°0 og helles så utover vann (1 liter), avsuges på filter. " og vaskes med vann. Esterfunksjonene forsepes ved behandling av det fuktige material med 2N natriumhydroksyd (1 ,2 liter) i 2 timer. Opplosningen gjores sur til pH 6 med saltsyre og behandles 3 ganger med 3 SA "carbon black". Opplosningen ekstraheres med fenol, i henhold til den tidligere beskrevne metode. Den inndampes så til torrhet og gir 58 g råprodukt.
Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate, elueringsmiddel: Butanol/eddiksyre/vann (50:11:25).
Aminoprodukt : Rf = 0,70
Glukonsyreester-produkt: Rf = 0,75
Forsepet produkt: Rf = 0,15
Råproduktet renses ved fraksjonert krystallisering fra vann-etanol og gir lh g renset produkt med renhet kontrollert ved hjelp av:
Jod-titrering: 97% renhet.
Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate, elueringsmiddel: Butanol/ eddiksyre/vann (50:11:25): Rf = 0,15.
Eksempel V
Fremstilling av 1 , 2- N, N'- bis ( 2 . tf ., 6- tri j odo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl- 5- N- glukonylamino- benzoyl) diamino- etan (a) 2 ,^-, 6- tri j odo- 3- N- acetoksyetylkarbamyl- 5- amino- benzosyre
-2 ,6-tri j odo-3-N-hydroksyetylkarbamyl-5-amino-benzosyre (133 g ,0,22 mol) opploses i pyridin (500 ml.y. Eddiksyre (13 58 ml,0,23 mol) og N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (50 g, 0,2^+3 mol) tilsettes dertil og.det resulterende material omrores i 16 timer ved romtemperatur. Bunnfallet avsuges på filter og eddiksyre (6,9 ml, 0,115 mol) og N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (25 g,0,2 mol) tilsettes til filtratet. Etter omroring i 2h timer ved romtemperatur avsuges bunnfallet på filter, filtratet inndampes til torrhet, konsentratet opptas i vann (500 ml), omrores i 2h timer ved romtemperatur hvoretter bunnfallet avsuges på filter, vaskes med vann og torkes og gir 103 g (Utbytte = 73%) 2,^,6-tri jodo-3-N-acetoksyetylkarbamyl-5-amino-benzosyre. Renheten av produktet kontrolleres ved hjelp av:1/Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate i elueringsmiddel: Benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:20):
Rf: Utgangsmaterial =0,55
Rf: Acetylforbindelse = 0,65.
2/ Titrering med tetrabutylhydroksyammonium 0,1 W = 9k%
Jod-titrering = 9h%.
(b) 2 , 1+ , 6- tri j odo- 3- N- acetoksyetylkarbamyl- 5- amino- benzosyre-klorid
2, h,6-trijodo-3-N-acetoksyetylkarbamyl-5-amino-benzosyre (103 g, 0,160 mol) opploses i tionylklorid (250 ml). Opplosningen oppvarmes i 2 timer ved 60°C hvoretter den inndampes til torrhet,
konsentratet opptas i benzen (200 ml) og inndampes så til torrhet og gir 106 g (Utbytte: 100%) syreklorid som anvendes uten ytterligere rensing. Renheten av materialet kontrolleres ved hjelp av tynnsjiktkromatografering over silikagelplate i elueringsmiddel: Benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:20).
Rf: Utgangs-syre = 0,65
Rf: Syreklorid =0,9
Rf: Etter kondensering med etanolamin =0,35
Rf: Etter kondensering med etanolamin + forseping = 0,25
(c) 1 , 2- N, N' - bis ( 2 , 1+ , 6- tri j odo- 3- N- acetoksyetylkarbamyl- 5- amlrio-benzoyl)- diamino- etan
2, k,6-trij odo-3-N-acetoksyetylkarbamyl-5-amino-benzosyreklorid (106 g, 0,160 mol) opploses i dimetylacetamid (200 ml) og etylendiamin (10,6 ml, 0,160 mol) tilsettes deretter dråpevis mellom 15 og 20°C. Etter omroring i k timer ved 20-25°C, tilsettes etylendiamin (5,3 ml, 0,080 mol). Opplosningen omrores så i 16 timer ved romtemperatur hvoretter den helles ut over 1 liter isblandet vann. Det resulterende bunnfall avsuges på filter, vaskes med vann og torkes og gir 37 g (Utbytte = 29%) material med renhet kontrollert ved hjelp av tynnsjiktkromatograf - ering over silikagelplate i elueringsmiddel: Benzen/metyletyl-keton/maursyre (60:25:20):
Rf: Syreklorid =0,9
Rf: Kondensert produkt = 0, h.
