Verfahren zur Herstellung von 5-Acylamino-2, 4, 6-trodisophthalsäureamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Acylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamiden der Formel :
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worin Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen und R3 eine niedere Alkanoylgruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid der allgemeinen Formel
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mit einem Acylierungsmittel, das mindestens einen Rg entsprechenden niederen Alkanoylrest aufweist, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt.
Zur Herstellung der vorgeschlagenen neuartigen Verbindungen wird 5-Nitroisophthalsäure als geeignetes Ausgangsmaterial verwendet. Die S-Nitro- isophthalsäure kann zunächst nach bekannten Ver- fahren in den Dialkylester, z. B. den Dimethyl-oder Diäthylester, umgewandelt werden. Eine der Estergruppen wird dann nach einem Verfahren selektiv hydrolysiert, bei dem eine Lösung des Diesters in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Aquivalent einer starken Base, z. B. mit Natrium-oder Kaliumhydroxyd, vorsichtig behandelt wird. In dem verwendeten Lösungsmittel sollten vorzugsweise alle Umsetzungsteilnehmer unter den verwendeten Um setzungsbedingungcn mindestens mässig löslich sein.
Toluol und Gemische aus Methanol und Aceton haben sich als geeignet erwiesen. Neben andern Lösungsmitteln können für diesen Zweck auch Benzol und Xylol verwendet werden. Der Monoester kann auch aus der Säure direkt hergestellt werden.
Bei der Behandlung des Monoesters mit einem primären niederen Alkylamin wird ein 5-Nitro-isophthalsäurealkylamid erhalten. Bei der Reduktion der Nitrogruppe, z. B. durch katalytische Hydrierung, wird das entsprechende 5-Amino-isophthalsäurealkyl- amid erhalten, das dann durch Jodieren mit einem geeigneten Mittel, z. B. mit Jodmonochlorid oder Kaliumjoddichlorid (KJC12), in die entsprechende Trijodverbindung umgewandelt werden kann.
Bei der Behandlung der jodierten Aminoverbindung mit einem Acylierungsmittel, z. B. mit (1) einem niederen Acylhalogenid oder (2) einem niederen Alkansäure- anhydrid, in Gegenwart eines Katalysators, wie Schewefelsäure oder Perchlorsäure, wird ein 5 Acyl- amino-2, 4, 6-trijod-isophthalsäurealkylamid erhalten.
Die Acylierung wird gewöhnlich in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie in Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, durchgeführt, obwohl gegebenen falls auch ein Überschuss des Acylierungsmittels als geeignetes Umsetzungsmedium dienen kann. Nach der Hydrolyse des überschüssigen Acylierungsmittels kann die Alkylaminoverbindung nach bekannten Verfahren abgetrennt und gereinigt werden. Geeignete Salze und Ester der zuletzt angegebenen Verbindungen können nach iiblichen Verfahren hergestellt werden.
Bei der Behandlung des Monoesters mit Ammoniumhydroxyd wird 5-Nitro-isophthalsäureamid erhalten. Die Reduktion der Nitrogruppe, z. B. durch katalytische Hydrierung, führt zu 5-Aminophthalsäureamid, das dann durch Jodieren mit einem geeigneten Mittel in die entsprechende Trijodverbindung umgewandelt werden kann. Bei der Behandlung der jodierten Aminoverbindung mit einem Acylie- rungsmittel wird ein 5-Acylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäurealkylamid erhalten. Die Acylierung erfolgt nach dem beschriebenen Verfahren.
Ein 5-Amino-isophthalsäurealkylamid kann z. B. nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem die 5-Amino-isophthalsäure in den entsprechenden Dialkylester umgewandelt, durch selektive Hydrolyse der Monoester hergestellt und der Monoester mit einem AIkylamin behandelt wird. Bei dieser Aus führungsform wird daher die Nitrogruppe in einer früheren Stufe des Verfahrens zur Aminogruppe reduziert.
Bei einer weiteren Ausführungsform des vorge schlagenen Verfahrens wird ein 5-Nitro-isophthal- säurealkylamid nach einem Verfahren hergestellt, bei dem ein Monoester der 5-Nitroisophthalsäure in das entsprechende Monosäurehalogenid (3-Carbalkoxy-5- nitrobenzoylhalogenid) umgewandelt und dieses Halogenid mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt wird.
Die katalytische Hydrierung des 5-Nitro-isophthalsäurealkylamids oder des 5-Nitro-isophthal- säuredialkylamids kann entweder mit der freien Säure, die in einem Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol, gelöst ist, oder mit einem Salz dieser Säure in wässriger Lösung erfolgen. Die Nitrogruppe kann auch mit andern ReduktionsmitteTn, z. B. mit metallischem Zink in einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid, reduziert werden.
Das 5-Aminophthalsäureamid kann z. B. auch nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem 5-Aminoisophthalsäure in ihren Dialkylester umgewandelt, durch selektive Hydrolyse der Monoester hergestellt und der Monoester mit Ammoniumhydroxyd behandelt wird. Auch bei dieser Ausfüh- rungsform wird daher die Nitrogruppe in einer früheren Stufe des Verfahrens in eine Aminogruppe umgewandelt.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird das 5-Nitro-isophthalsäureamid hergestellt, indem ein Monoester der 5-Nitroisophthalsäure in das entsprechende Monosäurehalogenid (3-Carbalkoxy-5-nitro- benzoylhalogenid) umgewandelt und dieses Säure- halogenid mit Ammoniumhydroxyd umgesetzt wird.
Die katalytische Hydrierung des 5-Nitroisophthalsäureamids kann entweder mit der freien Säure, die in einem Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol, gelöst ist, oder mit einem Salz dieser Säure in wässriger Lösung erfolgen. Die Nitrogruppe kann auch durch andere Reduktionsmittel reduziert werden.
Nach einem andern Verfahren kann ein Monoester der 5-Aminoisophthalsäure mit Thionylchlorid behandelt werden, worauf das erhaltene 3-Carb alkoxy-5-thionylaminobenzoylchlorid mit Ammoniumhydroxyd unter Bildung von 5-Aminoisophthalsäure- amid umgesetzt wird, das dann nach den oben beschriebenen Verfahren jodiert und acyliert werden kann.
Die 5-Aminoisophthalsäure kann z. B. auch in ihren Dialkylester umgewandelt werden, worauf der Monoester durch selektive Hydrolyse hergestellt wird.
Der Monoester kann dann mit Thionylchlorid behandelt werden, worauf das erhaltene 3-Carbalkoxy 5-thionylaminobenzoylchlbrid mit Dimethylamin umgesetzt und das erhaltene ! Produkt zu dem entsprechenden 5-Amino-isophthalsäuredimethylamid hydro lysiert werden kann, die dann, wie oben beschrieben, jodiert und acyliert werden kann.
Die katalytische Hydrierung des 5-Nitroisophthalsäuredimethylamids kann entweder mit der freien Säure, die in einem Lösungsmittel gelöst ist, oder mit dem Salz dieser Säure in wässriger Lösung erfolgen. Die Nitrogruppe kann auch durch andere Reduktionsmittel reduziert werden.
Bei einer weiteren Ausführungsform kann ein Monoester der 5-Aminoisophthalsäure mit Thionylchlorid behandelt, das erhaltene 3-Carbalkoxy-5- thionylaminobenzoyichlorid mit einem primären Amin umgesetzt und das Produkt zu dem entsprechenden 5-Amino-isophthalsäurealkylamid hydrolysiert werden, das dann, wie oben beschrieben, jodiert und acyliert werden kann.
Die erfindungsgemäss hergestellten Trijodiso phthalsäureamidderivate sind zur Herstellung von Röntgenkontrastmitteln brauchbar. Konzentrierte sterile wässrige Lösungen von Salzen dieser Säuren mit nichtgiftigen Kationen besitzen z. B. eine geringe Giftigkeit und enthalten organisch gebundenes und physiologisch praktisch inertes Jod in hoher Konzentration, so dass diese Lösungen intravaskulär verabreicht werden können.
Die niederen Glieder dieser Reihe werden vorwiegend über das Harnsystem ausgeschieden. Die Natrium-und Methylglucaminsalze sind zur Herstellung von Lösungen für die intravaskuläre Injektion bei urographischen und vasographischen Darstel lungsverfahren, z. B. bei der Angiocardiographie, Arteriographie, Nephrographie und Venographie, besonders brauchbar.
Dispersionen von wasserunlöslichen Derivaten, wie von den Estern, sind ebenfalls brauchbar und kön- nen z. B. zum Sichtbarmachen von hohlen Organen und Hohlräumen verwendet werden, die äussere Off nungen aufweisen, durch die das Kontrastmittel bei der Vorbereitung der Untersuchung eingeführt und nach der Untersuchung wieder entfernt werden kann.
Die vorgeschlagenen Verbindungen sind auch zur Herstellung anderer Arten von Kontrastmitteln, z. B. von nichtwässrigen Dispersionen, brauchbar.
