DE1443297A1 - 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalamidsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Mallinckrodt Chemical Works, St. Louis, Missouri, V.St.A.

5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalamidsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalamidsäure-Derivate der allgemeinen lormel II

ti

(II)

in der R. und Rp unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen und R-, eine niedere Alkanoylgruppe sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder, ein niederer

109883/1850 bad original

i i&US Untö.'i4Q<3n iAm. / » I Ate. 2 Ni. 1 Satz j

1U3297

-2-Alkylester dieser Verbindung.

Die Erfindung schlägt ferner Röntgenkontrastmittel vor, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel II enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 5-Amino-2,4»6-trijodisophthalamidsäurederivate der allgemeinen Formel II, in der R.., Rp und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 5~Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid der allgemeinen Formel I

	O Il	j	j	S	0
	C-OH I		C \ •κ	\	R2
J	I)'		JJ
H2N^

(D

in der R₁ und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel, vorzugsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Caproylchlorid oder Essigsäureanhydrid, umsetzt, wobei man die Acylierung zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, durchführt und das so erhaltene 5~Amino~2,4,6-trijodisophthalamidsäurederivat der allgemeinen Formel II gegebenenfalls in an sich bekannter Wei-

109883/1 OSO

1U3297

se in ein Salz mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation oder in einen niederen Alkylester überführt. Die Herstellung des als Aüsgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren dienenden 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureamids der allgemeinen Formel I kann nach folgenden Verfahren durchgeführt werden.

Ausgehend von 5-Nitro-isophthalsäure kann diese zunächst nach bekannten Verfahren in den Dialkylester, z.B. den Dimethyl- oder Diäthylester, umgewandelt werden. Eine der Estergruppen wird dann nach einem Verfahren selektiv hydrolysiert, bei dem eine Lösung des Diesters in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Äquivalent einer starken Base, z.B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorsichtig behandelt wird. In dem verwendeten Lösungsmittel sollten vorzugsweise alle Umsetzungsteilnehmer unter den verwendeten Umsetzungsbedingungen mindestens mäßig löslich sein. Toluol und Gemische aus Methanol und Aceton haben sich als geeignet erwiesen. Neben anderen Lösungsmitteln können für diesen Zweck auch Benzol und Xylol verwendet werden. Der Monoester kann auch aus der Säure direkt hergestellt werden.

Bei der Behandlung des Monoesters mit einem primären niederen Alkylamin wird ein 5-Nitro-isophthalsäurealkylamid erhalten. Bei der Reduktion der Nitrogruppe, z.B. durch katalytische Hydrierung, wird das entsprechende 5-Amino-isophthalsäurealkylamid erhalten, das dann in die entsprechende TriJodverbindung durch Jodieren mit einem geeigneten Mittel, z.B. mit Jodmonochlorid oder Kaliumjoddichlorid (KJCI2), umgewandelt werden

109883/1850

H43297

Bei der Behandlung dee Monoesters mit Ammoniumhydroxyd wird 5-Nitro-isophthalsäureamid erhalt en. Die Beduktion der Nitror gruppe, z.B. durch katalytische Hydrierung, führt zu 5-Aminophthalsäureamidjdas dann durch kodieren mit einem geeigneten Mittel in die entsprechende Trijodverbindung umgewandelt wird.

Ein 5-Amino-isophthalsäurealkylamid kann ferner z.B. nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem 5-Amino-isοphthalsäure in den entsprechenden Dialkylester umgewandelt, durch selektive Hydrolyse der Monoester hergestellt und der Monoester mit einem Alkylamin behandelt wird. Bei dieser Ausführungsform wird daher die Nitrogruppe in einer früheren Stufe des Verfahrens zur Aminogruppe reduziert.

Bei einem weiteren Verfahren wird ein 5-Nitroisophthalsäurealkylamid hergestellt, in dem ein Monoester der 5-liitroisophthalsäure in das entsprechende Monosäurehalogenid (3-Carbalkoxy-5-nitrobenzoylhalogenid) umgewandelt und dieses Halogenid dann mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt wird.

Die katalytische Hydrierung des 5-Nitro-isophthalsäurealkylamids oder des 5-Nitro-isophthalsäuredialkylamids kann entweder mit der freien Säure, die in einem Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol, gelöst ist, oder mit einem Salz dieser

109883/1850

Säure in wäßriger Lösung erfolgen. Die Nitrogruppe kann auch mit anderen Reduktionsmitteln, z.B. mit metallischem Zink in einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid, durchgeführt werden.

Das 5-Aminophthalsäureamid kann z.B. auch nach einem Verfahren hergestellt werden, Dei den 5-Amino-isophthalsäure in ihrem Dialkylester umgewandelt, durch selektive Hydr/lyee der Monoester hergestellt und der Monoester mit Ammoniumhydroxyd behandelt wird. Auch bei'dieser Ausführungsform wird somit die Nitrogruppe in einer früheren Stufe des Verfahrens in eine Aminogruppe umgewandelt.

Bei einem weiteren Verfahren wird das 5-Nitroisophthalsäureamid hergestellt, indem ein Monoester der 5-Nitro-isophthalsäure in das entsprechende Monosäurehalogenid (3-Carbalkoxy-5-nitrobenzoylhalogenid) umgewandelt und dieses Säurehalogenid mit Ammoniumhydroxyd umgesetzt wird.

Die katalytische Hydrierung des 5-Nitro-isophthalsäureamids kann entweder mit der freien Säure, die in einem Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol, gelöst ist, oder mit einem Salz dieser Säure in wäßriger Lösung erfolgen. Die Nitrogruppe kann auoh durch andere Reduktionsmittel reduziert werden.

Nach einem anderen Verfahren wird ein Monoester der 5-Aminoisophthalsäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhal-

109883/1850

H43297

tene 3-Carbalkoxy-5-thionylaminobenzoylhalogenid mit Ammoniumhydroxyd unter Bildung von 5-Amino-isophthalsäureamid umgesetzt wird, das dann nach den oben beschriebenen Verfahren jodiert werden kann.

Die 5-Amino-isophthalsäure kann z.B. auch in ihren Dialkylester umgewandelt werden, worauf der Monoester durch selektive Hydrolyse hergestellt wird. Der Monoester wird dann mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene 3-Carbalkoxy-5-thionylaminobenzoylchlorid mit Dimethylamin umgesetzt und das erhaltene Produkt zu dem entsprechenden 5-Amino~isophthalsäuredimethylamid hydrolysiert wird, das dann, wie oben beschrieben, jodiert wird.

Die katalytische Hydrierung des 5-Nitro-isophthalsäure-dimethylamids kann entweder mit der freien Säure, die in einem Lösungsmittel gelöst ist, oder mit dem Salz dieser Säure in wäßriger Lösung erfolgen. Die Fitrogruppe kann auch durch andere Reduktionsmittel reduziert werden.

Bei einem weiteren Verfahren wird ein Monoester der 5-Aminoisophthalsäure mit Thionylchlorid behandelt, das erhaltene 3-Carbalkoxy-5-thionylaminobenzoylchlorid mit einem primären Amin umgesetzt und das Produkt zu dem entsprechenden 5-Aminoisophthalsäurealkylamid hydrolysiert, das dann, wie oben beschrieben, jodiert wird.

109883/1850

1U3297

Die nach eines der vorstehenden Verfahren erhaltene Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel 1 wird nunmehr nach dem Verfahren der Erfindung mit einem Acylierungsmittel, z.B. mit (1) einem niederen Acylhalogenid oder (2) einem niederen Alkansäureanhydrid, in Gegenwart eines Katalysators, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure umgesetzt, wobei das 5-Acylamino-2,4,6-trijodisophthalsäurealkylamid der allgemeinen Formel II erhalten wird. Die Acylierung wird gewöhnlich in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, durchgeführt, obwohl gegebenenfalls auch ein Überschuß des Aeylierungsmittels als geeignetes Umsetzungsmedium dienen kann. Nach der Hydrolyse des überschüssigen Aeylierungsmittels kann die Alkylaminoverbindung nach bekannten Verfahren abgetrennt.und gereinigt werden. Geeignete Salze und Ester der zuletzt angegebenen Verbindungen können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungegemäßen Trijodisophthalamidsäurederivate sind zur Herstellung von Röntgenkontrastmittel geeignet. Konzentrierte sterile wäßrige Lösungen von Salzen dieser Säuren mit nicht-giftigen Kationen besitzen z.B. eine geringe Giftigkeit und enthalten organisch gebundenes und physiologisch praktisch inertes Jod in hoher Konzentration, so daß diese Lösungen intravaskulär verabreicht werden können.

Die niederen Glieder dieser Reihe werden vorwiegend über das Harnsystem ausgeschieden. Die Natrium- und Methylglucaminsalze sind zur Herstellung von Lösungen für die intravaskuläre Injektion bei ^rographischen und vasοgraph!sehen Darstellungs-

109883/1850

verfahren, z.B. bei der Angiocardiograph!e, Arteriogräphie,-Nephrographie und Venographie, besonders brauchbar.

Dispersionen von wasserunlöslichen Derivaten, wie von den Estern, sind ebenfalls brauchbar und können z.B. zum Sichtbarmachen von hohlen Organen und Hohlräumen verwendet werden, die äußere Öffnungen aufweisen, durch die das Kontrastmittel bei der Vorbereitung der Untersuchung eingeführt und nach der Untersuchung wieder entfernt werden kann.