(d) 1 , 2- N, N'- bis ( 2 A . 6- tri. i odo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl- 5-glukonylamino- benzoyl)- diamino- etan
A/ Kondensasjon
Det ovennevnte produkt (37 g, 0,028 mol) opploses i dimetylacetamid (80 ml). Penta-acetylglukonsyreklorid (*+7,5 g, 0,112 mol) tilsettes dertil porsjonsvis. Etter omroring i 3 dogn ved romtemperatur helles opplosningen ut over isblandet vann (500 ml). Den resulterende gummiaktige substans krystalliserer. Bunnfallet avsuges på filter, vaskes med vann og forsepes direkte.
B/ Forseping
Kondensasjonsproduktet opploses i 2W natriumhydroksyd (150 ml). Etter omroring i 2h timer ved romtemperatur gjores losningen
noytral med saltsyre. Den ekstraheres så med 3 x 50 g fenol.
Den organiske fase vaskes med 3 x 50 ml vann. Dietyleter (600 ml) tilsettes til fenolfasen som så ekstraheres med 3 x 150 ml vann. Den vandige losning vaskes med 3 x 150 ml dietyleter og behandles så med trekull 3 SA i 2h timer ved romtemperatur. Det resulterende material filtreres og inndampes til torrhet og gir 1 5 g (Utbytte = 30%) 1 ,2-N,N'-bis (2,1+,6-tri j odo-3-N-hydroksye tyl-karbamyl-5-glukonylamino-benzoyl)diamino-etan med renhet som kontrolleres ved hjelp av tynnsjiktkromatografering over silikagelplate i folgende elueringsmiddel:
Benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:20).
Rf: Utgangsmaterial =0,^
Rf: Kondensasjonsprodukt =0,2
Rf: Forsepingsprodukt =0,0
- Butanol/eddiksyre/vann (50:11:25)
Rf= kondensasjonsprodukt: 0,85
Rf= forsepingsprodukt =0,15
Isobutanol/isopropanol/ammoniakk (50:20:30)
Rf: Kondensasjonsprodukt =0,85
Rf: Forsepingsprodukt = 0,05
Eksempel VI
Fremstilling av 1, 2- N-( 2% h , 6- trijodo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl-5- glukonylamino- benzoyl)- M'-( 2, h , 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5-glukonylamino- benzoyl)- diamino- etan
(a) 3-( 2- amino- etylkarbamyl)- 5- nitro- benzosyre
<!>+50 g (2 mol) monometylester av nitro-isoftalsyre tilsettes porsjonsvis til en losning av etylendiamin ( K80 g, 8 mol) i vann
O+ OO ml) . Etter omrbi-ing i ^8 timer ved romtemperatur avsuges "bunnfallet på filter, vaskes med vann og torkes og gir 320 g (Utbytte = 63%) 3-(2-amino-etylkarbamyl)-5-nitro-benzosyre. Renheten av produktet kontrolleres ved hjelp av:
1. Titrering med 0,1 W natriumhydroksyd = 103%
" med perklorsyre i eddiksyre = 103%
2. Tynnsjiktkromatografering i elueringsmiddel: Benzen/metyl-etylketon/maursyre (60:25:20):
Rf: Utgangsmaterial =0,8
Rf: Kondensasjonsprodukt = 0,15.
