Verfahren zur Herstellung von neuen stickstoffhaltigen Verbindungen und deren Verwendung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4(Aminoäthansuffonylami- no)-antipyrinen und N-Aminoäthansulfonyl-p-phenetidinen und deren Derivaten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung -von 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrinen und N-Aminoäthansulfonyl-p-phenetidinen der Formel (I)
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sowie entsprechenden Salzen wobei Z den Antipyril Rest oder den p-Alkoxyphenyl-Rest bedeutet.
Die Antipyrilgruppe weist die Formel
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und die p-Äthoxyphenylgruppe die Formel
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auf. In der Formel I bedeuten R' und R2 Wasserstoffatome, Alkyl- oder Acylgruppen. Wenn R1 und R für Acylgruppen stehen, dann können dies auch zweiwertige Acylgruppen sein, beispielsweise die Phthalylgruppe.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge- stellten Verbindungen wurden bisher noch nicht beschrieben und sie sind als Heilmittel verwendbar. Beispielsweise weist die Verbindung der Formel (I), in der Z eine 4-Antipyrilgruppe ist, nützliche analgetische Eigenschaften auf. Diese Verbindung wird in der Folge als (Ia) bezeichnet. Die Verbindung der Formel (Ia) weist eine Struktur auf, in der sowohl ein 4-Aminoantipyrin Rest auftritt und ferner der Rest des Taurins. Das 4 Aminoantipyrin hat selbst nützliche analgetische Eigenschaften und besitzt eine geringe Toxizität und das Taurin selbst ist eine essentielle Aminosäure, die oberflächenaktive Eigenschaften aufweist.
Wenn die Verbindung der Formel (Ia) an Menschen verabreicht wird, dann weist sie so charakteristische Eigenschaften auf, dass eine Acetylierung und andere Entgiftungs-Mechanismen, die im lebenden Organismus auftreten, die Wirksamkeit dieser Verbindung nicht vermindern. Diese Verbindung ist in Wasser leicht löslich und gegenüber Feuchtigkeit beständig. Die wässrige Lösung ist auch ausserordentlich stabil wobei eine 10%ige Lösung nach 18 Monate dauernder Lagerung noch 99,8% ihrer Aktivität unvermindert beibehält.
Die Verbindungen der Formel (1), in denen Z der p-Äthoxyphenylrest ist, d.h. die Verbindungen, die in der Folge als (Ib) bezeichnet werden, sind als analgetisch wirkende Antipyretika geeignet. Diese Verbindungen weisen den Rest des Phenacetins auf, der mit dem Rest des Taurins verbunden ist. Das Phenacetin selbst ist ein nützliches Mittel mit kombinierten analgetischen und antipyretischen Eigenschaften und das Taurin ist eine essentielle Aminosäure, die oberflächenaktive Eigenschaften besitzt. Die Verbindungen der Formel (Ib) weisen hervorragend gute Wirksamkeiten auf. Die Salze der Verbindungen der Formel (Ib), beispielsweise die Hydrochloride, besitzen eine starke Löslichkeit in Wasser. Aufgrund dessen sind sie noch besser anwendbar.
Ausserdem sind die Verbindungen der Formel (Ib) ausserordentlich feuchtigkeitsbeständig und temperaturbeständig und sogar die wässrigen Lösungen dieser Verbindungen sind während langer Lagerungsperioden stabil. Die Toxizität derartiger Verbindungen ist gering.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-(Aminoäthansulfonyl-ami no)-antipyrinen und N-Aminoäthansulfonyl-p-phenetidi- nen der Formel 1
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sowie der entsprechenden Salze, wobei Z den Antipyril Rest oder den p-Äthoxyphenyl-Rest bedeutet und die Reste R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, einen Alkyloder Acylrest stehen, das sich dadurch auszeichnet, dass man Verbindungen der Formel Z-NH-SO2-CH2-CH2- -Hal mit Verbindungen der Formel If
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umsetzt.