Wie aus der vorangegangenen Beschreibung des vorgeschlagenen Verfahrens hervorgeht, sind die Monoalkylester der 5-Nitro-isophthalsäure und die 5-Nitro-isophthalsäurealkylamide wie auch die 5-Amino-isophthalsäurelalkylamide, und zwar sowohl die jodierten als auch die nichtjodierten Verbindungen, brauchbare Zwischenprodukte bei der Herstellung der 5-Acylamino-2, 4, 6-trijod-N-alkylisophthal- säurealkylamide.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung :
Beispiel 1
5-Nitro-isophthalsäuremonomethylester (Monomethyl-5-nitroisophthalat)
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Eine lnormale wässrige Natriumhydroxydlösung (0, 02 Aquivalent) wurde bei Raumtemperatur unter schnellem Rühren einer Lösung von 5-Nitroisophthalsäuredimethylester (4, 8 g, 0, 02 Mol) in Aceton Methanol (jel 100 cm3) zugesetzt. Die klare Lösung nahm sofort eine tief rotpurpurne Farbe an, die sich innerhalb von 25 Minuten allmählich zu einer braunen Farbe aufhellte. Beim Stehenlassen über Nacht nahm die Lösung eine fahl blassrote Farbe an.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit warmem Wasser (50 cm3) extrahiert. Der Rückstand des nichtverseiften Diesters (0, 23 g, 4, 2%, Schmelzpunkt 115-117 C) wurde abfiltriert, worauf das Filtrat zwecks Abscheidung des rohen Monomethylesters der 5-Nitroisophthalsäure angesäuert wurde. Ausbeute 3, 4 g (75 %), Schmelzpunkt 170, 5-175, 5 C.
Das oben beschriebene Verfahren wurde in etwas abgeänderter Weise in grösserem Massstab wiederholt. Die wässrige Natriumhydroxydlösung wurde durch methanolische Kaliumhydroxydlösung ersetzt, und als Lösungsmittel für die 5-Nitrosiophthalsäure wurde Aceton verwendet. Ausbeute 78%, Schmelzpunkt 175-179 C (korrigiert).
5-Nitro-isophthalsäuremethylamid [3-(Methyl- carbamyl)-5-nitrobenzoesäure]
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Roher 5-Nitro-isophthalsäuremonomethylester (46, 3 g, 0, 21 Mol) wurde in einer 35% igen wässrigen Methylaminlösung (500 cm3) gelöst. Beim Stehenlassen wurde die orangefarbene Lösung blutrot. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht auf einem Dampfbad eingedampft, worauf der abgekühlte Rückstand mit 50 cm3 Wasser behandelt und die Lösung mit Salzsäure angesäuert wurde. Die dabei erhaltene gelbe Abscheidung von rohem 5-Nitro isophthalsäuremethylamid wurde abgetrennt und getrocknet (Neutralisationsäquivalent 216 ; Ausbeute 41, 5 g). Nach erneutem Lösen dieser Säure in verdünnter Ammoniaklösung wurde die erhaltene Lösung (pH-Wert 5, 2) mit Holzkohle behandelt.
Beim Ansäuern der behandelten Lösung wurde ein fahl gelbes Produkt mit einem Neutralisationsäquivalent von 213 erhalten. Ein kleiner Anteil (10 g) wurde aus einem Wasser-Athanolgemisch im Verhältnis 1 : 1 (300 cm3) umkristallisiert, wobei das orangefarbene 5-Nitro-isophthalsäuremethylamid erhalten wurde. Schmelzpunkt 251-252, 5 C.
Berechnet für C9HgN2Og :
N 12, 5%, Neutralisationsäquivalent 224
Gefunden :
N 12, 3%, Neutralisationsäquivalent 222 5-Amino-isophthalsäuremethylamid [5-Amino 3-(methylcarbamyl)-benzoesäure]
EMI3.3
Rohes 5-Nitro-isophthalsäuremethylamid (Neu- tralisationsäquivalent 216 ; 11, 2 g ; 0, 05 Mol) wurde in einer Hydrierungsvorrichtung unter geringem Druck mit Wasserstoff reduziert. Als Lösungsmittel wurde wasserfreies Methanol (250 cm3) und als Katalysator 5%iges Palladium auf Aktivkohle, das in 10 cm3 Wasser aufgeschlämmt worden war, verwendet.
Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff für die Reduktion der Nitrogruppe aufgenommen worden war, wurde die Lösung zwecks Entfernung des Katalysators abfiltriert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wobei rohes 5-Amino-isophthalsäuremethylamid als weisser Rück- stand zurückblieb. Schmelzpunkt 227-230 (korrigiert).
5-Amino-2, 4, 6-trijod-isophthalsäuremethylamid [5-Amino-2, 4, 6-trijod-3- (methylcarbamyl) benzoesäure]
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a) Das nach der beschriebenen Arbeitsweise erhaltene rohe 5-Amino-isophthalsäuremethylamid wurde in Salzsäure (100 cm3 konzentrierte Säure und 100 cm3 Wasser) gelöst, worauf diese Lösung auf 1 Liter Wasser verdünnt wurde. Jodmonochlorid (27, 4 g 95 % igen Jodmonochlorids, 0, 16 Mol) in konzentrierter Salzsäure (30 cm3) wurde unter Rühren auf einmal der auf 54 C gehaltenen Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde dann auf einem Dampfbad erhitzt.
Nach 2 Stunden wurde die Lösung auf 1, 5 Liter verdünnt, wobei nach einer 3stündigen Umsetzungszeit die Titration eines aliquoten Anteils ergab, dass 50% des Jodmonochlorids verbraucht worden waren.
Die Abscheidung einer festen Substanz begann nach einer Umsetzungszeit von 33/4 Stunden (75 G.
Die Lösung wurde in Abständen erhitzt und 4 Tage lang gerührt, wobei am 3. Tag 10 g 95% igen Jodmonochlorids zugesetzt wurden. Die Titration eines aliquoten Anteils nach 4 Tagen ergab, dass 96% der theoretischen Menge Jodmonochlorid verbraucht worden war. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck bei 75 C getrocknet. Die Ausbeute an 5-Amino-2, 4, 6-trijod-isophthalsäuremethylamid betrug 20, 6 g ; Schmelzpunkt 266-268 C (Zersetzung).
Berechnet für CgH7J3N203 : Neutrahsationsäquivalent 572
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 568 b) Eine 1, 95molare Lösung von KJC12 (1144 cm, 2, 22 Mol) wurde unter Rühren im Verlauf von 0, 5 Stunden einer Suspension von 5-Amino-isophthalsäuremethylamid (196 g, 1, 01 Mol) in 2, 5 Liter Wasser zugesetzt. Nach weiterem 3stündigem Rühren wurde eine Lösung von Natriumhydroxyd (88 g, 2, 2 Mol NaOH in 200 cm3 Wasser) zugesetzt. Dann wurde ein weiterer Anteil der 1, 95molaren Lösung von KJC12 (522 cm3, 1, 01 Mol) im Verlauf von 0, 5 Stunden zugesetzt.
Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht gerührt, worauf das Rohprodukt abfiltriert und durch Umwandeln in das Ammoniumsalz und dann in diie freie Säure gereinigt wurde. Die Ausbeute an 5-Amino-2, 4, 6-trijod-isophthalsäuremethylamid betrug 310 g (53, 6%).
5-Acetamino-2, 4, 6-trijod-isophthalsäuremethylamid [5-Acetamino-2, 4, 6-trijod-3- (methyl- carbamyl)-benzoesäure]
EMI4.2
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> <SEP> Acetylierungsm <SEP> ttel <SEP> Jel
<tb> HzN/'-CONHCH3 <SEP> CH3CON <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> CHaCONH/-CONHCHs
<tb> <SEP> J <SEP> J
<tb>
Rohes 5-Amino-2, 4, 6-trijod-isophthalsäure- methylamid (21, 0 g) wurde in warmem Dimethylacetamid (40 cm3) gelöst, worauf Essigsäureanhydrid (30 cm3) und konzentrierte Schwefelsäure (2 Tropfen) zugesetzt wurden. Diese Lösung wurde 2 Stunden auf einem Dampfbad und dann 5 Minuten auf 110 C erhitzt und schliesslich abgekühlt.
Wasser und Ammoniumhydroxyd wurden zwecks Zerstörung des überschüssigen Acetanhydrids zugesetzt, worauf das Gemisch auf ein Volumen von 50 cm3 eingedampft wurde. Beim Ansäuern der abgekühlten Lösung mit konzentrierter Salzsäure wurde eine gelbbraun ge färbte Festsubstanz abgeschieden. Das Rohprodukt wurde in 100 cm3 Wasser gelöst, das einen geringen tJberschuss von Natriumhydroxyd enthielt. Der pH Wert der Lösung wurde mit Essigsäure auf 4, 5 ein- gestellt, worauf die Lösung mit Aktivkohle behandelt wurde. Die farblose Lösung wurde mit konzen trierter Salzsäure angesäuert und abgekühlt, worauf die Abscheidung abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet wurde.