(b) 3-( 2- amino- etylkarbamyl)- 5- amino- benzosyre
3-(2-amino-etylkarbamyl)-5-nitro-benzosyre (200 g, 0,79 mol) opploses i vann (1000 ml) og konsentrert saltsyre (75 ml). Palladium-på-trekull (20 g) tilsettes dertil og materialet hydrogeneres i en autoklav i 2 timer under et hydrogentrykk på 3-1+ kg. Det resulterende material filtreres og inndampes til torrhet under vakuum og gir et faststoff som opptas i etanol (500 ml). Det resulterende bunnfall avsuges på filter, vaskes med etanol og torkes og gir 130 g (Utbytte = 7h%) 3-(2-amino-etylkarbamyl) -5-amino-benzosyre og renheten av denne kontrolleres ved hjelp av:
1. Titrering med 0,1N natriummetoksyd = 96%
" med perklorsyre i eddiksyre = 98%
2. Tynnsjiktkromatografering i elueringsmiddel: Etylacetat/ isopropanol/ammoniakk (35:35:^0)
Rf: Utgangsmaterial =0,55
Rf: Redusert produkt =0,3
(c) 2,!+ , 6- tri. j od0- 3- ( 2- amino- etylkarbamyl) - 5- amino- benzosyre
Til en losning av 3-(2-amino-etylkarbamyl)-5-amino-benzosyre
(98 g, 0,38 mol) i vann (3 liter) og konsentrert saltsyre (38 ml) tilsettes en losning av vannfritt jodklorid (220 g) i vann (500 ml) og kaliumklorid (102 g). Den resulterende blanding omrores i 2h timer ved 50°C og deretter i 2h timer ved romtemperatur. Etter behandling med bisulfitt, avsuging på filter og vasking med vann opploses det resulterende material i normal natriumhydroksyd og syren utfelles på nytt med svoveldioksyd. Bunnfallet avsuges på filter, vaskes med vann og torkes og gir 90 g(Utbytte h0%) 2, h,6-trijodo-3-(2-amino-etylkarbamyl)-5-amino-benzosyre hvor renheten kontrolleres ved hjelp av:
1. Titrering med natriummetoksyd (0,1N) = 100%
Jod-titrering - 98%
2. Tynnsjiktkromatografering i elueringsmiddel:
Isobutanol/isopropanol/ammoniakk (50:20:30)
Rf: Utgangsmaterial = 0,25
Rf: Jodo-forbindelsen = 0,35
Butanol/eddiksyre/vann (50:11:25)
Rf: Utgangsmaterial =0,3
Rf: Jod-forbindelsen = 0,35»
(d) 2 , 6- tri j odo- 3- amino- 5- Z" 2- ( 2 , k , 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl-5- amino- benzoyl) amino- etyl _ 7karbamyl- benzosyre
Til en suspensjon av 2, K,6-trijodo-3-(2-amino-etylkarbamyl)-5-amino-benzosyre (85 g, 0,1^2 mol) i dimetylacetamid (200 ml) i nærvær av trietylamin (36 g, 0,353 mol) tilsettes 2,^,6-trijodo-3-N-metylkarbamyl-5-amino-benzosyreklorid (88 g, 0,1 ^-8 mol). Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50°C i 16 timer. Opplosningen helles ut over vann (1000 ml) og etter frafiltrering av en liten mengde uopploselig material gjores opplosningen sur til pH 1 med konsentrert saltsyre. Bunnfallet avsuges på filter, vaskes med vann og torkes og gir 11+0 g material som opploses i normal natriumhydroksyd (120 ml). Etter omroring ved romtemperatur i 5 dogn avsuges bunnfallet på filter og vaskes med vann. Natriumsaltet opploses på nytt i vann (1200 ml) ved 90°C og gjores sur til pH 1 med saltsyre. Det resulterende material avsuges på filter, vaskes med vann og torkes og gir 68 g (Utbytte: 39%) 2,!+,6-trijodo-3-amino-5-/" 2- (2,^+,6-tri jodo-3-N-me tylkarbamyl- 5-amino-benz oyl)-amino-e tyl_7karbamyl-benzosyre hvor renheten kontrolleres ved hjelp av:
1. Titrering med 0,1N natriummetoksyd = 100%
2. Tynnsjiktkromatografering i elueringsmiddel: Benzen/metyl-etylketon/maursyre (60:25:20):
Rf: Utgangsamin = 0,05
Rf: Kondensas j onsprodukt = 0,<l>+5.