Die vorgeschlagenen Verbindungen sind auch zur Herstellung anderer Arten von Kontrastmitteln, z.B. von nicht-wäßrigen Dispersionen, brauchbar.

An Hand von durchgeführten Vergleichsversuchen wurde festgestellt - vgl. Tabellen 1 und 2 der Beschreibung - , daß die mit Hilfe der nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen erhaltenen Röntgenkontrastmittel den Kontrastmitteln auf der Basis von Diatrizoaten (vgl. die britischen Patentschriften 748 319 und 764 104) wesentlich überlegen sind. Weitere Vergleichsversuche an Mäusen und Hunden ergaben, daß die LDcQ-Werte der Röntgenkontrastmittel gemäß der deutschen Patentschrift 1 060 094 und der österreichischen Patentschrift 207 .997 erheblich niedriger lagen als die mit den erfindungsgemäßigen Verfahr ens produkt en erhaltenen LDp-₀-Werte. Auch ist die Tozizität dieser bereits bekannten Kontrastmittel, die an Hand der Gehirnblutungsgrenze und der Atmungsbeeinträchtigung bestimmt wurde, weitaus größer als die Toxifcität der erfindungs-

109883/1850

—Q—

gemäßen Produkte.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 A. Herstellung dea Ausgangsmaterials

5-Nitroisophthalsäuremonomethylester:

COOCH,

COONa

NaOH,

COOCH,

H+

COOH

0OCH

COOCH,

Eine 1-normale wäßrige Natriumhydroxydlösung (0,02 Äquivalent) wurde bei Raumtemperatur unter schnellem Rühren einer Lösung von 5-Nitroisophthalsäuredimethylester (4,8 g, 0,02 Mol) in Aeeton-Methanol (je 100 ecm) zugesetzt. Die klare Lösung nahm eofort eine tief rot-purpurne Farbe an, die sich innerhalb von 25 Minuten allmählich zu einer braunen farbe aufhellte. Beim Stehenlassen über Nacht nahm die Lösung eine fahl'blaßrote Farbe an.

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Bückstand mit warmem Wasser (50 com) extrahiert. Der Rückstand des nicht~verseift en Diesters (0,23 g, 4,2 #, Schmelzpunkt 115-117⁰C) wurde abfiltriert, worauf das Filtrat zwecks Abscheidung des rohen Monomethylesters von 5-Nitroisophthalsäure angesäuert wurde.

Ausbeute 3,4 g (79

Schmelzpunkt 170,5 - 175,5⁰C BAD ORIGINAL

109883/1850

Bas oben beschriebene Verfahren wurde in etwas abgeänderter Weise in größerem Maßstab wiederholt. Die wäßrige Natriumhydroxydlösung wurde durch jaethanolische Kaliumhydroxydlösung ersetzt, und als Lösungsmittel für die 5-Nitfoisophthalsäure wurde Aceton verwendet. Ausbeute 78 %, Schmelzpunkt 175-179 C (korrigiert).

5-Nitroisophthalsäuremethylamid t

COOH COOH-NH₀CH, COOH

CH,NH_O(Überschuß) A. H+

32> ff ^J

ONIi

^C00CH3 O₂NIi^lCONHCH₃

Roher 5-Nitroisophthalsäuremonomethylester (46,3 g, 0,21 Mol) wurde in einer 35^igen wäßrigen Methylaninlösung (500 ecm) gelöet. B«ia Stehenlassen wurde die orangefarbene Lösung blutrot. Bas ümeetzungsgeiiiech wurde über Nacht auf einem Danpfbad eingedampft, worauf der abgekühlte Rückstand mit 50 com Wasser behandelt und die Lösung mit Salzsäure angesäuert wurde. Die dabei erhaltene gelbe Abscheidung von rohem 5-Nitroisophthalsäureaethylamid wurde abgetrennt und getrocknet (Neutralisationsäquivalent 216f Ausbeute 41,5 g). Nach erneutte Losen dieser Säure in verdünnter Ammoniaklösung wurde die erhaltene Lösung (pH-Wert 5»2) mit Holzkohle behandelt. Beim Ansäuern der behandelten Lösung wurde ein fahlgelbes Produkt mit einem Neutralisationsäquivalent von 213 erhalten. Ein kleiner Anteil (10 g) wurde aus einem Wasser-Äthano!gemisch Im Verhältnis 1 t 1 (300 com) umkristallisiert, wobei

109883/^8 50 BADORiGiNAL

U ^;c,ni H43297

da.8 orangefarbene 5—Nitroisophthalsäuremethylamid erhalten wur^e. S^^eO^piiiilct 251-252,5⁰C. Berechnet für CqHqN₂O₅ :

N 12,5 %| Neutralisationsäquivalent 224. Gefunden: N 12,3 Neutralisationaäquivalent 222.

5-Amino-isophthalsäureHnethylamid :

COOH COOH

CONHCH₃ τ H₂N *^^> CONHCH₃

Rohes 5-Nitroisophthalsäuremethylamid (Neutralisationsäquivalent 216| 11,2 gj 0,05 Mol) würde in einer Hydrierungsvorrichtung unter geringem Druck mit Wasserstoff reduziert. Als Lösungsmittel wurde wasserfreies Methanol (250 ecm) und als Katalysator 5 56. Palladium auf Aktivkohle, die in 10 ecm Wasser aufgeschlämmt wurden war, verwendet. Naohdem die theoretische Menge Wasserstoff für die Reduktion der Nitrogruppe aufgenommen worden war, wurde die Lösung zwecks Entfernung des Katalysators abfiltriert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdaffiijftl·, wobei rohes S-Amino-isophthalsäureaethylamid als weißer Rückstand zurückblieb. Schmelzpunkt 227-230⁰C (korrigiert).

5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuremethylamid:

COOH COOH

JC1/HC1

5ONHCH₅ H₂N K^£S CONHCH₃

a) Das nach der beschriebenen Arbeitsweise erhaltene rohe

109883/1850

/1U3297

5-Amino-isopiithalsäureinetJiylamid wurde in Salzsäure (100 ecm konzentrierte Säure und 100 ecm Wasser ) gelöst, worauf diese Lösung auf 1 liter Wasser verdünnt wurde. JodmonoChlorid (27>4 g 95 $igen JodmonoChlorids, 0,16 Mol) in konzentrierter Salzsäure (30 ecm) wurde unter Rühren in einem Anteil der auf 54⁰C gehaltenen Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde dann auf einem Wasserbad erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung auf 1,5 Liter verdünnt, wobei nach einer 3-stündigen Umsetzungszeit die Titration eines aliquoten Anteils ergab, daß 50 ^a/o des JodmonoChlorids verbraucht worden waren.

Die Abscheidung einer festen Substanz begann nach einer Umsetzungszeit von 3 3/4 Stunden (75°C). Die Lösung wurde in Abständen erhitzt und 4 Tage lang gerührt, wobei am 3.Tag 10 g 95 folgen JodmonoChlorids zugesetzt wurden. Die Titration eines aliquoten Anteils nach 4 Tagen ergab, daß 96 fo der theoretischen Menge an JodmonoChlorid verbraucht worden waren. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck bei 7=5 ⁰C getrocknet. Die Ausbeute an 5-Amino~2,4,6-trijod-isophthalsäuremethylamid betrug 20,6 gj Schmelzpunkt 266-268⁰G (Zersetzung)$ berechnet für CgHyJ^IigO^: Neutralisationsäquivalent 572 j gefundenes Neutralisationsäquivalent 568.

b) Eine 1,95 molare Lösung von KJCl_-2 (1144 ecm, 2,22 Mol) wurde unter Rühren im Verlauf von 0,5 Stunden einer Suspension von 5-Amino-isophthalsäuremethylamid (196 gj 1,01 Mol) in

109883/1850

2,5 Liter Wasser zugesetzt. Nach weiterem 3-stiindigem Rühren wurde eine Lösung von Natriumhydroxyd (88 g, 2,2 Mol NaOH in 200 ecm Wasser) zugesetzt. Dann wurde ein weiterer Anteil der 1,95 molaren Lösung von KJCl₂ (522 ecm, 1,01 Mol) im Verlauf von 0,5 Stunden hinzugefügt. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht gerührt, worauf das Rohprodukt abfiltriert und durch Umwandeln in das Ammoniumsalz und dann in die freie Säure gereinigt wurde. Die Ausbeute an 5-Amino-2,4»6-tri;jod-isophthalsäuremethylamid betrug 310 g (53,6 %).

B. Verfahren der Erfindung.

5-Acetamino-2,4,6-tri jod-isophthalsäuremethylamidι

Aoetylierungsmittel ^ CONHClT OH₃COM(

§smi·
3 ^{J D fc} CH_xCONH N^ CONHCH,

Rohes 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuremethylamid (21,0 g) wurde in warmem Dimethylacetamid (40 com) gelöst, worauf Acetanhydrid,^30 ecm) und konzentrierte Schwefelsäure (2 Tropfen) zugesetzt wurden. Diese Lösung wurde auf einem Wasserbad 2 Stunden und dann 5 Minuten auf 110⁰C erhitzt und schließlich abgekühlt. Wasser und Ammoniumhydroxyd wurden zwecks Zerstörung des Überschussigen Acetanhydrids zugesetzt, worauf das Gemisch auf ein Volumen von 50 ecm eingedampft wurde. Beim Ansäuern der abgekühlten Lösung mit konzentrierter Salzsäure wurde eine gelbbraun gefärbte Pestsubstanz abgeschieden. Das Rohprodukt

109883/1850

wurde in 100 ecm Wasser gelöst, das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd enthielt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Essigsäure auf 4,5 eingestellt, worauf die Lösung mit Aktivkohle behandelt wurde. Die farblose Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und abgekühlt, worauf die Abscheidung abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet wurde ο Das erhaltene 5~Acetainino-2,4,6-trijοd-isophthaisäuremethylaaiä zersetzte sieh oberhalb von 285 G und schmolz nicht unterhalb von 300⁰C. Berechnet für C₁₁H₉J₅N₂O₄: J 62,0%, Neutralisationsäquivalent 614. Gefunden: J 60,0 $, Neutralisationsäquivalent 607.