Das erhaltene 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamid zersetzte sich oberhalb von 285 C und schmolz nicht unterhalb von 300 C.
Berechnet für C,, HqJN204 :
J 62, 0%, Neutralisationsäquivalent 614
Gefunden :
J 60, 0%, Neutralisationsäquivalent 607
Beispiel 2
Acetylchlorid (17 cm3, 0, 24 Mol) wurde in Anteilen im Verlauf von 10 Minuten einer Aufschläm- mung von 5-Amino-2, 4, 6-trijod-isophthalsäure- methylamid (57, 2 g, 0, 1 Mol) in Dimethylacetamid (120 cm3) unter Rühren zugesetzt. Die Auflösung erfolgte innerhalb von 0, 5-1 Stunde, worauf nach einer Gesamtdauer von 1, 5 Stunden 20 cm3 Wasser zugesetzt und das Umsetzungsgemisch zu einer dicken Aufschlämmung eingedampft wurde. Das Produkt wurde durch zweimaliges Lösen des entsprechenden Natriumsalzes und Abscheiden der freien Säure durch Zugeben von Mineralsäure gereinigt.
Das erhaltene, nahezu farblose 5-Acetamino-2, 4, 6-trijod-isophthal- säuremethylamid zersetzte sich bei etwa 285 C, schmolz jedoch nicht unterhalb von 300 C. Ausbeute 47 g (76, 5%).
Berechnet für CH9J3N204 :
J 62, 0%, Neutralisationsäquivalent 614
Gefunden :
J 61, 8%, Neutralisationsäquivalent 619
Beispiel 3
5-Acetamino-2, 4, 6-trijod-isophthalsäuremethyl- amid, Natriumsalz
5-Acetamino-2, 4, 6-trijod-isophthalsäuremethyl- amid wurde in Wasser aufgeschlämmt und durch Zugeben einer äquivalenten Menge von Natriumhydroxyd gelöst. Beim Eindampfen der Lösung zur Trockne wurde das Natriumsalz des 5-Acetamino2, 4, 6-trijod-isophthalsäuremethylamids erhalten. Die Löslichkeit des. Salzes in Wasser bei 25 C betragt etwa 85 g je 100 cm3 Lösung
Die akute intravenöse LD5o dieses Salzes beträgt bei männlichen Albinomäusen ungefähr 19, 2 g/kg.
Durch die intravenöse Verabreichung einer Lösung dieses Salzes werden die Nieren eines Hundes durch Röntgenstrahlen in einer Weise darstellbar gemacht, die mit der durch Natriumdiatrizoat erzeugten vergleichbar ist.
Beispiel 4
5-Acetamino-2, 4, 6-trijod-isophthalsäuremethyl- amid, N-Methylglucaminsalz
Das N-Methylglucaminsalz des 5-Acetamino2, 4, 6-trijod-isophthalsäuremethylamids wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch an Stelle von Natriumhydroxyd eine äquivalente Menge N-Methylglucamin verwendet wird.
Wenn einem Hund eine Lösung dieses Salzes intravenös verabreicht wird, wird eine gute Darstellbarkeit der Nieren mit Röntgenstrahlen erzielt.
Beispiel 5 5-Nitro-isophthalsäureäthylamid 5-Nitro-isophthalsäuremonomethylester (56 g, 0, 23 Mol) wurde zu einer 70 % igen Lösung von ; Athylamin (250 cm3) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde stehengelassen, 0, 5 Stunde auf einem Wasserdampfbad erhitzt und dann auf ein Volumen von 100 cm3 eingedampft. Dann wurde eine gleiche Volumenmenge Wasser zugesetzt, worauf der pH Wert auf 4-5 eingestellt, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert wurde. Beim Ansäuern der Lösung gegen Kongorot trennte sich ein öl ab, das bald kristallisierte.
Das Rohprodukt wurde aus 50%igem Aceton umkristallisiert (200 cm3). Die Menge der ersten Fraktion des umkristallisierten 5-Nitro-isophthalsäureäthylamids betrug 30 g.
Schmelzpunkt 206-208 C.
Berechnet für CloHloN205 : Neutralisationsäquivalent 238, 2
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 238
Das Infrarotspektrum des Produktes stimmte mit dem erwarteten überein. Eine zweite Fraktion von 14 g wurde durch Konzentrieren der Mutterlauge erhalten. Gesamtausbeute 44 g (80 %).
5-Amino-isophthalsäureäthylamid 5-Nitro-isophthalsäureäthylamid (41, 7 g 0, 175 Mol) wurde in einer Lösung in Methanol mit Hilfe eines Pd/C-Katalysators unter Druck hydriert. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der braune Rückstand aus rohem 5-Amino-isophthalsäureäthyl- amid wurde bei 120 C getrocknet. Ausbeute 35, 6 g (97, 8 %).
5-Amino-2, 4, 6¯trijodisophthalsäureäthylamid
Eine Lösung von Kaliumjoddichlorid (193 cm3 einer 2molaren Lösung von KJC1e) wurde im Verlauf von 1 Stunde einer wässrigen Suspension (875 cm) von 5-Amino-isophthalsäureäthylamid (35, 6 g, 0, 17 Mol), das nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden lang gerührt, worauf eine Lösung von Natriumhydroxyd (13, 7 g, 0, 34 Mol NaOH in 60 cm3 Wasser) zugesetzt wurde.
Anschliessend wurde eine weitere Menge einer 2molaren Lösung von KJC12 (87, 5 cm3, 0, 175 Mol) im Verlauf von 0, 5 Stunden zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt, worauf das Gemisch : abgekühlt und das abgetrennte Produkt gewonnen wurde. Das Produkt wurde in Wasser (400 cm), das einen geringen tJberschuss von Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, worauf die Lösung angesäuert (pH Wert 5) und zwecks Entfernung von überschüssigem Jod mit Natriumbisulfit behandelt wurde. Die heisse Lösung wurde dann mit entfärbender Aktivkohle behandelt, filtriert und langsam einer heissen Salzsäurelösung unter Rühren zugesetzt (21 cm3 konzentrierte Salzsäure, mit 80 cm Wasser verdünnt). Das Gemisch wurde über Nacht abgekühlt, worauf das Produkt abfiltriert, gewaschen und bei 115 C getrocknet wurde.
Dabei wurden 75, 3 g eines Rohproduktes erhalten, das ein Neutralisationsäquivalent von 556 hatte. Dieses Rohprodukt wurde in Form des Natriumsalzes erneut gelöst und dann in Form der freien Säure erneut abgeschieden. Die Ausbeute an 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureäthylamid betrug 61, 6 g (61 S). Schmelzpunkt 242, 5-244, 5 C (korrigiert) unter Zersetzung.
Berechnet für doHaNsOgJs : Neutralisationsäquivalent 585, 9
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 578
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureäthylamid
Acetylchlorid (18 cm3, 0, 25 Mol) wurde einer Lösung von 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureäthyl- amid (61, 6 g, 0, 105 Mol) in Dimethylacetamid (120 cm3) unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde während 1, 5 Stunden gerührt und dann auf einem Wasserdampfbad zu einem Brei konzentriert. Dieser Brei wurde in Wasser (250 cm3), dem eine zum vollständigen Lösen ausreichende Menge Natriumhydroxyd zugegeben worden war, gelöst. Konzentriertes Ammoniumhydroxyd (20 cm3) wurde dann zugesetzt, worauf die Lösung 0, 5 Stunden auf dem Wasserdampfbad erhitzt wurde.
Die Lösung wurde dann schwach angesäuert (pH 5), mit entfärbender Aktivkohle behandelt und schliesslich filtriert. Das dunkelrote Filtrat wurde langsam einer heissen Lösung von Salzsäure (15 cm3 konzentrierte Säure, mit 85 cm3 Wasser verdünnt) unter Rühren zugesetzt.
Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde das rohe 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureäthylamid abgetrennt. Das Rohprodukt wurde durch erneutes Abscheiden aus einer Lösung seines Natriumsalzes gereinigt. Die Ausbeute an 5-Acetamino-2, 4, 6-trijod isophthalsäureäthylamid betrug 48, 5 g (74%).
Berechnet für Cl2HN204J3 : Neutralisationsäquivalent 628 ; Jod 60, 7%
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 623 ; Jod 60, 5%
Beispiel 6
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure-äthyl amid, Natriumsalz
Das Natriumsalz des 5-Acetamino-2, 4, 6-trijod isophthalsäureäthylamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt.
Die Löslichkeit dieses Salzes in Wasser bei 25 C liegt oberhalb von 80 g je 100 cm3 der Lösung
Bei der intravenösen Verabreichung in Form einer 51% igen Lösung (Gewicht/Volumen), die 300 mg Jod je cm3 enthält, liegt die akute ILD50 bei Albinomäusen bei ungefähr 19, 8 g/kg.