(e) 2, l+, 6- trijodo- 3- amino- 5- Z" 2- ( 2 ,^+ , 6- tri j odo- 3- N- me tyl-kar bamyl- 5- amino- benzoyl)- amino- etyl_ 7karbamyl- benzosyre-klorid
En suspensjon av 2, h,6-trijodo-3-amino-5-Z~ 2-(2, h,6-trijodo-3-N-metylkarbamyl-5-amino-benzoyl)-amino-etyl_7karbamyl-benzosyre (11,6 g, 0,1 mol) i tionylklorid (50 ml) oppvarmes i 16 timer.
Reaks jonsblandingen avkjoles, avsuges på filter, vaskes med
isopropyleter (100 ml) og etylacetat (100 ml) og torkes og gir10g (Utbytte 8k%) 2, k,6-trijodo-3-amino-5-Z"2-(2, h,6-trijodo-3-N-me tylkarbamyl-5-amino-benz oyl)-amino-e tyl_7karbamyl-benz o-syreklorid hvor renheten kontrolleres ved tynnsjiktkromatografering over silikagelplate i elueringsmiddel: Benzen/metyletyl-keton/maursyre (60:25:20):
Rf: Utgangs-syre = 0,1+5
Rf: Syreklorid =0,7
Rf: Etter kondensering med propylamin = 0,65
Rf: Etter kondensering med etanolamin = 0,30.
(f) 1, 2- N-( 2, h , 6- trijodo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl- 5- amino-benz oyl) - N' - ( 2, 1+ , 6- tri j odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- amino-benzoyl) diamino- etan
2 , k ,6-tri jodo-3-amino-5-/J" 2- (2 , h ,6-tri j odo-3-N-metylkarbamyl-5-amino-benzoyl)-amino-etyl_7karbamyl-benzosyreklorid (10 g, 0. 0085 mol) opploses i dimetylacetamid (20 ml). Etter avkjol::og til15°C over vann/isbad, tilsettes etanolamin (1,2 ml, 0,0187 mol) sakte dertil. Etter omroring i h8 timer ved romtemperatur helles opplosningen ut over vann (80 ml). Bunnfallet avsuges på filter, vaskes med vann og torkes og gir 9,5 g (Utbytte = 93%) 1 ,2-N- (2 ,i+ ,6-tri j odo-3-N-hydroksyetylkarbamyl-5-amino-benzoyl) - N ' - (2 ,6-tri j odo-3-N-metylkarbamyl-5-amino-benzoyl) -diamino-etan hvor renheten kontrolleres ved hjelp av:1. Tynnsjiktkromatografering over silikagelplate i elueringsmiddel: Benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:20):
Rf: Syreklorid = 0,65
Rf: Kondensas3onsprodukt =0,3
2. Ved jod-titrering: 96%
(g) 1 , 2- N- ( 2<)+, 6- tri. iodo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl-' ?- glukonylamino- benzoyl) - N' - ( 2 , k , 6- trij odo- 3- N- metylkarbamyl- 5-glukonylamino- benzoyl)- diamino- etan
A/ Kondensas. j on
Produktet oppnådd under (f) (9,5 g? 0,0079 mol) opploses i dimetylacetamid (20 ml). Penta-acetylglukonsyreklorid (13,5 g? 0,0317 mol) tilsettes dertil. Etter<1>+8 timer ved romtemperatur tilsettes på nytt en ytterligere mengde' (3 ,*+ g, 0,0079 mol) penta-acetylglukonsyreklorid. Etter omroring i<1>+8 timer ved romtemperatur helles opplosningen ut over 100 ml vann. Den resulterende meget hårde gummiaktige substans krystalliserer. Bunnfallet avsuges på filter, vaskes med vann og torkes og gir 12,5 g (Utbytte = 67%) material som forsepes direkte. Kontroll av renheten gjennomfores ved tynnsjiktkromatografering i elueringsmiddel: Benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:20):
Rf: Utgangsmaterial =0,3
Rf: Kondensasjonsprodukt =0,35»
B/ Forseping
Kondensasjonsproduktet (12,5 g, 0,0053 mol) opploses i 2N natriumhydroksyd (50 ml). Etter 2h timer ved romtemperatur frafiltreres en liten mengde uoppløselig material. Opplosningen noytraliseres med saltsyre, ekstraheres med 3 x 20 g fenol, den organiske fase vaskes med 3 x 20 ml vann. Dietyleter (250 ml) tilsettes til fenolfasen som ekstraheres med 3 x 50 ml vann. Den vandige losning vaskes med 3 x 100 ml dietyleter og behandles med trekull 3 SA i 2h timer ved romtemperatur. Inndamping til torrhet gir 5g (Utbytte 5h%) 1 ,2-N-(2,l+,6-trijodo-3-N-hydroksyetylkarbamyl-5-glukonylamino-benzoyl)-W-(2, h,6-trijodo-3-N-metylkarbamyl-5-glukonylamino-benzoyl)-diamino-etan hvor renheten kontrolleres ved hjelp av tynnsjiktkromatografering over silikagelplate i folgende elueringsmidler: Benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:20): Rf = 0,0 Butanol/eddiksyre/vann (50:11 :25): Rf = 0,1