Beispiel 2

Aeetylchlorid (17 ecm, 0,24 Mol) wurde in Anteilen im Verlauf von 10 Minuten einer Aufschlämmung von 5-Amino—2,4_s6-trijodisophthalsäuremethylamid (57,2 g, 0,1 Mol) in Dimethylacetamid (120 ecm) unter Rühren zugesetzt. Die Auflösung erfolgte innerhalb von 0_s5 - 1 Stunde, worauf nach einer Gesantdauer von 1p5 Stunden 20 ecm Wasser augesetzt und das Umsetzungsge- mlBoh. su einer dicken Aufschlämmung eingedampft wurde. Das Produkt wurde durch zweimaliges Lösen des entsprechenden Natriumsalzes und Abseheiden der freien Säure durch Zugeben von Mineralsäure gereinigt. Das erhaltene, nahezu farblose 5™Acetaffiino-2_?4»6-tri3od-»iaophthalsäuremethylamid zersetzte sioh bei etwa 285⁰C, schmolz jedoch nicht unterhalb von 300⁰C. Ausbeute 47 g '(76»'"5 #). Berechnet fürs O₁₁HgJ₃N₂O₄ : J 62,0 36, Ifeutralisatieneäquivalent 614. "G-efundeng J 61,8 $, Neutrali« sationsäquivelent 619.

109883/18&Ö . . , .

Beispiel 3

5-Acetamino-2,4,6~tri jod-isophthalsäuremethylamid, Natriumsalz

5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäuremethylamid wurde in Wasser aufgeschlämmt und durch Zugeben einer äquivalenten Menge von Natriumhydroxyd gelöst. Beim Eindampfen der Lösung zur Trockne wurde das Natriumsalz des 5-Acetamino-2,4,6-tri~ jod-isophthalsäuremethylamids erhalten. Die Löslichkeit des Salzes in Wasser bei 25⁰C beträgt etwa 85 g je 100 ecm Lösung.

Die akute intravenöse LDc₀ dieses Salzes beträgt bei männlichen Albinomäusen ungefähr 19»2 g/kg.

Durch die intravenöse Verabreichung einer Lösung dieses Salzes werden die Nieren eines Hundes durch Röntgenstrahlen in einer Weise darstellbar gemacht, die mit der durch Natriumdiatrizoat erzeugten vergleichbar ist.

Beispiel 4

5-Acetamino-2,4 >6-tri jod-isophthalsäuremethylamid, N-Methylglucaminsalz

Das N-Methylgluoaainsalz des 5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäuremethylamids wird nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch an Stelle von Natriumhydroxyd eine äquivalente Menge N-Methylglucamin verwendet

109883/1850

HA3297

Wenn einem Hund eine Lösung dieses Salzes intravenös verabreicht wird, wird eine gute Darstellbarkeit der Nieren mit Röntgenstrahlen erzielt..

Beispiel 5 A. Herstellung des Ausgangsmaterials.

5-Nitro-isophthalsäure-äthylamid:

5-Mtro-isophthalsäuremonomethylester (56 g, 0,23 Mol) wurde zu einer 70 %igen Lösung von Ithylamin (250 ecm) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde stehengelassen, 1/2 Stunde auf einem Wasserbad erhitzt und dann auf ein Volumen von 100 ecm eingedampft. Dann wurde ein gleiches Volumen Wasser zugesetzt, worauf der pH-Wert auf 4-5 eingestellt, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert wurde. Beim Ansäuern der Lösung gegen Kongorot trennte sich ein Öl ab, das bald kristallisierte. Das Rohprodukt wurde aus 50 #igem Aceton umkristallisiert (200 ecm). Die Menge der ersten Fraktion des umkristallisierten 5-Nitroisophthalsäureäthylamids betrug 30 g. Schmelzpunkt 206 - 208⁰O. Berechnet für O₁₀H₁₀F₂O₅: Heutralisationsäquivalent 238,2. Gefunden: Neutralisationsäquivalent 238. Das Infrarotspektrum des Produkts stimmte mit dem erwarteten überein. Eine zweite Fraktion von 14 g wurde durch Konzentrieren der Mutterlauge erhalten. Gesamtausbeute 44 g (80 #).

109883/1850

HA3297

5-Amino-isophthalsäure-äthylamidj

5-Nitroisophthalsäure-äthylamid (41,7 gf 0,175 Mol) wurde in einer Lösung in Methanol mit Hilfe eines Pd/C-Katalysators unter Brück hydriert. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der braune Rückstand aus rohem 5-Amino-isophthalsäureäthylamid wurde bei 120⁰O getrocknet. Ausbeute 35,6 g (97,8 #).

5-Amino-2,4,6-tri jod-isophthalsäureäthylamid:

Eine Lösung von Kaliumjoddichlorid (193 ecm einer 2 molaren Lösung von KJCIp) wurde im Verlauf von 1 Stunde einer wäßrigen Suspension (875 ecm) von 5-Amino-isophthalsäureäthylamid (35,6 g, 0,17 Mol), das nach dem in Beispiel 5 zuletzt oben beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden gerührt, worauf eine Lösung von Natriumhydroxyd (13,7 g, 0,34 Mol NaOH, in 60 ecm Wasser) hinzugefügt wurde. Anschließend wurde ein weiterer Anteil einer 2 molaren Lösung von KJCIg (87,5 com, 0,175 Mol) Im Verlauf von 1/2 Stunde zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt und das abgetrennte Produkt gewonnen wurde. Das Produkt wurde in Wasser (400 com) , das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, worauf die Lösung angesäuert (pH-Wert 5 ) und mit Natriumbisulfit zwecks Entfernung von überschüssigem Jod behandelt wurde. Die heiße Losung wurde dann mit entfärbender Aktivkohle behandelt _t filtriert und

109883/1850

U43297

langsam einer heißen Salzsäurelösung unter Rühren zugesetzt (21 ecm konzentrierte Salzsäure, mit 80 ecm Wasser verdünnt). Das Gemisch wurde über Nacht abgekühlt, worauf das Produkt abfiltriertj gewaschen und bei 115°C getrocknet wurde. Dabei wurden 75,3 g ©ines Rohproduktes erhalten, das ein Neutralisationsäquivalent von 556 hatte. Dieses Rohprodukt wurde in Form des liatriumsalzes erneut gelöst und dann als freie Säure erneut abgeschieden. Die Ausbeute an 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäure-äthylamid betrug 61,6 g (61 ^). Schmelzpunkt 242,5 - 244,5⁰G (korrigiert) unter Zersetzung. Berechnet für O₁₀HgF₂O₃J, : Neutralisationsäquivalent 585,9. Gefunden: Neutralisationsäquivalent 578.

B. Verfahren der Erfindung.

5-Acetamino'"2,4,6-trijod-isophthalsäure-äthylamid;

Aeetylchlorid (18 ecm, 0,25 Mol) wurde einer Lösung von 5-Amino-2,4»6"tri3öd~isophthalsäureäthylamid (61,6 g_?. 0,105 Mol) in Bimethylacetamid (120 com) unter Rühren zugesetzt» Sie lösung wurde 1 1/2 Stunden gerührt und dann auf einem Viuaserbad su einem Brei konzentriert. Dieser Brei wurde in Wasser (250 com), dem ©ins mim. vollständigen Lösen ausreichende Menge Nstriumhydroxyd angegeben worden war, gelöst. Konzentriertes jüamoniumhy&roxyd (.20 esa), wurde dann zugesetzt, worauf die Lösung 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt wurde. Sie LöBuag wurde dann schwach angesäuert (pH 5)? »it entfärbender A^iwkohie "behandelt uüä selilieSlich abfiltriert. Das © fil'trat wurde iahgsaa " einer heißen Lösung" von SaIz-

109883/18 50

säure (15 com konzentrierte Säure, mit 85 ecm Wasser verdünnt) unter Hühren zugesetzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde das rohe 5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-äthylamid abgetrennt. Das Rohprodukt wurde durch erneutes Abscheiden aus einer Lösung seines Natriumsalzes gereinigt. Die Ausbeute an 5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-äthylamid betrug 48,5 g (74 f>\. Berechnet für ^c-j2^H11^N2⁰4^J3 ^{: Neu}'^tralisa'^fei0J:1B~ äquivalent 628$ Jod 60,7 #. Gefunden: Neutralisationsäquivalent 623$ Jod 60,5 £.

Beispiel 6

5-Aoetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-äthylamid, Natriumsalz

Das Natriumsalz des 5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäureäthylamida wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Die Löslichkeit dieses Salzes in Wasser bei 25⁰C liegt oberhalb von 80 g je 100 ecm der Lösung.

Bei der intravenösen Verabreichung in Form einer 51 %igen Lösung (Gewicht/Volumen^, die 300 mg Jod je ecm enthält, liegt die akute LDc₀ bei Albinomäusen bei ungefähr 19»8 g/kg.