Beispiel 7
5-Propionylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- methylamid Propionylchlorid (90 cm3, 1, 03 Mol) wurde einer Suspension von 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamid (200 g, 0, 35 Mol) in Dimethylacetamid (425 cm3) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 75 C erhitzt und 1, 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dabei wurde eine beträchtliche Menge des Reaktionsproduktes abgeschieden. Nach dem Zugeben von Wasser (400 cm3) wurde das Gemisch abgekühlt und das Rohprodukt abgetrennt.
Das Rohprodukt wurde in Wasser (1 Liter) gelöst, das eine geringen Überschuss von Natriumhydroxyd enthielt. Nach Zugeben von konzentriertem Ammoniumhydroxyd (20 cm3) wurde die Lösung 15 Minuten auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde durch Zugeben von Essigsäure schwach sauer (pH-Wert 5) gemacht, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das farblose Filtrat wurde einer heissen Lösung von Salzsäure (40 cm3 konzentrierte Säure, mit 80 cm3 Wasser verdünnt) langsam zugesetzt. Das rohe 5-Propionylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamid wurde abgetrennt und durch erneutes Abscheiden ihres Natriumsalzes aus einer Lösung gereinigt. Ausbeute 167 g. Schmelzpunkt 300, 1-301,1 C (korrigiert) unter Zersetzung.
Berechnet für C12HIN204J3 : Neutralisationsäquivalent 628 ; Jod 60, 7%
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 627i Jod 60, 6%
Beispiel 8
5-Propionylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure methylamid, Natriumsalz
Das Natriumsalz des 5-Propionylamino-2, 4, 6trijodisophthalsäuremethylamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Seine Löslich- keit in Wasser bei 25 C betrug etwa 43 % (Gewicht/ Volumen).
Beispiel 9
5-Propionylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure¯ methylamid, N-Methylglucaminsalz
Das N-Methylglucaminsalz des 5-Propionyl amino-2, 4, 6-trodisophthalsäuremethylamids wurde in üblicher Weise hergestelt. Dieses Salz ist in Wasser sehr gut löslich.
Die akute LDeo dieses Salzes für Albinomäuse bei der intravenösen Verabreichung einer 65% igen Lösung (Gewicht/Volumen), die 300 mg Jod je cm enthält, beträgt ungefähr 18, 6 g/kg.
Beispiel 10
5-Butyrylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- methylamid n-Butyrylchlorid (100 cm3, 0, 965 Mol) wurde einem Gemisch aus Dimethylacetamid (500 cm3) und 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamid (200 g, 0, 35 Mol) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde während 1 Stunde auf 90 C erhitzt, dann in 200 cm3 Wasser gegossen und über Nacht stehengelassen. Diese Lösung wurde dann bis auf ein Volumen von 200 cm3 konzentriert und erneut auf ein Volumen von 750 cm3 verdünnt. Beim Abkühlen dieser Lösung wurde eine ölartige Masse abgeschie- den, die dann durch Abdekantieren der Mutterlauge abgetrennt wurde.
Dieses O1 wurde in Wasser (1, 5 Liter) gelöst, dem zwecks vollständiger Auflösung eine ausreichende) Menge Natriumhydroxyd zugesetzt worden war. Nach Zugeben von konzentriertem Ammoniumhydroxyd (50 cm3) wurde die Lösung 0, 5 Stunden auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Nach Zugeben eines geringen Oberschusses von Essigsäure (pH 5) wurde die Lösung mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Produkt wurde durch langsames Zugeben der Lösung zu einer Lösung von Salzsäure (40 cm3 konzentrierte Säure, mit 100 cm3 Wasser verdünnt) unter Rühren abgeschieden. Das kristalline Produkt (79, 5 g) wurde durch erneutes Abscheiden seines Natriumsalzes aus einer Lösung gereinigt.
Die Ausbeute an 5-Butyrylamino2, 4, 6-trijodisophthaIsäuremethylamid betrug 72, 5 g.
Schmelzpunkt 292, 6-293, 6 C (korrigiert) unter Zersetzung.
Berechnet für Cl3Ht3N204Jg Neutralisationsäquivalent 642 ; Jod 59, 3%
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 646 ; Jod 59, 1 %
Beispiel 11
5-Butyrylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- methylamid, Natriumsalz
Das Natriumsalz des 5-Butyrylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamids wurde in üblicher Weise hergestellt. Seine Löslichkeit in Wasser bei 25 C beträgt etwa 54% (Gewicht/Volumen).
Beispiel 12
5-Butyrylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure methylamid, N-Methylglucaminsalz
Das N-Methylglucaminsalz des 5-Butyrylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamids wurde in üblicher Weise hergestellt. Es ist in Wasser sehr gut löslich.
Die akute intravenöse LD50 dieses Salzes für Albinomäuse bei der Verabreichung einer 66 % igen Lösung (Gewicht/Volumen), die 300 mg Jod je cm3 enthält, wurde bestimmt. Die LDÏo beträgt etwa 17, 8 g/kg.
Beispiel 13
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethyl- amidmethylester
Eine Lösung von Kaliumhydroxyd (22 g, 0, 33 Mol) in absolutem Alkohol (500 cm3) wurde einer Aufschlämmung von 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamid (205 g, 0, 33 Mol) in absolutem Alkohol (500 cm3) unter Rühren zugesetzt.
Dabei blieb nur eine geringe Menge von ungelöster Substanz zurück. Dimethylsulfat (35 cm3, 0, 33 Mol) wurde der Lösung zugesetzt, worauf nach 2stündigem Rühren die Kristallisation des Produktes einsetzte.
Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, worauf Wasser (500 cm3) zugesetzt und die Kristalle abfiltriert wurden. Die Mutterlauge wurde bis zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit den zuvor abgetrennten Kristallen vereinigt wurde. Die vereinigte feste Masse wurde unter Rühren in 800 cm3 Wasser gebracht, das einen germgen Über- schuss von Natriumhydroxyd enthielt. Die Lösung wurde schwach angesäuert (pH 5), worauf der nicht gelöste Ester abgetrennt wurde.
Der Ester wurde mit Dimethylformamid (400 cm3) bei 90 C behandelt, worauf das Gemisch abfiltriert wurde. Der Rückstand (A) wurde aufbewahrt und dem Filtrat heisses Wasser (400 cm3) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine kurze Zeit stehengelassen und dann abgekühlt, worauf das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110 C getrocknet wurde.
Ausbeute 79 g. Schmelzpunkt 287, 5-288 C (korri- giert) unter Zersetzung.
Der Anteil des Rohproduktes (A), der sich in den 400 cm3 des heissen Dimethylformamids nicht gelöst hatte, wurde dann in einer weiteren Menge heissen Dimethylformamids (250 cm3) gelöst. Nach Filtrieren der Lösung wurde dem Filtrat heisses Wasser (250 cm3) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine kurze Zeit stehengelassen und dann abgekühlt, worauf das Produkt abgetrennt, mit Wasser gewa- schen und bei 110 C getrocknet wurde. Ausbeute 38, 5 g. Schmelzpunkt 295, 0-295, 5 C (korrigiert) unter Zersetzung.
Berechnet für Cl2HxlN204J3 : Jod 60, 6 %
Gefunden : Jod 60, 3%
Beispiel 14
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethyl- amidäthylester
Der Athylester des 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamids wurde nach dem in Beispiel 13 für den Methylester beschriebenen Verfahren und in den gleichen Mengen hergestellt. Diäthylsulfat (45 cm3, 0, 33 Mol) wurde als Athylierungsmittel verwendet. Beim 2stündigen Rühren dickte die Lösung fortschreitend ein, bis sie unter Kristallbildung plötzlich fest wurde. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen, worauf die Festsubstanz abgetrennt und das Filtrat zur Trockne eingedampft wurde.
Der erhaltene Rückstand wurde mit den zuvor abgetrennten Kristallen vereinigt, worauf diese Masse auf einem Wasserbad 15 Minuten mit Wasser (800 cm8) behandelt wurde, das einen geringen Überschuss von Natriumhydroxyd enthielt. Das Gemisch wurde schwach angesäuert (pH 5) und abgekühlt. Die Festsubstanz wurde abfiltriert und in heiiem (90 C) Dimethylformamid (400 cm3) gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit hissem Wasser (400 cm3) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf dem Wasserdampfbad behandelt und dann abgekühlt. Der abgetrennte 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsaureme- thylamidäthylester wurde abgetrennt, mit Wasser ge waschen und bei 110 C getrocknet. Ausbeute 102 g (48 Schmelzpunkt 297, 5-298, 0 C (korrigiert) unter Zersetzung.