Isobutanol/isopropanol/ammoniakk (50:20:30): Rf = 0,05
Forbindelsene med formel (I) erkarakterisert vedspesielt lave osmolalitetsverdier og også ved en lav giftighet.
Resultater oppnådd med forbindelsene med formel (I), som vandige losninger inneholdende 28% jod, er angitt i folgende tabell.
På grunn av deres lave giftighet utgjor forbindelsene med formel (I) hoyst verdifulle rontgenkontrastmidler, spesielt for myelografi og angiografi.
Den foretrukne farmasøytiske form for rontgenkontrast-materialene består av vandige losninger av forbindelsene med formel (I).
De vandige losninger inneholder fordelaktig fra 5 g til 100 g
av forbindelsen med formel (I) pr. 100 ml losning, og den injiserbare mengde av disse losninger kan variere i området fra 5 til 500 ml.
Claims (1)
- N,N"-acylamido-trijod-benzoylerte alkylen-diaminfor-bindelser for anvendelse som røntgenkontrastmidler,karakterisert vedat de har den generelle formel hvori n er et helt tall fra 0 til 4,R1og R2betyr uavhengig av hverandre et radikal med formel -CONHR,-, hvori Rj- er et alkylradikal med 1-4 karbonatomer eller et hydroksyalkylradikal med 1-4 karbonatomer eller et radikal med formelhvori Rg og R^hver betyr alkylradikaler med 1-4 karbonatomer, ogR^og , uavhengig av hverandre, står for et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1-4 karbonatomer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB24118/75A GB1491129A (en) | 1975-06-04 | 1975-06-04 | Iodo-benzene derivatives and an x-ray contrast medium containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761880L NO761880L (no) | 1976-12-07 |
| NO146907B true NO146907B (no) | 1982-09-20 |
| NO146907C NO146907C (no) | 1982-12-29 |
Family
ID=10206681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761880A NO146907C (no) | 1975-06-04 | 1976-06-03 | N,n`-acylamido-trijord-benzoylerte alkylen-diaminforbindelser for anvendelse som roentgenkontrastmidler |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4062934A (no) |
| JP (1) | JPS6023108B2 (no) |
| BE (1) | BE842374A (no) |
| BR (1) | BR7603602A (no) |
| CA (1) | CA1075712A (no) |
| CH (1) | CH614700A5 (no) |
| DE (1) | DE2624153C2 (no) |
| DK (1) | DK147734B (no) |
| ES (1) | ES448475A1 (no) |
| FR (1) | FR2313018A1 (no) |
| GB (1) | GB1491129A (no) |
| NL (1) | NL7605980A (no) |
| NO (1) | NO146907C (no) |
| SE (1) | SE428921B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH626873A5 (no) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DE3001292A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-16 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate |
| DE3038853A1 (de) | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| FR2511870A1 (fr) * | 1981-08-28 | 1983-03-04 | Guerbet Sa | Procede pour augmenter la tolerance des produits opacifiants, composes utilisables a cet effet et produits opacifiants les contenant |
| US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