Beispiel 7 5-PropionylMiino-2,4 > 6-tri jod-isophthalsäure-methylamid

Propionylchlorid (90 ecm, 1,03 Hol) wurde einer Suspension von 5-Amino-2,4,6~trijod-i8ophthalsäureHmethylamid (200 g, 0,35

109883/1850

_2o- H43297

Mol) in Dimethylacetamid (425 ecm) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 75⁰C erhitzt und 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Dabei wurde eine beträchtliche Menge des Reaktionsproduktes abgeschieden. Nach dem Zugeben von Wasser (400 ecm) wurde das Gemisch abgekühlt und das Rohprodukt abgetrennt.

Das Rohprodukt wurde in Wasser (1 Liter) gelöst, das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd enthielt. Nach Zugeben von konzentriertem Ammoniumhydroxyd (20 ecm) wurde die Lösung 15 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Die Lösung wurde durch Zugeben von Essigsäure schwach sauer (pH-Wert 5) gemacht, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das farblose Piltrat wurde einer heißen Lösung von Salzsäure (40 ecm konzentrierte Säure, mit 80 ecm Wasser verdünnt) langsam zugesetzt. Das rohe 5-Propionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-methylamid wurde abgetrennt und durch erneutes Abscheiden seines Natriumsalzes aus einer Lösung gereinigt. Ausbeute 167 g. Schmelzpunkt 300,1 - 301,1⁰C (korrigiert) unter Zersetzung. Berechnet für C₁₂H₁^N₂O₄J₃: Neutralisationsäquivalent 628, Jod 60,7 ^. Gefunden: Neutralisationsäquivalent 627, Jod 60,6 #.

Beispiel 8

5-Propionylamino-2,4,6-tri jod-isophthalsäure-methylamid, Natriumsalz

Das Natriumsalz des 5-Propionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-^aethylamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure

109883/1850

-21- 1U3297

hergestellt. Seine Löslichkeit in Wasser bei 25° betrug etwa 43 % (Gewicht/Volumen).

Beispiel 9

5-Pro pionylamino-2,4,6-tri jod-isophthalsäure-methylamid, N-Methylglucaminsalz

Das ifTMethylglucaminsalz des 5-Propionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-methylamids wurde in üblicher Weise hergestellt. Dieses Salz ist in Wasser sehr gut löslich.

Die akute LDc₀ dieses Salzes für Albinomäuse bei der intravenösen Verabreichung einer 65 $igen Lösung (Gewicht/Volumen), die 300 mg Jod je οcm enthält, beträgt ungefähr 18,6 g/kg.

Beispiel 10
5-Butyrylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-methylamid

n-Butyrylohlorid (100 com, 0,965 Mol) wurde einem Gemisch aus Dimethylacetamid (500 ecm) und 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalaäure-Biethy>Lai|id (200 g, 0,35 Mol) unter Rühren zugesetzt. Das GemischK$urde 1 Stunde auf 90⁰G erhitzt, dann in 200 ecm Wasser gegossen und über Nacht stehengelassen. Diese Lösung wurde dann bis auf ein Volumen von 200 ecm konzentriert und erneut auf ein Volumen von 750 com verdünnt. Beim Abkühlen dieser Lösung wurde eine ölartige Masse abgeschieden, die dann duroh Abdekantieren der Mutterlauge abgetrennt wurde. Dieses öl wurde In Wasser (1,5 Liter) gelöst, dem zwecks voll ständiger Auflösung eine ausreichende Menge Natriumhydroxyd

109883/1850

zugesetzt worden war. Nach. Zugeben von konzentriertem Ammoniumhydroxyd (50 ecm) wurde die Lösung 0,5 Stunden auf dem Wasserdampf "bad erhitzt. Mach Zugeben eines geringen Überschusses aa. Essigsäure (pH 5) "wurde die Lösung mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Produkt wurde durch langsames Zugeben der Lösung zu verdünnter Salzsäure (40 com konzentrierte Säure mit 100 ecm Wasser verdünnt) unter HüJaren abgeschieden. Das kristalline Produkt (79»5 g) wurde durch erneutes Abscheiden seines NatriumsalZes aus einer Lösung gereinigt. Die Ausbeute an 5-Butyrylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-metiiylamid betrug 72,5 g· Schmelzpunkt 292,6 - 293,6°C (korrigiert) unter Zersetzung. Berechnet für G 1,,H₁ ^N₂O. J, : neutralisationsäquivalent 642 f Jod 59_f3 #. Gefundenj Neutralisationsäquivalent 646| Jod 59»1 #·

Beispiel 11

5«Butyrylamin©-2,4 ? e-tri^od-isophthalsäure-jaethylaaiiäj Natriumsals

Bss Natriumsalz von 5-Biityrylamino-2,4,6-trijod«-isopiithalsäure-methylamid wurde in üblicher Weise hergestellt. Seine Löslichkeit in Wasser bei 25®0 beträgt 54"Jt (Gewieiit/Yolumen).

Beispiel 12
5-But jrylamino-2,4,6-tri jod-isophtfealsäure-methylssiiö, 1-Methyl.gluoaiiiiisalz

Da» K^MeöliylgluöBfflißsalg des 5^a-ButyrylaEino-2_>4_s6-trijod'-iso-

109883/1850

phthalsäure-methylamids wurde in üblicher Weise hergestellt. Es ist In Wasser sehr gut löslich.

Die akute intravenöse LD_C~ dieses Salzes für Albinomäuse bei

du .

der Verabreichung einer 66 ?Sigen Lösung (Gewicht/Volumen), die 300 Mg Jod Je ocm enthält, wurde bestimmt. Die LDc₀ beträgt etwa 17f8 g/kg.

Beispiel 13
5-Ac et amino—2,4-,6—tri jod-isophthalsäure-^nethylamid-methylest er

Eine Lösung von Kaliumhydroxyd (22 g, 0,33 Mol) in absolutem Alkohol (500 com) wurde einer Aufschlämmung von 5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-methylamid (205 g, 0,33 Mol) in absolutes Alkohol (500 ecm) unter Rühren zugesetzt. Dabei blieb nur eine geringe Menge von ungelöster Substanz zurück. Dimethylsulfat (35 ecm, 0,33 Mol) wurde der Lösung zugesetzt, worauf naoh 2-etündigem Rühren die Kristallisation des Produkts einsetzte. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, worauf Wasser (500 ecm) zugesetzt und die Kristalle abfiltriert wurden. Die Mutterlauge wurde bis zur Trockne eingedampft und dann der Rückstand mit den zuvor abgetrennten Kristallen vereinigt. Die vereinigte feste Masse wurde unter Rühren in 800 ecm Wasser gebracht, das einen geringen Überschuh von Matriumhydroxyd enthielt. Die Lösung wurde schwach angesäuert (pH 5), worauf der nicht gelöste Ester abgetrennt wurde· ·

Der Beter wurde mit Dimethylformamid (400 com) bei 90⁰C behan-

109883/1850

delt, worauf das Gemisch abfiltriert wurde. Der Rückstand (A) wurde aufbewahrt und heißes Wasser (400 ecm) dem Piltrat zugesetzt. Das Gemisch wurde eine kurze Zeit stehengelassen und dann abgekühlt, worauf das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 11O⁰C getrocknet wurde. Ausbeute 79 g. Schmelzpunkt 287,5 - 288⁰O (korrigiert) unter Zersetzung.

Der Anteil des Rohprodukts (A), der sich in den 400 ecm des heißen DimethyIfοrmamids nicht gelöst hatte, wurde dann in einem weiteren Anteil heißen Dimethylfοrmamids (250 ecm) gelöst. Nach Filtrieren der lösung wurde heißes Wasser (250 ecm) dem Filtrat zugesetzt. Das Gemisch wurde eine kurze Zeit stehengelassen und dann abgekühlt, worauf das Produkt abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei 110 C getrocknet wurde. Ausbeute 38,5 g. Schmelzpunkt 295,0 - 295,5°C (korrigiert) unter Zersetzung. Berechnet für C..pH* •j^li2⁰4^J3 ^{: Jod} ^0,6 ^* Gefunden: Jod 60,3 ^.

Beispiel 14
5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-methylamid-äthylester

Der Äthylester des 5-Acetamino'-2,4,6-tri3od-isophthalsäuremethylamids wurde nach dem in Beispiel 13 für den Methylester beschriebenen Verfahren und in den gleichen Mengen hergestellt. Diäthylsulfat (45 ecm, 0,33 Mol) wurde als ithylierungsmittel

verwendet. Beim 2-stündigen Rühren dick/e die Lösung fortschreitend ein, bis sie unter Kristallbildung plötzlich fest

10988 3/1850

wurde. Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen, worauf die Festsubstanz abgetrennt und das Filtrat zur Trockne eingedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit den zuvor abgetrennten Kristallen vereinigt, worauf diese Masse 15 Minuten auf einem Wasserbad mit Wasser (800 ecm) behandelt wurde, das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd enthielt. Das Gemisch wurde schwach angesäuert (pH 5) und abgekühlt. Die Pestsubstanz wurde abfiltriert und in heißem (9O⁰G) Dimethylformamid (400 ecm) gelöst. Die Lösung wurde abfiltriert und mit heißem Wasser (400 ecm) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf dem Wasserdampfbad behandelt und dann abgekühlt. Der abgetrennte 5-Acetamino-2,4,6~trijod-isophthalsäure~ methylamid-äthylester wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei 110⁰C getrocknet. Ausbeute 102 g (48 $) Schmelzpunkt 297, 5 - 298,0⁰C (korrigiert) unter Zersetzung. Berechnet für C₁₃H₁₃N₂O₄J₃ : Jod 59,3 °/>i Stickstoff 4,36 f>. Gefunden 1 Jod 59,3 #$ Stickstoff 4,30 #.