Berechnet für Ct3Ht3N204J3 :
Jod 59, 3% Stickstoff 4, 36%
Gefunden : Jod 59, 3% Stickstoff 4, 30%
Beispiel 15
Eine Lösung mit einem Jodgehalt von 30% (Ge wicht/Volumen), die für die intravenöse Urographie geeignet ist, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt : 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- methylamid, N-Methylglucaminsalz 63, 7 g Natriumdihydrogenphosphat (Puffer) 15 mg Calciumdinatriumäthylendiamintetraacetat (Stabuisienmgsmittel) 11 mg Wasser, auf 100 cm3
Beispiel 16
Eine Lösung mit einem Jodgehalt von 30 % (Ge wicht/Volumen), die zur intravenösen Urographie geeignet ist, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt :
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- methylamid, Natriumsalz 50 g Natriumdihydrogenphosphat 15 mg Calciumdinatriumäthylendiamintetraacetat 9 mg Wasser, auf 100 cm3
Bei der klinischen Verwendung zur intravenösen Urographie wurde bei Verwendung der Lösung mit der oben angegebenen Zusammensetzung ein hoher Anteil von Filmen mit einer guten Qualität erhalten, wobei nur geringe Nebenwirkungen bei der Verabreichung festgestellt wurden.
Beispiel 17
Eine Lösung mit einem Jodgehalt von 48 % (Ge wicht/Volumen), die für die Angiocardiographie geeignet ist, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt : 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- methylamid, Natriumsalz 80 g Natriumdihydrogenphosphat 15 mg Calciumdinatriumäthylendiamintetraacetat 13, 5 mg Wasser, auf 100 cm3
Diese Lösung hatte bei einer Temperatur von 25 C eine absoute Viskosität von 14, 4 Centipoise und bei 37, 5 C eine absolute Viskosität von 8, 4 Centipoise.
Beispiel 18 3-Chlorformyl-5-nitrobenzoesäuremethylester (3-Carbomethoxy-5-nitrobenzoylchlorid)
EMI8.1
5-Nitro-isophthalsäuremonomethylester (241 g, 1, 07 Mol) und Phosphorpentachlorid (230 g, 1, 07 Mol) wurden in Toluol (100 cm3) miteinander vermischt. Die Umsetzung erfolgte langsam innerhalb von 17, 5 Stunden, worauf zwecks Vervollständigung der Umsetzung weitere 45 Minuten erhitzt wurde.
Das Toluol wurde unter verringertem Druck abdestilliert, wobei der rohe 3-Chlorformyl-5-nitro- benzoesäuremethylester auskristallisierte. Dann wurde Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt und unter verringertem Druck zwecks vollständiger Entfernung von Nebenprodukten abdestilliert. Schmelzpunkt 72, 4 bis 74 C (korrigiert). Neutralisationsäquivalent 238 (durch Abhydrolysieren der Chlorformylgruppe und Titrieren der freigesetzten Salzsäure bestimmt).
Berechnet für CgHgCINOg : Neutralisationsäquivalent 243 5-Nitro-isophthalsäure-n-amylamidmethylester
EMI8.2
Eine Lösung von 3-Chlorformyl-5-nitrobenzo säuremethylester (55, 6 g, 0, 229 Mol) in Tetrachlor- kohlenstoff (271 g) wurde einem Gemisch aus n-Amylamin (19, 9 g, 0, 229 Mol), Wasser (200 cm3), Aceton (50 cm3) und Natriumhydroxyd (9, 2 g) unter Rühren langsam zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde stets alkalisch gehalten. Nach bendetem Zugeben des Esters wurde zwecks Verdampfung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton auf die Oberfläche des Umsetzungsgemisches ein Luftstrom gerichtet.
Dabei bildete sich innerhalb einer halben Stunde eine ölartige Abscheidung, Das Gemisch wurde unter dem Luftstrom 2, 5 Stunden lang gerührt und dann in einem Eisbad, rabgekühlt, worauf die wässrige Schicht von dem ölartigen Produkt abgetrennt wurde. Dieser rohe 5-Nitro-isophthalsäure-n-amylamidmethylester wurde ohne eine weitere Reinigung wie folgt weiterverarbeitet : S-Nitrowisophthalsäure-n-amylamid
Der oben hergestellte rohe 5-Nitro-isophthalsäure- n-amylamidmethylester wurde in einer möglichst geringen Menge wasserfreiem, denaturiertem Alkohol (Treasury Departement Formula SDA 2B) und einer gleichen Volumenmenge Wasser gelöst. Nach Zugeben von Natriumcarbonat (pH 8) wurde das Gemisch eine halbe Stunde erhitzt und einige Tage stehengelassen.
Dabei erfolgte eine Abscheidung des Produktes. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und erhitzt, wobei sich der grösste Teil der Abscheidung löste. Nach Abfiltrieren der nichtgelösten Substanz wurde das Filtrat in eine überschüssige Menge von verdünnter Salzsäure gegossen. Die erhaltene Abscheidung wurde abfiltriert, in Wasser aufgeschlämmt und durch Neutralisieren mit verdünnter Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wurde mit entfärbender Aktivkohle behandelt und abfiltriert, worauf das Produkt durch Zugeben von verdünnter Salzsäure abgeschieden wurde. Das als Produkt erhaltene 5-Nitro-isophthalsäure-n-amylamid wurde abfiltriert und bei 110 C getrocknet.
Berechnet für CigHissN : Neutralisationsäquivalent 280
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 286
Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung wie folgt hydriert : 5-Amino-isophthalsäure-n-amylamid 5-Nitro-isophthalsäure-n-amylamid (57, 7 g, 0, 205 Mol) wurde in Wasser aufgeschlämmt und durch Neutralisieren (pH 6) mit verdünnter Natrium hydroxydlösung gelöst. Nach dem Erhitzen der Lösung wurde der Katalysator (10 g 5 % iges Palladium auf Aktivkohle) zugesetzt und Wasserstoff unter Druck zugeführt. Nach beendetem Hydrieren wurde der Katalysator abfiltriert, worauf die Lösung ohne eine, Abtrennung des gebildeten 5-Amino-isophthal säure-n-amylamids weiterverwendet wurde.
5-Amino-, 2, 4, 6-trijodisophthalsäure-n-amylamid
Die oben erhaltene wässrige Lösung des Natrum- salzes des 5-Amino-isophthalsäure-n-amylamids (0, 205 Mol) wurde mit konzentrierter Salzsäure (45 cm3) vermischt, worauf eine Lösung von Jodmonochlorid (71, 5 g, 0, 42 Mol von 95%igem Jodmonochlorid in 70 cm3 konzentrierter Salzsäure) unter fortwährendem Rühren langsam zugesetzt wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde 19 Stunden auf 75 C erwärmt und dann in einem Eisbad abgekühlt, worauf das Rohprodukt abfiltriert wurde.
Das Produkt wurde in Wasser aufgeschlämmt und durch Neutralisieren (pH 6) mit verdünnter Natriumhydroxydlösung gelost. Die Lösung wurde zweimal mit entfärbender Aktivkohle behandelt, worauf das Filtrat in überschüssige verdünnte Salzsäure gegossen wurde. Das abgeschiedene 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure-n-amylamid wurde abfiltriert und bei 1100 C getrocknet.
Berechnet fiir Ci3Hi5J3N203 : Neutralisationsäquivalent 628, Jod 60, 65%
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 622 ; Jod 59, 4%
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure-n-amyl amid 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure-n-amylamid (4, 0 g, 0, 0064 Mol) wurde mit Essigsäureanhydrid (15 cm3) und konzentrierter Schwefelsäure (2 Tropfen) vermischt. Das milchigweisse Gemisch wurde auf einem Wasserbad eine halbe Stunde lang erhitzt, abgekühlt und dann langsam in ein grösseres Volumen Wasser (115 cm3) gegossen. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert und dann zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt und durch Neutrali- sieren (pH 6) mit Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wurde mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert, worauf das Filtrat in einen Überschuss von verdünnter Salzsäure gegossen wurde. Das abgeschiedene 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- n-amylamid wurde abfiltriert und bei 110 C getrocknet.
Berechnet für Cr5HlGJ3N204 : Neutralisationsäquivalent 669 ; Jod 56, 9 %
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 672 ; Jod 56, 0%
Beispiel 19
5-Caproylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- methylamid
Ein Gemisch aus 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamid (114 g, 0, 2 Mol), Caproylchlorid (42 cm3, 0, 3 Mol) und N, N-Dimethylacetamid (200 cm3) wurde auf einem Wasserbad 30 Minuten unter Rühren erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde in ein grosses Volumen heissen Wassers (2 Liter) gegossen, worauf das Gemisch 15 Minuten auf dem Wasserbad stehengelassen wurde.
Nach Abkühlen des Gemisches auf 10 C wurde das Rohprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch zweimaliges Abscheiden der Säure aus einer Lösung ihres Natriumsalzes gereinigt. Die Ausbeute an 5-Caproylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- methylamid betrug 116, 5 g (87 % der Theorie).
Schmelzpunkt 275 C (korrigiert) (unter Zersetzung).