Man kann nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formel I herstellen, in denen einer der Reste R1 oder R2 eine Acylgruppe ist und der andere ebenfalls eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und diese Verbindungen durch Verseifung in Verbindungen der Formel I überführen, in denen beide Reste R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten. Diese Verseifung kann in Anwesenheit von Säuren oder Basen durchgeführt werden oder durch Hydrazinolyse erfolgen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der beiden Reste R1 oder R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen.
in denen mindestens einer der Reste R1 oder R2 ein Acylrest ist. Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Aminogruppe acyliert.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) in denen R1 und R2 Wasserstoffatome sind, nämlich zur Herstellung von 4-(Acylaminoäthansulfonylamino)-anti pyrin, wird das 4-(Acylaminoäthansulfonylamino)-anti pyrin der Formel (II) hydrolysiert. Diese Umsetzung kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden:
Die Acylgruppen der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise Acetyl-, Propionyl- oder andere aliphatische Acylreste sein oder es können auch aromatische Acylreste, beispielsweise der Benzoyl-, Phthalyl- oder Nicotinoylrest, mit Vorteil angewandt werden. Die hier genannten Reste sind jedoch nur beispielsweise angeführte Reste und es kann beim erfindungsgemässen Verfahren ein Ausgangsmaterial mit beliebigen Acylresten eingesetzt werden.
Bei der Durchführung der Hydrolyse können übliche Arbeitsverfahren angewandt werden, beispielsweise kann man hiezu Säure, metallisches Natrium (Natriumalkoholat), Alkali und andere Materialien mit Vorteil anwenden. Insbesondere ist es bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wünschenswert, konzentrierte Lösungen an Alkalihydroxyd anzuwenden, beispielsweise konzentrierte Lösungen an Natronlauge oder Kalilauge. Die Erfindung sei nun anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel I
Zu 5 g 4-(Phthalimidoäthansulfonylamino)-antipyrin wurden 40ml einer 30%igen (Gew.-% Volumen) Lösung an Natriumhydroxyd zugegeben und die Mischung wurde 3 bis 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Kühlen wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei eine Eiskühlung angewandt wurde, und dann machte man durch Zugabe einer Natriumcarbonatlösung leicht alkalisch. Das kristalline Produkt schied sich während dieses Arbeitsverfahrens ab und es wurde isoliert und aufbewahrt. Das bei der Isolierung anfallende Filtrat wurde mit Essigsäureäthylester extrahiert und die Esterschicht wurde abgetrennt, das Lösungsmittel daraus abgedampft und der Rückstand mit dem obenbeschriebenen kristallinen Produkt vereinigt. Diese vereinigten Produkte wurden mehrmals aus geringen Mengen Wasser umkristallisiert. Man erhielt 3 g an farblosen Nadeln, die einen Zersetzungsschmelzpunkt von 1850C aufwiesen. Dieses Produkt hatte die Summenformel C13H1sOsNoS und besass ein Molekulargewicht von 310, 385.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte: berechnet: C 50,31 H 5,85 N 18,05 gefunden: C 50,30 H 5,82 N 18,10
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In diesem Formelschema bedeutet Ac eine Acylgruppe.
Falls die Acylgruppe eine zweiwertige Acylgruppe ist, dann ist die vicinale NH-Gruppe natürlich eine N-Gruppe.
Die bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel (II) ist ebenfalls neu und sie kann beispielsweise durch Umsetzung von 4 Aminoantipyrin mit einem Acylaminoäthansulfonyl-Ha- logenid hergestellt werden.
Die oben beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, wobei anstelle von 4-(Phthalimidoäthansulfonylamino)-antipyrin der hydrolytischen Behandlung das 4 -(Acetylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin, 4-(Propionylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin, 4-(Benzoylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin, bzw. das 4-(Nicotinoylamino-äthansulfonylamino)-antipyrin unterworfen wurden. Man erhielt hiebei das gewünschte Produkt.
Aus dem nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 4 - Aminoäthansulfonylamino - antipyrin können, falls dies erwünscht ist, Derivate hergestellt werden. Beispielsweise kann man die entsprechenden Salze erhalten, indem man eine Umsetzung mit verschie denen anorganischen oder organischen Säuren durchführt. Beispielsweise weist das so erhaltene Salz der Fumarsäure einen Schmelzpunkt von 162- 1660 auf und das Flavanat besitzt einen Schmelzpunkt von 120 bis 1220. Diese Salze können auch zur Reinigung des freien Amins herangezogen werden, wenn dieses erwünscht ist.