Beispiel 15

A. Herstellung von Ausgangsmaterial
3-Chlorformyl-5-nitrobenzoesäuremethylester :

[e

COCl

+ POCl₃ + HCl

5-Nitro-iaophthalsäuremonomethylester (241 g, 1,07MoI) und Phosphorpentachlorid (230 g, 1,07 Mol) wurden in Toluol

109883/ 1850

(100 ecm) miteinander vermischt. Die Umsetzung erfolgte langsam innerhalb von 17,5 Stunden, worauf zwecks Vervollständigung der Umsetzung weitere 45 Minuten erhitzt wurde. Das Toluol wurde unter verringertem Druck abdestilliert, wobei der rohe 3-Chlorformyl-5-nitrobenzoesäuremethylester auskristallisierte. Dann wurde Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt und unter verringertem Druck zwecks vollständiger Entfernung von Nebenprodukten abdestilliert. Schmelzpunkt 72,4 - 74⁰C (korrigiert). Neutralisationsäquivalent 238 (durch Abhydrolysieren der Chlorformylgruppe und Titrieren der freigesetzten Salzsäure bestimmt). Berechnet für CgH₆ClNO₅ : Neutralisationsäquivalent 243.

5-Nitro-isophthalsäure-n-amylamid-methylester ι

* CONH (CH₂

NaOH .

CO₂Me CO₂M

Eine Lösung von S-Chlorformyl-S-nitrobenzoesäure-methylester (55,6 g, 0,229 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (271 g) wurde einem Gemisch aus n-Amylamin (19,9 g, 0,229 Mol), Wasser (200 ecm), Aceton (50 ecm) und Natriumhydroxyd (9,2 g) unter Rühren langsam zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde stets alkalisch gehalten. Nach beendetem Zugeben des Esters wurde zwecks Verdampfung des Tetrachlorkohlenstoffs und Acetone auf die Oberfläche des Umsetzungsgemisches ein Luftstrom gerichtet. Dabei bildete sich innerhalb einer halben Stunde eine ölartige Abscheidung. Das Gemisch wurde \inter dam Luftstrom 2,5 Stunden

109883/1850

gerührt und dann in einem Eisbad abgekühlt, worauf die wäßrige Schicht von dem ölartigen Produkt abgetrennt wurde. Dieser rohe 5-Nitro-isophthalsäure-n-amylamid-methylester wurde ohne weitere Reinigung wie folgt weiterverarbeitet.

5-Nitro-isophthalsäure-n-amylamid :

Der hergestellte rohe 5-Nitro-isophthalsäure-n-amylamidmethylester wurde in einer möglichst geringen Menge von wasserfreiem denaturiertem Alkohol und einer gleichen Volumenmenge Wasser gelöst. Nach Zugeben von Natriumcarbonat (pH 8) wurde das Gemisch eine halbe Stunde erhitzt und einige Tage stehengelassen. Dabei erfolgte eine Abscheidung des Produkts. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und erhitzt, wobei sich der größte Teil der Abscheidung löste. Nach Abfiltrieren der nichtgelösten Substanz wurde das Filtrat in eine überschüssige Menge verdünnter Salzsäure gegossen. Die erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert, in Wasser aufgeschlämmt und durch Neutralisieren mit verdünnter Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wurde mit entfärbender Aktivkohle behandelt und abfiltriert, worauf das Produkt durch Zugeben von verdünnter Salzsäure abgeschieden wurde. Das als Produkt erhaltene 5-Nitro-isophthalsäure-n-amylamid wurde abfiltriert und bei 110⁰C getrocknet. Berechnet für C₁JH₁₆N₂Oc ι Neutralisationsäquivalent 280. Gefunden: Neutralisationsäquivalent 286. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung wie folgt hydriert:
5-Amino-isophthalsäure-n-amylamid:

5-Nitro-isophthalsäure-n-amylamid (57,7 g, 0,205 Mol) wurde in Wasser aufgeschlämmt und durch Neutralisieren (pH 6) mit ver-

109883/1850

dünnter Natriumhydroxydlösung gelöst. Nach dem Erhitzen der Lösung wurde der Katalysator (10 g 5% Palladium auf Aktivkohle) zugesetzt und Wasserstoff unter Druck zugeführt. Nach beendeter Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert, worauf die Lösung ohne Abtrennung des gebildeten 5-Amino-isophthalsäure-n-amylamids weiterverwendet wurde.

5-Amino~2,4»6-tri jod-isophthalsaure-n-amylamid: Die so erhaltene wäßrige Lösung des Natriumsalzes des 5«-Amino~ isophthalsäure-n-amylamids (0,205 Mol) wurde mit konzentrierter Salzsäure (45 ecm) vermischt, worauf eine Lösung von Jodmonochlorid (71,5 g, 0,42 Mol von 95 %igem Jodmonochlorid in 70 ecm konzentrierter Salzsäure) unter fortwährendem Kühren langsam zugesetzt wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde 19 Stunden auf 75⁰G erwärmt und dann in einem Eisbad abgekühlt, worauf das Bohprodukt abfiltriert wurde. Das Produkt wurde in Wasser aufgeschlämmt und durch Neutralisieren (pH 6) mit verdünnter Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit entfärbender Aktivkohle behandelt, worauf das Filtrat in überschüssige verdünnte Salzsäure gegossen wurde.Das abgeschiedene 5-Amino-2,4,6-trijodisophthslsäure-n-amylamiä wurde abfil— triert und bei 110⁰C getrocknet. Berechnet für C43H-.CJ^NgO, ί Neutralisationsäquivalent 628} Jod 60,65 i°» Gefunden: Neutralisationsäquivalent 622j Jod 59,4 %·

109883/185Q

B, Verfahren der Erfindung.
5-Acetamino-2,4,6-trijod-isopJithalsäure-n-amylamid :

S-Amino^^o-trijodisophthalsäure-n-amylamid (4,0 g, 0,0064 Mol) wurde mit Acetanhydrid (15 ecm) und konzentrierter Schwefelsäure (2 Tropfen) vermischt* Das milchig-weiße Gemisch wurde auf einem Wasserbad eine halbe Stunde erhitzt, abgekühlt und dann langsam in ein größeres Volumen Wasser (115 ecm) gegossen. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt und durch Neutralisieren (pH 6) mit Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wurde mit entfärbender Aktivkohle behandelt und abfiltriert, worauf das Filtrat in einen Überschuß von verdünnter Salzsäure gegossen wurde. Das abgeschiedene 5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-n-amylamid wurde abfiltriert und bei 110⁰C getrocknet. Berechnet für ^ci5^Hi6^J3^N2°4 ^{! Neu-fcra}l^isations· äquivalent 669, Jod 56,9 $· Gefunden: Neutralisationsäquivalent 672| Jod 56,0 jS.

Beispiel 16 5-Caproylamino-2,4,6-tri jod-isophthalsäure-methylamid:

Ein Gemisch aus 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuremethylamid (114 g, 0,2 Mol), Oaproylchlorid (42 ecm, 0,3 Mol) und Ν,Ν-Dimethylacetamid (200 ecm) wurde auf einem Wasserbad 30 Minuten unter Rühren erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde in ein großes Volumen heißen Wassers ( 2 Liter ) gegossen,

109883/1850

-30- 1U3297

worauf das Gemisch 15 Minuten auf dem Wasserbad stehengelassen wurde. Nach Abkühlen des Gemisches auf 10⁰C wurde das Rohprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch zweimaliges Abscheiden der Säure aus einer Lösung ihres Natriumsalzes gereinigt. Die Ausbeute an 5-Caproylamino-2,4»6-trijod-ieophthalsäure-methylamid betrug 116,5 g (87 % der Theorie). Schmelzpunkt 275°C (korrigiert) (unter Zersetzung). Berechnet für C^cH^J^NpO* : Neutralisationsäquivalent 670; Jod 56,8 fo. Gefunden : Neutralisationsäquivalent 668j Jod 56,6 %. „

Beispiel 17
5-Butyrylamino-2,4,6-tri jod-isophthalsäure-amylamid

n-Butyrylchlorid (7,5 ecm, 0,074 Mol) wurde einem Gemisch von 5-Amino~2,4,6-trijodisophthalsäure-auBylamid (30,5 g, 0,049 Mol) in N,N-Dimethylacetamid (60 ecm) unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde auf 100 C erhitzt und dann bis zum Absinken der Temperatur auf 65⁰C stehengelassen, worauf Wasser (200 ecm) zugesetzt und das Gemisch abgekühlt wurde. Die erhaltene gummiartige Masse wurde in Wasser (300 ecm) mit Hilfe eines geringen Überschusses von Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäure schwach angesäuert (pH 5), mit entfärbender Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Das Produkt wurde durch Zugeben überschüssiger Salzsäure abgeschieden und dann durch zweimaliges Abscheiden aus einer Lösung des Natriumsalzes welter gereinigt. Dieses teilweise gereinigte Produkt wurde mit heißem Alkohol (80 ecm) behandelt, worauf das nicht-gelöste 5-Butyryl-

109883/1850

amino-2,4»6-trijod-isophthalsäure-amylamid abfiltriert wurde. Ausbeute 11,5 g, Schmelzpunkt 301 - 303⁰C (korrigiert). Berechnet für C₁₇Hp-J₅NpO₄ : Neutralisationsäquivalent 698j Jod 54,6 %. Gefunden: Neutralisationsäquivalent 695f Jod 54,1 #.