Berechnet für C15Hx7J3N*, O4 : Neutralisationsäquivalent 670 ; Jod 56, 8%
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 668 ; Jod 56, 6%
Beispiel 20
5-Butyrylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- amylamid n-Butyrylchlorid (7, 5 cm3, 0, 074 Mol) wurde einem Gemisch von 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamylamid (30, 5 g, 0, 049 Mol) in N, N-Dimethylacetamid (60 cm3) unter Rühren zugesetzt. Die Lö- sung wurde auf lOQ C erhitzt und dann bis zum Absinken der Temperatur auf 65 C stehengelassen, worauf Wasser (200 cm3) zugesetzt und das Gemisch abgekühlt wurde.
Die erhaltene gummiartige Masse wurde in Wasser (300 cm3) mit Hilfe eines geringen Uberschusses von Natriumhydroxyd gelöst. Die Lö- sung wurde mit Essigsäure schwach angesäuert (pH 5), mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Produkt wurde durch Zugeben überschüssiger Salzsäure abgeschieden und dann durch zweimaliges Abscheiden aus einer Lösung des Natriumsalzes weiter gereinigt. Dieses teilweise gereinigte Produkt wurde mit heissem Alkohol (80 cm3) behandelt, worauf das nichtgelöste 5-Butyrylamino2, 4, 6-trijodisophthalsäureamylamid abfiltriert wurde.
Ausbeute 11, 5 g, Schmelzpunkt 301-303 C (korrigiert).
Berechnett für Ci7H2tJ3N204 : Neutralisationsäquivalent 698 ; Jod 54, 6%
Gefunden :
Neutralisationsäquivalent 695 ; Jod 54, 1%
Die alkoholische Mutterlauge wurde mit einer gleichen Volumenmenge Wasser verdünnt, wodurch beim Abkühlen des Gemisches eine zweite Fraktion erhalten wurde. Dabei wurden 5, 0 g eines Produktes mit einem Neutralisationsäquivalent von 685 erhalten.
Beispiel 21 5-Nitro-isophthalsäureamid
Der Monomethylester der 5-Nitro-isophthalsäure wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Roher 5-Nitro-isophthalsäuremonomethylester (800 g, 3, 55 Mol) wurde in eine konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung (3200 cm3) eingerührt.
Das Gemisch wurde bedeckt und 2 Tage lang stehengelassen. Es wurde dann auf ein Wasserbad gebracht und auf ein Volumen von 10 Litern verdünnt. Während des langsamen Auflösens der Festsubstanz wurde nach Bedarf konzentrierte Salzsäure zugesetzt, um den pH-Wert zwischen 7 und 8 zu halten. Nach beendetem Auflösen wurde der pH-Wert auf 5-6 eingestellt und die heisse Lösung mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde dann langsam einer Lösung von Salzsäure (320 cm3 konzentrierte Säure, mit 1 Liter Wasser verdünnt) unter Rühren zugesetzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde das Rohprodukt abgetrennt, mit.
Eiswasser gewaschen und bei 110 C getrocknet.
Ausbeute 715 g ; Neutralisationsäquivalent 212.
Das Rohprodukt wurde in heissem 50 % igem Athanol (8 Liter) gelöst und die Lösung filtriert und abgekühlt. Das abgeschiedene 5-Nitro-isophthalsäure- amid wurde abfiltriert, mit 50 % igem Alkohol gewaschen und bei 110 C getrocknet. Ausbeute 579 g (79/aS)-
Berechnet für CgHsNaOs : Neutralisati ; onsäquivalent 210, 2
Gefunden : neutralisationsquivalent 208 5-Amino-isophthalsäureamid
Eine wässrige Lösung des 5-Nitro-isophthalsäure- amids (585 g) wurde in Form des Natriumsalzes unter Druck hydriert, wobei als Katalysator 5 % iges Palladium auf Holzkohle verwendet wurde.
Dabei wurde etwas mehr als die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wurde abfiltriert, worauf die erhaltene Lösung des Natriumsalzes des 5-Amino-isophthalsäureamids wie nachstehend beschrieben weiterverwendet wurde.
5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid
Die erhaltene Lösung des Natriumsalzes des 5-Amino-isophthalsäureamids wurde mit Wasser auf ein Volumen von 10 Litern verdünnt. Nach dem Zugeben von konzentrierter Salzsäure (900 cm3) wurde eine saure Lösung von Jodmonochlorid (1615 g 95% igen Jodmonochlorids in 1615 cm3 konzentrierter Salzsäure) unter Rühren zugesetzt. Nach dem Verdünnen der Lösung mit Wasser (13 Liter) wurde das Gemisch gerührt und 21 Stunden auf 80 C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgeküht, worauf die abgeschiedene Festsubstanz abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde.
Die Festsubstanz wurde in heissem Wasser (12 Liter), das einen geringen Überschuss von Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, worauf die Lösung mit Essigsäure schwach angesäuert (pH 5) wurde. Die Lösung wurde dann mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Konzentrierte Salzsäure (etwa 250 cm3) wurde dann langsam zugesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt und die erhaltene Abscheidung abfiltriert wurde. Die Abscheidung wurde dann erneut in Wasser (8 Liter) gelöst, das eine ausreichende Menge Natriumhydroxyd zum Neutralisieren der Säure enthielt, worauf die erhaltene Lösung durch Zugeben von Salzsäure erneut angesäuert wurde.
Das erhaltene 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid wurde abgetrennt und bei 110 C getrocknet. Ausbeute 1156 g (74, 6%).
Berechnet für C8HsN203J3 : Neutralisationsäquivalent 557, 9
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 555
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid
5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid (200 g, 0, 36 Mol) wurde in N, N-Dimethylacetamid (200 cm3) weitgehend gelöst und unter Rühren mit Acetylchlorid (80 cm3, 0, 91 Mol) versetzt. Das Gemisch wurde dabei ziemlich heiss, wobei ein geringer Verlust von Aoetylchlorid auftrat. Nach 10 Minuten wurden weitere 20 cm?Acetylchlorid zugesetzt. Nach einer Stunde wurde das Umsetzungsgemisch mit Wasser (400 cm3) verdünnt und dann auf einem Wasserbad erhitzt.
Nach Kristallisationsbeginn wurde das Gemisch abgekühlt und die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden in Wasser (1 Liter), das einen ge ringen Uberschuss von Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, worauf die Lösung mit Essigsäure angesäuert (pH 5), mit entfärbender Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde einer heissen Lösung von Salzsäure (45 cm3 konzentrierte Säure mit 100 cm3 Wasser verdünnt) unter Rühren. langsam zugesetzt. Nach Abkühlen der erhaltenen Aufschlämmung wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und bei 110 C getrocknet. Ausbeute an 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid
138 g (64%).
Berechnet für CloH7N204J3 :
Jod 63, 5% ; Neutralisationsäquivalent 600
Gefunden :
Jod 63, 4% ; Neutralisationsäquivalent 602
Beispiel 22
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid,
Natriumsalz
Das Natriumsalz des 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthtlasäureamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Die Löslichkeit des Salzes in Wasser bei 25 C beträgt etwa 85 % (Ge wicht/Volumen).
Die akute LDBO des Natriumsalzes für Albino- mäuse beträgt ungefähr 21, 2 g je kg.
Eine pasteurisierte Lösung, die zur intravasku lären Verabreichung geeignet ist, enthält je 100 cm3 Lösung : 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- amid, Natriumsalz 49 g Methylparaben (Konservierungsmittel) 0, 1 g Gebundenes Jod 30 g
Durch die intravenöse Verabreichung dieser Lösung werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen gut darstellbar gemacht.
Beispiel 23
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid,
N-Methylglucaminsalz
Das N-Methylglucaminsalz des 5-Acetamino2, 4, 6-trijodisophthalsäureamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Dieses Salz, ist sehr gut in Wasser löslich.
Durch intravenöse Verabreichung einer Lösung dieses Salzes werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen gut darstellbar gemacht.
Beispiel 24
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid- n-propylester
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid (110 Gramm, 0, 184 Mol) wurde unter Rühren einer Lösung von Natriumäthylat zugesetzt, die durch Auflösen von metallischem Natrium (4, 23 g, 0, 184 Mol) in absolutem Athanol (500 cm3) hergestellt worden war. Nach einigen Minuten wurde n-Propyljodid (34, 4 g, 0, 203 Mol) zugesetzt, worauf das Gemisch unter Rühren 3 Stunden unter mässigem Kochen am Rückfluss erhitzt wurde. Ein Anteil des Lösungsmit- tels wurde dann verdampft, worauf der verbliebenen Lösung zwecks Abscheidung des Produktes Wasser zugesetzt wurde.
Die weisse Abscheidung wurde abfiltriert, mit einer Natriumbicarbonatlösung aufge- schlämmt und nochmals abfiltriert. Das gewaschene Produkt wurde aus 50%igem wässrigem Dimethyl- formamid umkristallisiert. Die Ausbeute an 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodphthalsäureamid-n-propylester betrug 40 g (34% der Theorie). Schmelzpunkt 271, 0 bis 271, 5 C (korrigiert).