Die Verbindung der Formel Ib in der R1 und R ein Wasserstoffatom ist, nämlich das Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin kann nach einem ähnlichen Arbeitsverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Hydrolyse des Acylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin der Formel (III). Diese Umsetzung kann anhand des folgenden Formelschemas veranschaulicht werden: eine teigige Masse absetzte. Man liess über Nacht stehen und dann wurde abfiltriert und das am Filter verbleibende Material mehrmals aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, die einen Schmelzpunkt von 149.1530 aufweisen. Die Ausbeute an diesem Material betrug 1,5 g.
Elementaranalyse für die Verbindungen der Formel CloHl6SOsN2 berechnet: C 49,16 H 6,60 N 11,47 gefunden: C 49,13 H 6,62 N 11,44
Eine andere Ausführungsform wurde, wie folgt, durchgeführt:
Zu 3 g Phthalimidoäthansulfonyl-p-phenetidin wurden 25 ml einer 30%igen Lösung an Natriumhydroxyd gegeben und die Mischung wurde über der offenen Flam
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In der Formel (III) steht Ac für eine Acylgruppe.
Wenn der Acylrest zweiwertig ist, dann soll die benachbart stehende -NH-Gruppe natürlich eine -N-Gruppe sein.
Die bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel (III) ist ebenfalls eine neue Verbindung und kann dadurch hergestellt werden, dass man p-Phenetidin mit Acylaminoäthansulfonyl-Halogenid umsetzt.
In den Verbindungen der Formel (III) kann die Acylgruppe eine aliphatische Acylgruppe sein, beispielsweise der Acetyl- oder Propionylrest, sie kann jedoch auch eine Benzoyl-, Phthalyl- oder Nicotinoylgruppe sein und auch andere aromatische Acylreste können mit Vorteil angewandt werden. Diese angeführten Acylgruppen sollen lediglich als Beispiele dienen und es kann der Acylrest jeder beliebige Acylrest sein.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren durchgeführte Hydrolyse kann nach bekannten Arbeitsweisen erfolgen, beispielsweise durch Verwendung von Säure, metallischem Natrium (Natriumalkoholat) und Alkali, es können jedoch auch andere Materialien mit Vorteil angewandt werden. Insbesondere ist es wünschenswert beim erfindungsgemässen Verfahren konzentrierte Lösungen an Natronlauge oder Kalilauge zu verwenden.
Beispiel 2
Zu 17 ml einer 30%igen Lösung von Natriumhydroxyd wurden 2 g Phthalimidoäthansulfonyl-p-phenetidin gegeben und die Mischung wurde 4 bis 5 Stunden lang über der offenen Flamme unter Rückfluss gekocht.
Nachdem die Mischung gekühlt worden war, wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure allmählich unter Kühlung zugegeben, bis die Lösung leicht sauer reagierte.
Dann wurde Natriumcarbonat in kleinen Anteilen zugesetzt um die Lösung alkalisch zu machen, wobei sich me 20 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Sodann wurde gekühlt und die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Abkühlung neutralisiert und dann durch die Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht, wobei man einen weissen Feststoff im Form von Klumpen erhielt. Dieser wurde unter Verwendung von Chloroform ausextrahiert.
das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mehrmals aus Chloroform umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, die einen Schmelzpunkt von 149 bis 1530C besassen. Dieses Produkt zeigte keine Erniedrigung des Schmelzpunktes, wenn es mit dem nach dem vorhergehenden Verfahren erhaltenen Produkt vermischt wurde.
Beispiel 3
In diesem Beispiel wird die Herstellung eines Hy drochlorids beschrieben. 5 g Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin das nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten worden war, wurden in 100 ml heissem Äthanol gelöst, man kühlte ab und leitete gasförmige Chlorwasserstoffsäure ein, wobei man farblose Nadeln erhielt. Diese besassen einen Schmelzpunkt von 175 - 1790C und die Ausbeute betrug 4,5 g:
Elementaranalyse für C1oHl7SO3N2Cl: berechnet: N 9,98 gefunden: N 9,97
Anstelle des Phthalimidoäthansulfonyl-p-phenetidins wurde bei dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren Acetylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin, Propionylamino äthansulfonyl-p-phenetidin, Benzoylaminoäthansulfonyl -p-phenetidin, bzw.
Nicotinoylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin eingesetzt, wobei die gleiche hydrolytische Behandlung durchgeführt wurde, um das gewünschte Pro dukt herzustellen. Das erhaltene Produkt kann auch in das entsprechende Succinat umgewandelt werden, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 117-1190 aufweist, oder in das Fumarat das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 196- 1980 aufweist oder das Flavanat, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 208 - 2110 besitzt. Es können auch andere Salze organischer Säuren und das oben beschriebene Hydrochlorid hergestellt werden.