Die alkoholische Mutterlauge wurde mit einer gleichen Volumenmenge Wasser verdünnt, wobei beim Abkühlen des Gemisches eine zweite Fraktion erhalten wurde, wobei 5,0 g eines Produktes mit einem Neutralisationsäquivalent von 685 erhalten wurden.

Beispiel 18 A. Herstellung von Ausgangsmaterial.

5-Nitro-isophthalsäureamid :

Der Monomethylester der 5-Nitroisophthalsäure wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Roher 5-Nitro-isophthalsäuremonomethylester (800 g, 3,55 Mol) wurde in eine konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung (3200 ecm) eingeriihrt. Das Gemisch wurde bedeckt und 2 Tage lang stehengelassen. Es wurde dann auf ein Wasserbad gebracht und auf ein Volumen von 10 Litern verdünnt. Während des langsamen Auflösens der Pestsubstanz wurde nach Bedarf konzentrierte Salzsäure zugesetzt, um den pH-Wert zwischen 7 und 8 zu halten. Nach beendetem Auflösen wurde der pH-Wert auf 5-6 eingestellt und die heiße Lösung mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde dann langsam einer Lösung von Salzsäure (320 ecm konzentrierte

109883/1850

Säure, mit 1 Liter Wasser verdünnt) unter Rühren zugesetzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde das Rohprodukt abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen und bei 110⁰C getrocknet. Ausbeute 715 gf Neutralisationsäquivalent 212.

Das Rohprodukt wurde in heißem 50 $igem Äthanol (8 Liter) gelöst und die Lösung filtriert und abgekühlt. Das abgeschiedene 5-Nitro-isophthalsäureamid wurde abfiltriert, mit 50%igem Alkohol gewaschen und bei 110⁰C getrocknet. Ausbeute 579 g (78 <fa). Berechnet für CgHgIi₂Oc ^J Neutralisationsäquivalent 210,2. Gefunden: Neutralisationsäquivalent 208.

5-Amino-isophthalsäureamid :

Eine wäßrige Lösung des 5-Nitro-isophthalsäureamids (585 g) wurde in Form des Natriumsalzes unter Druck hydriert, wobei als Katalysator 5 $ Palladium auf Holzkohle verwendet wurde. Dabei wurde etwas mehr als die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Vom Katalysator wurde abfiltriert, worauf die erhaltene Lösung des Natriumsalzes des 5-Amino-isophthalsäureamids wie nachstehend beschrieben weiterverwendet wurde.

5-Amino-2,4»6-trijod-isophthalsäureamid : Die Lösung des Natriumsalzes des 5-Amino-isophthalsäure-amids wurde auf ein Volumen von 10 Litern mit Wasser verdünnt. Nach dem Zugeben von konzentrierter Salzsäure (900 ecm) wurde eine saure Lösung von JodmonoChlorid (1615 g 95 #igen Jodmono chloride in 1615 ecm konzentrierter Salzsäure) unter Rühren zugesetzt. Nach dem Verdünnen der Lösung mit Wasser (13 Liter)

109883/1850

wurde das Gemisch gerührt und 21 Stunden auf 80⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, worauf die abgeschiedene Pestsubstanz abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Die Festsubstanz wurde in heißem Wasser (12 Liter), das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, worauf die Lösung mit Essigsäure schwach angesäuert (pH 5) wurde. Die Lösung wurde dann mit entfärbender Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Konzentrierte Salzsäure (etwa 250 ecm) wurde dann langsam zugesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt und die erhaltene Abscheidung abfiltriert wurde. Die Abscheidung wurde dann erneut in Wasser (8 Liter) gelöst, das eine ausreichende Menge Natriumhydroxyd zum Neutralisieren der Säure enthielt, worauf die erhaltene Lösung durch Zugeben von Salzsäure erneut angesäuert wurde. Das erhaltene 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-amid wurde abgetrennt und bei 11O⁰G getrocknet. Ausbeute 1156 g (74,6 <fi>). Berechnet für C₈H₅N₂O₃J₅ : Neutralisationsäquivalent 557,9. Gefunden: Neutralisationsäquivalent: 555.

B. Verfahren der Erfindung.
5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäureamid :

5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-amid (200 g, 0,36 Mol) wurde in N,N-Dimethylacetamid (200 ecm) weitgehend gelöst und mit Acetylohlorid ( 80 ecm, 0,91 Mol ) unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde damit ziemlich heiß, wobei ein geringer Verlust von Acetylohlorid auftrat. Nach 10 Minuten wurden weitere 20 ecm Acetylohlorid zugesetzt. Nach einer

109883/1850

Stunde wurde das Umsetzungsgemisch mit Wasser (400 ecm) verdünnt und dann auf einem Wasserbad erhitzt. Nach Kristallisationsbeginn wurde das Gemisch abgekühlt und die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle -wurden in Wasser (1 Liter), das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxid enthielt, gelöst, worauf die Lösung mit Essigsäure angesäuert (pH 5), mit entfärbender Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde. Das Piltrat wurde einer heißen Lösung von Salzsäure (45 ecm konzentrierte Säure, mit 100 ecm Wasser verdünnt) unter Htihren langsam zugesetzt. Nach Abkühlen der erhaltenen Aufschlämmung wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110 C getrocknet. Ausbeute an 5-Acetamino-2,4_?6-tri3od-isophthalsäure-amid 138 g (64 f<>). Berechnet für G.jQlLjNgO,J~ s Jod 63,5 $f Neutralisationsäquivalent 600. Gefunden ι Jod 63,4 $j Neutralisationsäquivalent 602.

Beispiel 19
S-Acetamino^^o-trijod-isophthalsäure-amid, Natriumsalz :

Das Natriumsalz des 5-Acetamino-2,4,6-tri3od-isophthalsäureamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Die Löslichkeit des Salzes in Wasser bei 25⁰C beträgt etwa 85 % (Gewicht/Volumen).

Die akute LDc₀ des Natriumsalzes für Albinomäuse beträgt ungefähr 21,2 g je kg.

Eine pasteurisierte Lösung, die zur intravaskulären Verabreichung geeignet ist, enthält je 100 ecm Lösung :

109883/1850

U43297

—DO—

5-Acetamino-2,4,6-trijod-i8ophthal-

säure-amid, Natriumsalz 49 g

Methylparaben (Schutzmittel) 0,1 g

Gebundenes Jod 30 g

Durch die intravenöse Verabreichung dieser Lösung werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen gut darstellbar ge* macht.

Beispiel 20

5-Acetamino-2,4|6-tri^od-isophthalsäure-amid, N-Methylgluoaminsalz :

Bas N-Methylglucaminsalz des 5-Acetamino-2,4,6-*rijod-ieophthalsäure-amids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Dieses Salz ist sehr gut in Wasser löslich.

Durch intravenöse Verabreichung einer Lösung dieses Salzes werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen gut darstellbar geaaoht.

Beispiel 21 5-Acetamino-2,4,6-tri;)od~iBophthalsäure-amid-n--propyleBtert

S-Acetanino^^^-trijod-isophthalsäure-amid (110 g, 0,184 Mol) wurde einer Lösung von Natriumäthoxyd unter Rühren zugesetzt, die durch Auflösen von metallischem Natrium (4,23 g, 0,184 Mol) in absolutem Äthanol (500 com) hergestellt worden war. Nach einigen Minuten wurde n-Propyljodid (34,4 g, 0,203 Mol) zugesetzt, worauf das Gemisch unter

109883/1850

H43297

Rühren 3 Stunden unter mäßigem Kochen am Rückfluß erhitzt wurde. Ein Anteil des Lösungsmittels wurde dann verdampft, worauf der verbliebenen Lösung zwecks Abscheidung des Produkts Wasser zugesetzt wurde. Die weiße Abscheidung wurde abfiltriert, mit einer Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt und nochmals filtriert. Das gewasche Produkt wurde aus 50%igem wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert. Die Ausbeute an 5-Aoetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-amid-n-propylester betrug 40 g (34 $> der Theorie). Schmelzpunkt 271,0 - 271,5⁰C (korrigiert). Berechnet für C₁₅H₁₅J₅N₂O₄ : Jod 59,3 %. Gefunden: Jod 58,2 <fo.

Beispiel 22 5-Propionylamino-2_>4_>6-tri3od-isophthalsäureamid :

Propionylchlorid (27,8 g, 0,3 Mol) wurde einem Gemisch aus Ν,Ν-Dimethylacetamid (200 ecm) und 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäure-amid (111,6 g, 0,2 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Wasserdampfbad erhitzt, bis sich die gesamten Festbestandteile gelöst hatten, und dann noch eine weitere halbe Stände erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde dann in ein großes Volumen heißen Wassers (2000 ecm) zwecke Hydrolyse des überschüssigen Propionylchlorids gegossen. Der größte Teil des Dimethylacetamide wurde durch Erhitzen des Gemisches auf einem Wasserdampfbad unter einem Luftstrom entfernt, wobei das Volumen beträchtlich verringert wurde. Das eingedampfte Gemisch wurde auf 1500 ecm verdünnt, und dann die Auflösung des Produktes durch Zufügen eines ge-

109883/1850 . .

ringen Überschusses von Ammoniumhydroxyd (pH 8) vervollständigt.' Die Lösung wurde eine halbe Stunde erhitzt, schwach angesäuert (pH 5) und mit entfärbender Aktivkohle behandelt. Das nach der Behandlung mit Aktivkohle erhaltene Filtrat wurde in überschüssige, kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und aus einer Lösung seines Ammoniumsalzes erneut abgeschieden. Die Ausbeute an 5-Propionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäureamid betrug 65,2 g. Berechnet für C₁₁HgJ^NpO. ζ Neutralisationsäquivalent 614} Jod 62,0 %. Gefunden: Neutralisationsäquivalent 609} Jod 61,6 $>.