Berechnet für Cr3Hz3J3N204 : Jod 59, 3 %
Gefunden : Jod 58, 2%
Beispiel 25
5-Propionylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid
Propionylchlorid (27, 8 g, 0, 3 Mol) wurde einem Gemisch aus N, N-Dimethylacetamid (200 cm3) und 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid (11, 6 g 0, 2 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Wasserdampfbad erhitzt, bis sich die gesamten Festbestandteile gelöst hatten, und dann noch eine weitere halbe Stunde erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde dann zwecks Hydrolyse des überschüssigen Propionylchlorids in ein grosses Volumen heissen Wassers (2000 cm3) gegossen. Der grösste Teil des Dimethylacetamids wurde durch Erhitzen des Gemisches auf einem Wasserdampfbad unter einem Luftstrom entfernt, wobei das Volumen beträchtlich verringert wurde.
Das eingedampfte Gemisch wurde auf 1500 cm verdünnt, worauf die Auflösung des Produktes durch Zugeben eines geringen tuber- schusses von Ammoniumhydroxyd (pH 8) vervoll- ständigt wurde. Die Lösung wurde dann eine halbe Stunde erhitzt, schwach angesäuert (pH 5) und mit entfärbender Aktivkohle behandelt. Das nach der Behandlung mit Aktivkohle erhaltene Filtrat wurde in überschüssige, kalte verdünnte Salzsäure gegossen.
Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und aus einer Lösung seines Ammoniumsalzes erneut abge- schieden. Die Ausbeute an 5-Propionylamino-2, 4, 6- trijodisophthalsäureamid betrug 65, 2 g.
Berechnet für CiiH9J3N204 :
Neutralisationsäquivalent 614 ; Jod 62, 0%
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 609 ; Jod 61, 6%
Beispiel 26
5-Caproylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid
Ein Gemisch aus 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthal säureamid (111, 6 g, 0, 2 Mol) und N, N-Dimethylacetamid (200 cm3) wurde unter Rühren auf einem Wasserdampfbad erwärmt, bis sich der grösste Teil der Säure gelöst hatte.
Nach Zugeben von Caproylchlorid (42 cm3, 0, 31 Mol) wurde das Gemisch eine halbe Stunde lang erwärmt, wobei sich die restliche feste Substanz auflöste. Die Lösung wurde in ein grosses Volumen Wasser (2000 cm3) gegossen, wobei sich ein 01 abschied.
Beim Erhitzen des Gemisches auf einem Wasserdampfbad begann die Kristallisation des vols. Nachdem das Gemisch über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in verdünnter Natriumhydroxydlösung (etwa 2000 cm3) gelöst. Die schwach saure Lösung (pH 6) wurde mit Ammoniumhydroxyd schwach alkalisch gemacht (pH 8), auf einem Wasserbad etwa eine halbe Stunde lang erhitzt, angesäuert (pH 5) und dann zweimal mit entfärbender Aktivkohle behandelt. Das nach dieser Behandlung er haltene schwach gelb gefärbte Filtrat wurde auf einem Wasserbad erhitzt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Zunächst schied sich das Produkt als 01 ab, jedoch begann bald die Kristallisation, die dann glatt weiterging. Nach Abkühlen der Aufschlämmung wurden die Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch erneutes Abscheiden aus einer wässrigen Lösung seines Natriumsalzes, durch Umkristallisieren des Ammoniumsalzes und schliesslich durch erneutes Abscheiden aus einer Lösung des Natriumsalzes gereinigt. Die Ausbaute an 5-Caproylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid betrug 43, 5 g.
Berechnet für Ci4H15J > N204 :
Neutralisationsäquivalent 656; Jod 58, 0%
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 653 ; Jod 57, 9%
Beispiel 27
5-Propionylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid,
N-Mcthylglucaminsalz
Das N-Methylglucaminsalz des 5-Propionylamino2, 4, 6-trijodisophthalsäureamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt.
Eine pasteurisierte Lösung die zur intravaskulären Verabreichung geeignet ist, enthält je 100 cm3 : 5-Propionylamino-2, 4, 6-trijodisophthal säureamid, N-Methylglucaminsalz 63, 8 g NaH2PO4 12 mg Calciumdinatriumäthylendiamintetraacetat 9 mg Gebundenes Jod 30 g
Beispiel 28
5-Caproylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid,
N-Methylglucaminsalz
Das N-Methylglucaminsalz des 5-Caproylamino2, 4, 6-trijodisophthalsäureamide wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt.
Eine pasteurisierte Lösung die zur intravaskulären Verabreichung geeignet ist, enthält je 100 cm3 : 5-Caproylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure amid, N-Methylglucaminsalz 67, 2 g NaH2P04 12 12 mg Calciumdinatriumäthylendiamintetraacetat 9 mg Gebundenes Jod 30 g
Beispiel 29 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamidmethylester
EMI12.1
3-Carbomethoxy-5-nitrobenzoylchlorid wird nach dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt.
3-Carbomethoxy-5-nitrobenzoylchlorid (100 g, 0, 41 Mol) wurde im Verlauf von einer halben Stunde einer Lösung von Dimethylamin (81 g einer 25% igen wässrigen Losung, 0, 45 Mol) und Natriumbicarbonat (69 g, 0, 82 Mol) in Wasser (500 cm3) unter Rühren zugesetzt, wobei während der Zugabe die Temperatur auf 0-5 C gehalten wurde. Kurz nach beendeter Zugabe schäumte das Umsetzungsgemisch beträchtlich, wobei eine geringe Menge des Produktes verlorenging. Nach beendeter Umsetzung wurde das nichtgelöste Material abfiltriert, in einer Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt, erneut abfiltriert, gewaschen und an der Luft getrocknet.
Dabei wurden 9 g des rohen 5-Nitro-isophthalsäure- dimethylamidmethylesters erhalten. Schmelzpunkt 64, 3-70, 3 C (korrigiert). Ein Anteil des Rohpro- duktes wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, worauf das umkristallisierte Material bei 89, 3 bis 91, 5 C (korrigiert) schmolz.
5-Nitro-isophthalsäuredimethylamid
Methanol (200 cm3) wurde mit rohem 5-Nitro isophthalsäuredimethylamidmethylester (80 g) vermischt, worauf Wasser (300 cm3) zugesetzt wurde.
Natriumcarbonat (36, 5 g) wurde dem erwärmten Gemisch in Anteilen zugesetzt, wobei der endgiiltige pH-Wert etwa 8-9 betrug. Die erhaltene Lösung des Natriumsalzes des 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamids wurde filtriert und durch Zugeben von Salzsäure bis zum Umschlag von Kongorot angesäuert.
Die erhaltene Abscheidung wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 54 g des rohen 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamids mit einem Schmelzpunkt von 205, 8-208, 8 (korrigiert) erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dann mit 18 g eines gleichen Materials aus einem andern Versuch vereinigt, worauf absolutes Athanol (150 cm3) zugesetzt und das Gemisch nochmals 10 Minuten behandelt wurde.
Nach Abkühlen des Gemisches wurde das 5-Nitroisophthalsäuredimethylamid abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 64, 3 g. Schmelzpunkt 211, 3-213, 3 C (korrigiert).
Berechnet für CloHtoN2Os : Neutralisationsäquivalent 238, 2
Gefunden, : Neutralisationsäquivalent 238 5-Amino-isophthalsäuredimethylamid
5-Nitro-isophthalsäuredimethylamid (39, 3 g, 0, 165 Mol) wurde in Wasser (200 cm3) gelöst, das eine äquivalente Menge von Natriumhydroxyd ent- hielt. Die Lösung wurde schwach angesäuert (pH 5), worauf ein Katalysator (5 g 5 iges Palladium auf Aktivkohle) zugesetzt und Wasserstoff unter Druck zugeführt wurde. Nachdem etwas mehr als die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert.
Das Filtrat, das das Natriumsalz von 5-Amino-isophthalsäure- dimethylamid enthielt, wurde mit einer gleichen Lösung aus einem ändern Ansatz vereinigt, worauf die vereinigte Lösung ohne Abtrennung des Produktes wie folgt weiterverwendet wurde :
5-Amino-2, 4, 6-trodisophthalsäuredimethylamid
Die vorstehend erhaltene wässrige Lösung (650 cm3) des Natriumsalzes des 5-Amino-isophthalsäuredimethylamids (0, 33 Mol) wurde durch Zugeben von konzentrierter Salzsäure (72 cm3) angesäuert.
Jodmonochlorid (187 g 95% igen Jodmonochlorids, 1, 09 Mol entsprechend) in konzentrierter Salzsäure (187 cm3) wurde dann untsr Rühren zugesetzt. Nach dem Zugeben von Wasser (1680 cm3) wurde die Lösung auf einem Wasserbad unter Rühren 8 Stunden lang erhitzt. Nach Kühlen des Umsetzungsgemisches wurde das abgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in verdünnter Natriumhydroxydlösung (900-1000 cm3) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde schwach angesäuert (pH 5), worauf zwecks Reduktion von gegebenenfalls vorhandenem freiem Jod Natriumbisulfit zugesetzt wurde. Die Lösung wurde mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert, worauf das Filtrat einer heissen Lösung von Salzsäure (60 cm3 konzentrierter Säure, mit 150 cm3 Wasser verdünnt) unter Rühren langsam zugesetzt wurde.