Von den oben genannten Verbindungen, nämlich den Verbindungen der Formel (la und Ib), können die felgen, in denen R1 und R2 für Wasserstoffatome stehen auch nach einem anderen Verfahren hergestellt werden, nämlich durch eine Hydrozinolyse von Verbindungen der folgenden Formel (IV)
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In dieser Formel hat Z die oben angegebene Bedeutung.
Die bei diesem Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel (IV) sind ebenfalls neue Verbindungen die bisher noch nicht beschrieben wurden, und diese Verbindungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man p-Phenetidin oder 4-Aminoantipyrin mit Phthalimidoäthansulfonyl-Halogeniden umsetzt.
Bei der Hydrazinolyse wird zweckmässig Hydrazinhydrat verwendet und es ist vorteilhaft, wenn die Menge an diesem Material etwa äquimolekular mit der Menge des Ausgangsproduktes ist. Die Umsetzung wird mit Vorteil in Methanol, Äthanol und anderen Alkoholen unter Erhitzung durchgeführt.
Beispiel 4
Zu 10g der Verbindung der Formel (IV), in der Z für den p-Äthoxyphenylrest steht, wurden 100 ml Äthanol und 1,3 g Hydrazinhydrat (etwa 100%) gegeben und die Mischung wurde unter Rühren 2 bis 3 Stunden am Wasserbad unter Rückfluss gekocht. Nach der Kühlung wurde das abgeschiedene Phthalhydrazid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit warmem Methanol extrahiert u. der Extrakt stark abgekühlt, um irgendwelche Feststoffe, die sich abgeschieden hatten, zu entfernen. Nach dem Abdestillieren des Methanols aus dem Filtrat verblieb ein Rückstand, der aus Chloroform umkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 149 - 1530 besass. Die Ausbeute betrug 2,5 g.
Analysenergebnis für C1H,"SO3N.: berechnet: C 49,16 H 6,60 N 11,47 gefunden: C 49,30 H 6,51 N 11,61
Beispiel 5
Ein dem oben beschriebenen Verfahren ähnliches Verfahren wurde durchgeführt, indem man 10g einer Verbindung der Formel (IV), in der Z der 4-Antipyrilrest ist, einsetzte, mit Ausnahme dessen, dass die Menge an Hydrazinhydrat 11,1 g betrug. Die im methanolischen Extrakt enthaltene Substanz wurde wiederholt aus einer kleinen Menge Wasser oder Essigsäureäthylester umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 2,9 g, der Zersetzungsschmelzpunkt lag bei 1830.
Analysenergebnis für C13H1803N4S: berechnet: C 50,31 H 5,83 N 18,05 gefunden: C 50,22 H 5,93 N 18,23
Anhand der bisherigen Beispiele wurde die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia und Ib) erläutert, für den Fall, dass die Gruppe NR1R- eine NH2-Gruppe ist. Einschliesslich derjenigen Fälle, in denen Gruppe NR1R2 eine NH2-Gruppe ist, können auch die Substanzen, in denen R1 und R2 Alkylgruppen oder Acylgruppen sind nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
Bei Verbindungen des Typs Ia kann ein 4-(Halogen äthylsulfonylamino)-antipyrin der Formel (Va) mit Verbindungen der Formel R1NHR- umgesetzt werden. Diese Umsetzung sei anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert:
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in diesen Formeln bedeutet X ein Halogenatom und die Reste R1 und R2 stehen für Wasserstoffatome, Alkyloder Acylreste. Wenn der Acylrest zweiwertig ist, dann soll der benachbarte NR-Rest natürlich ein N sein.
Die bei diesem Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel (Va) sind ebenfalls neue Verbindungen und sie können beispielsweise durch Umsetzung von 4-Aminoantipyrin mit einem Halogenäthylsulfonylhalogenid hergestellt werden.
Als Halogen, das in den bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel (Va) enthalten ist, kann beispielsweise ein Chlor atom, Bromatom oder Jodatom sein. Obwohl alle diese Materialien mit Vorteil verwendet werden können, wird im allgemeinen eine entsprechende Chlorverbindung als besonders wünschenswert angesehen.