Beispiel 23
5-Caproylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäureamid:

Ein Gemisch aus 5-Amino-2,4,6-tri;)od-isophthalsäureaBiid (111,6 g, 0,2 Mol) und N,N-Dimethylacetamid (200 ecm) wurde unter Rühren auf einem Wasserdampfbad erwärmt, bis sich der größte Teil der Säure gelöst hatte. Nagh Zugeben von Caproylchlorid (42 ecm, 0,31 Mol) wurde das Gemisch eine halbe Stunde erwärmt, wobei sich die restliche feste Substanz auflöste. Die Lösung wurde in ein großes Volumen Wasser (2000 ocm) gegossen, wobei sich ein Öl abschied. Beim Erhitzen des Gemisches auf einem Wasserbad begann die Kristallisation des Öls. Nachdem das Gemisch über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in verdünnter Natriumhydroxydlösung (etwa 2000 ecm) gelöst. Die schwach saure Lösung ( pH 6 )

109883/1850

wurde mit Ammoniumhydroxyd schwach alkalisch gemacht (pH 8), auf einem Wasserbad etwa eine halbe Stunde erhitzt, angesäuert (pH 5 ) und dann zweimal mit entfärbender Aktivkohle behandelt. Das nach dieser Behandlung erhaltene schwach gelb gefärbte Filtrat wurde auf dem Wasserbad erhitzt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Zunächst schied sich das Produkt als Öl ab, jedoch begann bald die Kristallisation, die dann glatt weiterging. Nach Abkühlen der Aufschlämmung wurden die Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch erneutes Abscheiden aus der wäßrigen Lösung seines Natriumsalzes, durch Umkristallisieren des Ammoniumsalzes und schließlich durch erneutes Abscheiden aus der Lösung des Natriumsalzes gerei~ nigt. Die Ausbeute an 5-Caproylamino-2,4_f6-trijod-isophthalsäureamid betrug 43,5 g. Berechnet für C₁₄H₁₁-J₅NpO₄ : Neutralisationsäquivalent: 656j Jod 58,0 #. Gefunden : Neutralisationsäquivalent: 653\ Jod 57_f9 #.

Beispiel 24

5-Propionylamino-2,4»6-trijod-isophthalsäureamid, N-Methylglucaminsalz :

Das N-Methylglucaminsalz des 5-Propionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäureamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Eine pasteurisierte Lösung, die zur intravaskulären Verabreichung geeignet ist, enthält je 100 ecm:

109883/1850

1A43297

5-Propionylamino-2,4,6-Tri jod-isophthalsäureamid, N-Methylglucaminsalz 63,8 g

NaH₂PO₄· H₂O 12 mg

Calciumdinatrium-äthylendiamin-tetraacetat 9 mg Gebundenes Jod 30 g

Beispiel 25

S-Caproylamino^j^e-trijod-isophthalsäureamid, N-Methylglucaminsalz ι

Das N-Methylglucaminsalz des 5-Caproylamino-2,4,6-trijodisophthalsäureamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Eine pasteurisierte Lösung, die zur intravaskulären Verabreichung geeignet ist, enthält je ecus t

5-Caproamino-2,4,6-trijod-isophthal-

eäureamid, N-Methylglucaminsalz 67,2 g

HaH₂PO₄ · H₂O 12 ng

Calciumdinatrium-äthylendiamintetraacetat 9 mg Gebundenes Jod 30 g

109883/1850

-40- 1U3297

Beispiel 26

A. Herstellung von Ausgangsmaterial. 5-Nitro-isophthalsäure-dimethylamid-methylester

NaHCO, NH(CH,),

₃) ₂

3-Carbomethoxy-5-nitrobenzoylchlorid wird nach, dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt.

3-Carbomethoxy-5-nitrobenzoylchlorid (100 g, 0,41 Mol) wurde im Verlauf von einer halben Stunde einer Lösung von Dimethylamin (81 g einer 25 ^igen wäßrigen Lösung, 0,45 Mol) und Natriumbicarbonat (69 g, 0_r82 Mol) in Wasser (500 ecm) unter Rühren zugesetzt, wobei während der Zugabe die Temperatur auf O - 5⁰C gehalten wurde. Kurz nach beendeter Zugabe schäumte das Umsetzungsgemisch beträchtlich, wobei eine geringe Menge des Produkts verlorenging. Nach beendeter Umsetzung wurde das nicht-gelöste Material abfiltriert, in einer Natrium~ bicarbonatlb'sung auf geschlämmt, erneut abfiltriert, gewaschen und an der Luft getrocknet. Dabei wurden 90 g des rohen 5-Nitro-isophthalsäure-dimethylamid-methylesters erhalten. Schmelzpunkt 64,3 - 70,3° (korrigiert). Ein Anteil des Rohprodukts wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, worauf das umkrietallisierte Material bei 89,3 - 91,5⁰C (korrigiert) schmolz.

109883/18 50

.₄₁_ 1U3297

5-Nitro-isophthalsäure-dimethylamid:

Methanol (200 ecm) wurde mit rohem 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamid-methylester (80 g) vermischt, worauf Wasser (300 ecm) zugesetzt wurde. Natriumcarbonat (36,5 g) wurde dem erwärmten Gemisch in Anteilen zugesetzt, wobei der endgültige pH-Wert etwa 8-9 betrug. Die erhaltene Lösung des Natriumsalzes des 5-Nitro-isophthalsäure-dimethylamids wurde abfiltriert und durch Zugabe von Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Die erhaltene Abscheidung wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 54 g des rohen 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamids mit einem Schmelzpunkt von 205,8 - 208,8 (korrigiert) erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dann mit 18 g eines gleichen Materials aus einem anderen Versuch vereinigt, worauf absolutes Äthanol (150 ecm) zugesetzt und das Gemisch nochmals 10 Minuten behandelt wurde. Nach Abkühlen des Gemisches wurde das 5-Nitro-isophthalsäure-dimethylamid abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 64,3 g. Schmelzpunkt 211,3 - 213,3⁰C (korrigiert). Berechnet für C₁₀H^NgO₅ : Neutralisationsäquivalent 238,2.
Gefunden : Neutralisationsäquivalent 238.

5-Amino-isophthalsäure-dimethylamid:

5-Nitro-isophthalsäure-dimethylamid (39,3 g, 0,165 Mol) wurde in Wasser (200 ecm) gelöst, das eine äquivalente Menge von Natriumhydroxyd enthielt. Die Lösung wurde schwach angesäuert (pH 5), worauf ein Katalysator ( 5 g 5 $ Palladium auf Aktivkohle) zugesetzt und Wasserstoff unter Druok zuge-

109883/1850

führt wurde. Nachdem etwas mehr als die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert. Das Piltrat, das das Natriumsalz des 5-Aminoisophthalsäure-dimethylamids enthielt, wurde mit einer gleichen Lösung aus einem anderen Ansatz vereinigt, worauf die vereinigten Lösungen ohne Abtrennung des Produktes wie folgt weiterverwendet wurden.

5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dimethylamid:·

Die vorstehend erhaltene wäSrige Lösung (650 ecm) des Natriumsalzes des 5-Amino—isophthalsäure-dimethylamids (0,33 Mol) wurde durch Zugeben von konzentrierter Salzsäure (72 ecm) angesäuert. Jodmonochlorid (187 g 95 $igen Jodmonochlorids, 1,09 Mol entsprechend) in konzentrierter Salzsäure (187 ecm) wurde dann unter Rühren zugesetzt. Nach dem Zusatz von Wasser (1680 ecm) wurde die Lösung auf einem Wasserbad unter Rühren 8 Stunden erhitzt. Nach Kühlen des Umsetzungsgemisches wurde das abgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in verdünnter Natriumhydroxydlösung (900 - 1000 ecm) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde schwach angesäuert (pH 5)»worauf Natriumbisulfit zwecks Reduktion von gegebenenfalls vorhandenem freien Jod zugesetzt wurde. Die Lösung wurde mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert, worauf das Filtrat einer heißen Lösung von Salzsäure (60 com konzentrierter Säure, mit 150 ecm Wasser verdünnt) unter Rühren langsam zugesetzt wurde. Das Produkt wurde abfiltriert und erneut aus einer Lösung seines Natrium-

109883/1850

salzes abgeschieden. Die Ausbeute an 5-Amino-2,4,6-tri;jodisophthalsäure-dimethylamid betrug 143 g (74 # der Theorie). Berechnet für ^c-jo^H9^J3^N2°3 ^{: Neu}*^rali^1Bft"*^;:i-^0J:lsäQ^u:i-^val^en* 586. Gefunden : Neutralisationsäquivalent 573.