| DE19875047I2 (de) * | 1984-02-29 | 2001-08-09 | Koehler Chemie Dr Franz | N,N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodbenzoyl)-aminoacyl-N-methylglucamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel. |
| US4985461A (en) * | 1985-10-21 | 1991-01-15 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines |
| US5354762A (en) * | 1986-07-14 | 1994-10-11 | Rohm And Haas Company | Six-membered heterocyclic derivatives of N'-substituted N,N'-diacylhydrazines |
| US5117057A (en) * | 1985-10-21 | 1992-05-26 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N' substituted-N-N'-disubstituted-hydrazines |
| US5225443A (en) * | 1986-05-01 | 1993-07-06 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N'-substituted N,N'-diacylhydrazines |
| CA1281716C (en) * | 1986-05-01 | 1991-03-19 | Raymond August Murphy | Insecticidal n-substituted-n'-substituted-n,n'- diacylhydrazines |
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| IT1245853B (it) * | 1990-11-16 | 1994-10-25 | Bracco Spa | 1,3-bis(3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil) aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino)-idrossi- o idrossi-alchil- propani, loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
| US6013836A (en) * | 1992-02-28 | 2000-01-11 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N,N'-disubstitutedhydrazines |
| IT1264690B1 (it) * | 1993-07-08 | 1996-10-04 | Bracco Spa | Compositi oligomeri iodurati e composizioni diagnostiche contenenti gli stessi |
| US5888481A (en) * | 1995-09-29 | 1999-03-30 | Alliedsignal Inc. | Cinnamamides and their use as stabilizers |
| WO2009047317A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| CN101820923A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
| AU2017333698B2 (en) | 2016-09-27 | 2020-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for producing the crystalline form of modification a of calcobutrol |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178473A (en) * | 1962-03-02 | 1965-04-13 | Nyegaard & Co As | Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus |
| US3290366A (en) * | 1963-03-06 | 1966-12-06 | Mallinckrodt Chemical Works | 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives |
| US3306927A (en) * | 1963-06-06 | 1967-02-28 | Sterling Drug Inc | N,n'-bis(3-amino-5-carboxy-2,4,6-trhodophenyl)-lower-alkanedioic acid amides and derivatives |
| US3541141A (en) * | 1967-06-29 | 1970-11-17 | Squibb & Sons Inc | Bis-triiodoisophthalamic acid compounds |
| US3732293A (en) * | 1968-03-15 | 1973-05-08 | Sterling Drug Inc | Iodinated bis(aminobenzoic acids) and esters thereof |
| CH502104A (de) * | 1968-05-02 | 1971-01-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3701771A (en) * | 1969-06-27 | 1972-10-31 | Nyegaard & Co As | N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines |
| US3660469A (en) * | 1969-08-04 | 1972-05-02 | Squibb & Sons Inc | Bis-triiodoisophthalamic acid compounds |
| DD104193A5 (no) * | 1972-12-22 | 1974-03-05 | ||
| GB1436357A (en) * | 1973-12-07 | 1976-05-19 | Laboraoires Andre Guerbet | Tri-iodo benzene derivatives and their use as x-ray contrast |
| GB1488903A (en) * | 1974-05-31 | 1977-10-19 | Guerbet Sa | X-ray contrast media |
| AR207465A1 (es) * | 1974-05-31 | 1976-10-08 | Guerbet Lab Andre | Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico |
-
1975
- 1975-06-04 GB GB24118/75A patent/GB1491129A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-05-17 CH CH612376A patent/CH614700A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-17 FR FR7614807A patent/FR2313018A1/fr active Granted