Das Produkt wurde abfiltrieTt und erneut aus einer Lösung seines Natriumsalzes abgeschieden. Die Ausbeute an 5-Amino2, 4, 6-trijodisophthalsäuredimethylamid betrug 143 g (74 % der Theorie).
Berechnet für CloH9J3N20s : Neutralisationsäquivalent 586
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 573
5-Acetamino-2, 4, 6-trijedisophthalsäüredimethyl- amid
Acetylchlorid (11 cm3, 0, 156 Mol) wurde unter Rühren einem Gemisch aus 5-Amino-2, 4, 6-trijodiso phthalsäuredimethylamid (70 g, 0, 12 Mol) und Dimethylacetamid (100 cm3) zugesetzt. Nach 45 Minuten wurde Wasser (400 cm3) zugesetzt, worauf das Gemisch auf einem Wasserbad behandelt wurde, während das Produkt auskristallisierte.
Nach Kühlen des Umsetzungsgemisches wurde das kristalline Produkt abfiltriert und in einer äquivalenten Menge Natriumhydroxydlösung (540 cm3) gelöst. Die Lösung wurde schwach angesäuert (pH 5), mit entfär- bender Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat wurde einem tYberschuss von verdünnter Salzsäure langsam zugesetzt, worauf die Abscheidung abfiltriert und bei 110 C getrocknet wurde. Der Filterkuchen wurde mit heissem Alkohol (100 ce) behandelt, worauf das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert und getrocknet wurde.
Die Ausbeute an 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodiso phthalsäuredimethylamid betrug 45, 5 g (60 % der Theorie). Schmelzpunkt 296, 1-297, 1 C unter Zersetzung (korrigiert).
Berechnet für Cz2HltJ N204 : Neutralisationsäquivalent 628 ; Jod 60, 6%
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 630 ; Jod 59, 9%
Beispiel 30
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuredimethyl- amid, Natriumsalz
Das Natriumsalz des 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuredimethylamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Dieses Salz ist in Wasser bei 25 C in einer Menge von etwa 103 g Salz je 100 cm3 Lösung löslich.
Eine pasteurisierte Lösung die zur intravasku lären Verabreichung geeignet ist, enthält je 100 cm3 : 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- dimethylamid, Natriumsalz 51, 1 g Methylparaben (Konservierungsmittel) 0, 1 g Calciumdinatriumäthylendiamintetraacetat (Stabilisierungsmittel) 0, 009 g Natriumdihydrogenphosphat (Puffer) 0, 012 g
Die akute LD50 des Natriumsalzes für Albinomäuse, die durch intravenöse Verabreichung der oben beschriebenen Lösung bestimmt wurde, beträgt ungefähr 20 g/kg.
Durch intravenöse Verabreichung dieser Lösung werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen gut darstellbar gemacht.
Beispiel 31
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuredimethyl- amid, N-Methylglucaminsalz
Das N-Methylglucaminsalz des 5-Acetamino-2, 4, 6 trijodisophthalsäuredimethylamids wird in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Dieses Salz ist in Wasser sehr gut löslich und besitzt eine sehr geringe Giftigkeit.
Durch die intravenöse Verabreichung einer Lösung dieses Salzes werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen gut darstellbar gemacht.
Die Bewertung von jodierten Verbindungen, die in Form wässriger Lösungen als Kontrastmittel verwendet werden sollen, wird vor allem durch ihre Undurchsichtigkeit für Strahlen und durch ihre syste mische Giftigkeit und lokale Gewebegiftigkeit be stimmt. Die neuen vorzugsweise verwendeten Ver bindungen sind in dieser Hinsicht den bisher bekannten bevorzugten Verbindungen überlegen.
Das wird durch die folgenden Vergleichsversuche deutlich :
Als bisher beste Röntgenkontrastmedien gelten die wasserlöslichen Natrium-und N-Methylglucamin- salze von zwei homologen Verbindungen und zwar von 3, 5-Bis-acetamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure und
3, 5-Bis-propionylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure.Für den vorliegenden Zweck können diese beiden Ver bindungen als praktisch gleichwertig angesehen wer den. Aus diesem Grunde wird daher die Bisacet amidoverbindung für die Vergleichsversuche verwen- det. Diese Verbindung ist auch als Diatrizoinsäure bekannt, wahrend ihre Salze als Diatrizoate bezeichnet werden.
Die Vergleichsversuche wurden daher zwischen Diatrizoinsäure als bekanntem Mittel und 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamid und 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid, die erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen darstellen, durchgeführt.
Die Undurchsichtigkeit (radiopacity) eines Kontrastmittels wird von dem Jodgehalt des für Rönt genstrahlen undurchsichtigen Mittels und von dessen Konzentration in dem Medium bestimmt. Die oberste erreichbare Konzentration wird selbstverständlich von der Löslichkeit des Mittels begrenzt. In Tabelle 1 sind diese Eigenschaften der beiden Mittel, durch die die Undurchsichtigkeit für Röntgenstrahlen bestimmt wird, angegeben.
Tabelle 1 Strahlenundurchsichtiges Mittel Jod Löslichkeit des Natriumsalzes in Wasser bei 25 C (%) (Gew.%/Volumen) Diatrizoinsäure 62, 0 55 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamid 62, 0 ungefähr 85 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid 63, 5 ungefähr 85
Die akute intravenöse LD50 für Laboratoriums- tiere wird gewöhnlich bei der Bewertung der systemischen Giftigkeit der strahlenundurchsichtigen Mittel : als Mal3 verwendet. Die Vergleichsangaben für diese beiden Mittel sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Strahlenundurchsichtiges Mittel Akute intravenöse LD50 für Mäuse Natriumdiatrizoat 14,0*
5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamid, 19, 2
Natriumsalz
5-Acetamino-2, 4, 6-trodisophthalsäureamid, 21, 2
Natriumsalz * Hoppe, Annals N. Y. Acad. Sci. Band 78, Seite 729 (2. Juli 1959).
Eine Schädigung der Blutliquorschranke (blood brain barrier) bei Laboratoriumstieren ist als ein bedeutsames MerkmaI für lokale Gewebegiftigkeit vorgeschlagen worden. Bei der Untersuchung nach einem abgeänderten Verfahren des von Whiteleather und De Saussure (Radiology, 67, 537-43, Oktober 1956) vorgeschlagenen Verfahrens hat das Natriumsalz des 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethylamids und des 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamids auf die Blutliquorschranke von Hunden eine gunsti- gere Wirkung als Natriumdiatrizoat.
Auch in anderer Hinsicht sind die pharmakolo- gischen Wirkungen von 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethyIamid und von 5-Acetamino-2, 4, 6 trijodisophthalsäureamid gegenüber denjenigen von Diatrizoinsäure für Laboratoriumstiere günstig.
Neben den in den obigen Beispielen beschriebenen Verbindungen können selbstverständlich auch andere Verbindungen nach den gleich allgemeinen Verfahren hergestellt werden. So können z. B. andere Monoalkylester mit niederer Alkylgruppe, wie die Monoäthyl-oder Monopropylester der 5-Nitro-isophthalsäure, nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren als Ausgangsmaterial hergestellt werden, wenn an Stelle des in Beispiel 1 verwendeten Dimethylesters der DiäthylL-oder Dipropylester verwendet wird. Auch andere 5-Nitro-isophthalsäure- alkylamide mit niederer Alkylgruppe können z. B. nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Eine Anzahl von 5-Acylamino-2, 4, 6-trijodisot phthalsäurealkylamiden mit niederen Alkylgruppen kann durch Acylieren verschiedenartiger 5-Amino2, 4, 6-trijodisophthalsäurealkylamide mit verschiedenartigen Acylierungsmitteln hergestellt werden. So können z. B. die folgenden Verbindungen hergestellt werden : l. 5-Acetamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäurepropyl amid
2. 5-Formamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäuremethyl- amid
3. 5-Formamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureäthyl- amid
4. 5-Formamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäurepropyl- amid
5. 5-Propionylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure äthylamid
6. 5-Propionylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure propylamid.
Andere Alkylester mit niederer Alkylgruppe, wie die Propyl-und Butylester, der 5-Acylamino-2, 4, 6 trijodisophthalsäurealkylamide mit niederen Alkylgruppen können ebenfalls nach den in den Beispielen 13 und 14 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Ferner kann eine Anzahl von 5-Acylamino-2, 4, 6trijodisophthalsäureamiden mit niederen Alkylgruppen durch Acylieren der 5-Amino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamide mit verschiedenartigen Acylierungsmitteln hergestellt werden. Die folgenden Verbindungen sind hierfür Beispiele :
1. 5-Formamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid
2. 5-n-Butyrylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäureamid
3. 5-Isobutyrylamino-2, 4, 6-trijodisophthalsäure- amid.