B. Verfahren der Erfindung.

5-Aoetamino-2,4,o-trijod-isophthalsäure-dimethylamid :

Acetylchlorid (11 ecm, 0,156 Mol) wurde einem Gemisch aus 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dimethylamid (70 g, 0,12 Mol) und Dimethylacetamid (100 ecm) unter Rühren zugesetzt. Nach 45 Minuten wurde Wasser (400 ecm) zugesetzt, worauf das Gemisch auf einem Wasserbad behandelt wurde, während das Produkt auskristallisierte. Nach Kühlen des Umsetzungsgemisches wurde das kristalline Produkt abfiltriert und in einer äquivalenten Menge Natriumhydroxydlösung (540 ecm) gelöst. Die Lösung wurde schwach angesäuert (pH 5), mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare PiI-trat wurde einem Überschuß von verdünnter Salzsäure langsam zugesetzt, worauf die Abscheidung abfiltriert und bei 110⁰C getrocknet wurde. Der Filterkuchen wurde mit heißem Alkohol (100 ecm) behandelt, worauf das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert und getrocknet wurde. Die Ausbeute an 5-Acetamino-2_t4,6-trijod-isophthalsäuredimethylamid betrug 45,5 g (60 $> der Theorie). Schmelzpunkt 296,1 - 297,1⁰C unter Zersetzung (korrigiert). Berechnet für

Cj₂H-J₁JjN₂O^ : Neutralieationsäquivalent 6281 Jod 60,6 fi. Gefunden t Neutralisationsäquivalent 63Of Jod 59,9 #.

109883/1850

Beispiel 2?

5-Acetamino-2,4>6-trijod'-iBopiitlialsäure-diDietliylamid,
Natriums alia ί

Das Natriumsalz des S-Acetamino^^e-trijod-isophthalsäure dimethylamids wurde in üVblioJier Weise aus der freien Säure hergestellt. Dieses Balz ist in Wasser bei 25°ö in einer
Menge von etwa 103 g Salz je 100 ecm Lösung löslich»

Eine pasteurisierte Lösung, die zur intravaskulären Verabreiohung geeignet ist, enthält ^e 100 ecm:

Gramm

5-Acetamino-2,4,6-trijod^-isophthalsäüredimethylämid, Natriumsalz

Methylparaben (Schutzmittel)

Galciumdinatrium-äthylendiamin-tetraacetat
(Stabilisierungsmittel)

Natriumdihydrogenphosphat (Puffer)

51	,1
0	»1
0	,009
0	,012

Die akute IiD^q des Hatriumsalzes für Albinomäuse, die durch intravenöse Verabreichung der oben beschriebenen Lösung bestimmt wurde, beträgt ungefähr 20 g/kg.

Durch intravenöse Verabreichung dieser Lösung werden die
Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen gut darstellbar
gemacht.

109883/1850

.45- 1U3297

Beispiel 28

5-Acetamino-2,4,6-tri jod-isophthalsäure-dimethylamid, N-Methylglucaminsalz :

Das N-Methylglucaminsalz des 5-Acetamino~2,4,6-tri;)odisophthalsäure-dimethylamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Dieses Salz ist in Wasser sehr gut löslich und besitzt eine sehr geringe Giftigkeit.

Durch die intravenöse Verabreichung einer Lösung dieses Salzes werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen gut darstellbar gemacht.

Die Bewertung von kodierten Verbindungen, die in Form wäßriger Lösungen als Kontrastmittel verwendet werden sollen, wird vor allem durch ihre Undurchsichtigkeit für Strahlen und durch ihre systemische Giftigkeit und lokale Gewebegiftigkeit bestimmt. Die erfindungsgemäß vorzugsweise verwendeten Verbindungen sind in dieser Hinsicht den bisher bekannten bevorzugten Verbindungen überlegen. Das wird durch die folgenden Vergleichsversuche deutlich.

Als bisher beste Röntgenkontrastmedien gelten die wasserlösliehen Natrium- und N-Methylglucaminsalze von zwei homologen Verbindungen, und zwar von 3,5-Bisaoetamino-2,4,6-trijodbenzoesäure und 3,5-Bisproplonamino-2,4,6-trijodbenzoesäure. Pur den vorliegenden Zweck können diese beiden Verbindungen

109883/1850

als praktisch gleichwertig angesehen werden. Aus diesem Grunde wird daher die Bisacetaminoverbindung für die Vergleichsversuche verwendet. Diese Verbindung ist auch als Diatrizoinsäure bekannt, während ihre Salze als Diatrizoate bezeichnet werden. Die Vergleichsversuche wurden daher zwischen Diatrizoinsäure als bekanntem Mittel und 5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-methylamid und 5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäureamid, die erfindungsgemäße Verbindungen darstellen, durchgeführt.

Die Undurchsichtigkeit eines Kontrastmittels wird von dem Jodgehalt des für Röntgenstrahlen undurchsichtigen Mittels und von dessen Konzentration in dem Medium bestimmt. Die oberste erreichbare Konzentration wird selbstverständlich von der löslichkeit des Mittels begrenzt. In Tabelle 1 sind diese Eigenschaften der beiden Mittel, durch die die Undurchsichtigkeit für Röntgenstrahlen bestimmt wird, angegeben.

Tabelle 1

Strahlenundurchsichtiges Mittel

Diatrizoinsäure

5-Aeetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure- methylamid

5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäureamid

Löslichkeit des Natriumsalzes in Wasser bei 25°C (Gew.-# / Volumen)

62	,0	ungefähr	55
62	,0	ungefähr	85
63	,5	85

109883/1850

Die akute intravenöse LD_cn für Laborätoriumstiere wird gewöhnlißh bei der Bewertung der Bystemischen Giftigkeit der strahlenunduröheichtigen Mittel als Maß verwendet. Die VefgleiehBängäbeü für diese beiden Mittel sind in der folgenden (Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

StrahlinunduröhsichtigeB Akute intravenöse LD₁₅

für Mäuse (g/kg)

14,ο

5-Aöetä&iHö->g * 4»6~tri jöd-isophthalsäure-taeiiiiylafflid, Katriiiinsalz 19,2

21,2 Hoppe. AfuäalB N.Y. Acad. Sei. Band 78, Seite 729

Hoppe,

Kia© Sehä41günf der Hiinblutungsgrenze bei Laboratoriumstiören ist tile ein bedeutsames Merkmal für lokale Gewebegiftigkeit vorgeschlagen worden« Bei der Untersuchung nach einem abgeänderten VeffSÄien des von Wniteleather und DeSaussuie (Hadiology, ^2, 537-43, Oktober 1956) vorgeschlagenen Verfahrene hat das H&triuifisalss des 5^fcAcetamino-2,4,6-tri;jod-iso·*· phthalBäureHEethylamids und des 5-Acetamino-2,4,6-tri^od-isophthaleäureamids auf die Hirnblutungsgrenze von Hunden eine günstigere Wirkung als Hatriumdiatriaoat.

109883/1850

1U3297

Auch in anderer Hinsicht sind die pharmakologischen Wirkungen des 5-Acetamino-2,4,6-tri3od-isophthalsäure-methylamids und des 5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-amids gegenüber den von Diatrizoinsäure für Laboratoriumstiere günstig.

Neben den in den obigen Beispielen beschriebenen Verbindungen können selbstverständlich auch andere Verbindungen nach den gleichen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. So können z.B. andere Monoalkylester mit niederer Alkylgruppe, wie die Monoäthyl- oder Monopropylester der 5-Nitro-isophthalsäure, nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren als Ausgangsmaterial hergestellt werden, wenn an Stelle des in Beispiel 1 verwendeten Dimethylesters der Diäthyl- oder Dipropylester verwendet wird. Auch andere 5-Nitro-isophthalsäure-alkylamide mit niederer Alkylgruppe können z.B. nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt und verwendet werden.

Patentansprüche:

109883/ 1 850

Claims (8)

Patentansprüche

1. 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalamidsäure-derivate der allgemeinen Formel:

(II) ,

in der R.. und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff atome oder niedere Alkylgruppen und R, eine niedere Alkanoylgruppe sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein niederer Alkylester dieser Verbindung.

2. 5-Acetamino-2,4,6-trijod-N-isophthalsäuremethylamid.

3. 5-Acetamino-2,4,6-trijod-N-isophthalsäuremethylamid,

Natriumsalz.

4. 5-Acetamino-2,4,6-trijod-N-isophthalsäuremethylamid, N-üethylglucaminsalz.

5. 5~Acetamino-N-äthyl-2,4,6-trijodisophthalsäureamid.

6. 5-Acetamino-N-äthyl-2,4,6-trijodisophthalsäureamid, Natriumsalz.

109883/1850

■-so- IU 32-97

7. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 als aktiven Bestandteil enthält.

8. Verfahren zur Herstellung von 5-Amino~2,4,6-trijodisophthalamidsäurederivaten der allgemeinen Formel Il

ti

C-OH

(II),

^l2

in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen und R, eine niedere Alkanoylgruppe sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Amino* 2,4,6-trijodisophthalsäureamid der allgemeinen lOrmel I

It

C-OH

Ti

(D, H₂N-"^l<^ ^C=O

^R.

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel, vorzugsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Caproylchlorid oder Essigsäureanhydrid, umsetzt, wobei man die

109883/1850

1U3297

Acylierung zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, durchführt und das so erhaltene 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalamidsäurederivat der allgemeinen Formel II

gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation oder in einen niederen Alkylester überführt.

ORIGINAL INSPECTED

109883/1850