- 1976-05-25 CA CA253,277A patent/CA1075712A/en not_active Expired
- 1976-05-25 US US05/689,929 patent/US4062934A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-29 DE DE2624153A patent/DE2624153C2/de not_active Expired
- 1976-05-31 BE BE167459A patent/BE842374A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-02 NL NL7605980A patent/NL7605980A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-02 ES ES448475A patent/ES448475A1/es not_active Expired
- 1976-06-02 SE SE7606203A patent/SE428921B/xx unknown
- 1976-06-02 DK DK241876AA patent/DK147734B/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-03 NO NO761880A patent/NO146907C/no unknown
- 1976-06-03 JP JP51065109A patent/JPS6023108B2/ja not_active Expired
- 1976-06-04 BR BR3602/76A patent/BR7603602A/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS51146431A (en) | 1976-12-16 |
| SE7606203L (sv) | 1976-12-05 |
| DK147734B (da) | 1984-11-26 |
| CA1075712A (en) | 1980-04-15 |
| ES448475A1 (es) | 1977-07-01 |
| CH614700A5 (no) | 1979-12-14 |
| SE428921B (sv) | 1983-08-01 |
| BR7603602A (pt) | 1977-01-18 |
| BE842374A (fr) | 1976-12-01 |
| NO146907C (no) | 1982-12-29 |
| JPS6023108B2 (ja) | 1985-06-05 |
| GB1491129A (en) | 1977-11-09 |
| FR2313018A1 (fr) | 1976-12-31 |
| DE2624153C2 (de) | 1981-10-15 |
| DE2624153A1 (de) | 1976-12-23 |
| NL7605980A (nl) | 1976-12-07 |
| US4062934A (en) | 1977-12-13 |
| DK241876A (da) | 1976-12-05 |
| NO761880L (no) | 1976-12-07 |
| FR2313018B1 (no) | 1979-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO146907B (no) | N,n`-acylamido-trijord-benzoylerte alkylen-diaminforbindelser for anvendelse som roentgenkontrastmidler. | |
| US3134811A (en) | Aminophenyl hydroquinones | |
| KR101136175B1 (ko) | 페녹시아세트산 유도체 | |
| US4474747A (en) | Process for increasing the tolerance of X-ray contrast media, and contrast media obtained thereby | |
| KR20050112123A (ko) | 신규 화합물 | |
| JP3228516B2 (ja) | ナフトール誘導体およびその製法 | |
| EP0165422A1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DK171274B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) samt azobenzener som mellemprodukter dertil | |
| US4225577A (en) | Ionic polyiodo benzene derivatives useful as X-ray contrast media | |
| US6124504A (en) | Process for preparing 4-hydroxyanilines | |
| US4107286A (en) | Polyiods benzene derivatives and X-ray contrast media containing the same | |
| Sutter et al. | Dimethyl methylphosphonate as methylating reagent | |
| JPS62298562A (ja) | ブロモアニリン類の製造法 | |
| US4095024A (en) | Process for the manufacture of 1-aryl-3-carboxypyrazolid-5-ones | |
| NO822907L (no) | Brom-jodholdige benzenderivater og roentgen-kontrastmidler inneholdende slike derivater | |
| JPH0367063B2 (no) | ||
| US2041716A (en) | Amino-ortho-nitro-aryl-thiocarboxylic acids, and process of preparing same | |
| SU691083A3 (ru) | Способ получени производных бис/бензамидо/-бензола или их солей | |
| JPS60172958A (ja) | フエニルチオグリコ−ル酸誘導体およびその製造法 | |
| US3017428A (en) | Antihypercholesterolemic thyronine derivatives | |
| US2649479A (en) | Process for the manufacture of nitro-amino-hydroxybenzenesulfonic acid amides | |
| US3681433A (en) | Process for the preparation of acylamide-2,4,6-triiodobenzoic | |
| JPH06199804A (ja) | ３−置換フェニル−５−ヒドロキシピラゾール誘導体の製造方法 | |
| JPS60222448A (ja) | アニリン類とその製造方法 | |
| JP3171483B2 (ja) | 含フッ素アミノ安息香酸誘導体 |