Als Aminoverbindung der Formel R1NHR2 können bei der Umsetzung beispielsweise Ammoniak, Essigsäureamid, Propionsäureamid, Benzoesäureamid, Noctinamid, Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Di äthylamin und andere ähnliche Materialien verwendet werden. Wenn R ein zweiwertiger Acylrest ist, beispielsweise der Phthalylrest, dann wird die Verbindung der Formel R1NHR2 natürlich als RNH veranschaulicht.
Ein Beispiel für derartige Verbindungen ist Phthalamid.
Diese hier erwähnten Verbindungen sollen jedoch nur als Beispiele für die grosse Anzahl an verwendbaren Verbindungen dienen. Diese stickstoffhaltigen Verbindungen können so wie sie sind eingesetzt werden, oder sie können in Lösung oder Suspension unter Verwendung von Wasser oder organischen Lösungsmitteln eingesetzt werden. Falls es erwünscht ist, können die Aminverbindungen auch in Form der Säureadditionssalze eingesetzt werden.
Bei dieser Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Umsetzung vorzugsweise unter Druck durchgeführt, denn dabei läuft die Reaktion besser ab. Es können gegebenenfalls auch Katalysatoren.
beispielsweise Natriumjodid, Cu2Cl2 oder Ammoniumjodid verwendet werden. Anhand der folgenden Beispiele wird diese oben erwähnte Umsetzung noch näher erläutert, wobei genaue Mengenangaben genannt werden.
Beispiel 6
In diesem Beispiel wird eine Umsetzung beschrieben, bei der die NR1R"-Gruppe eine NH2-Gruppe ist. Das 4-(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin wurde mit wasserfreiem Ammoniak oder Ammoniumcarbonat in wässrigem Ammoniak in einem Autoklaven in Anwesenheit eines Katalysators umgesetzt, wobei man das 4-(Amino äthansulfonylamino)-antipyrin erhielt, das einen Zersetzungspunkt von 1 850C besass. Die Ergebnisse, die un- ter unterschiedlichen Reaktionsbedingungen erzielt wurden, werden in der folgenden Tabelle angegeben. Die Menge des Ausgangsmaterials, nämlich des eingesetzten 4-(Chloräthansuifonylamino)-antipyrins, betrug bei sämtlichen Versuchen 10 g und die Umsetzungen wurden alle unter Verwendung eines Autoklaven durchgeführt.
Sobald die Reaktion abgelaufen war wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht und der abgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat leicht alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die extrahierten organischen Schichten wurden eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die dabei erhaltenen Rückstände wurden aus Wasser umkristallisiert, wobei man die entsprechenden Produkte erhielt.
Ammoniaklieferndes Reaktionszeit Reaktionstem- Ausbeute an 4-(Amino- Katalysator und zugege Material in g in Stunden peratur in OC äthansuifony!amino)- bene Menge desselben -antipyridin in % 20 g wasserfreier NH3 2 100 43 NaJ (0,45 g) 20 g wasserfreier NHs 5 100 61 NaJ (0,45 g) 20 g wasserfreier NHs 2 100 76 Cu2C1, (0,60 g) 20 g wasserfreier NH- 2 100 48 NH.,J(0,43g) 20 g wasserfreier NHs 5 100 91 CuCl (0,1 g) 20 g wasserfreier NH 8 100 77 Cu,C12 (0,6 g) 10 g (NH4)2CO3 gelöst in 20 ml 2 120 86 Cu2Cl2 (0,40 g) wässrigem Ammoniak (27%ig) 10 g <RTI
ID=5.20> (NH4),2COz gelöst in 20 ml 8 140 90 Cu .CI2 (0,40 g) wässrigem Ammoniak (27%ig)
Die Reaktionen liefen auch in Abwesenheit eines Katalysators ab, jedoch war die Ausbeute natürlich geringer. Bei Anwendung eines ähnlichen Arbeitsverfahrens, jedoch unter Verwendung von 4-(Bromäthansulfonylamino)-antipyrin bzw. 4-(Jodäthansulfonylamino) -antipyrin wurden auch die erwünschten Produkte erhalten. Die Ausbeuten waren jedoch etwas geringer.
Beispiel 7
Es wird eine Verbindung hergestellt, bei der der Rest NR1R2 eine Acetylamino-Gruppe ist. Wenn bei den in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren Acetamid anstelle von Ammoniak verwendet wurde, dann erhielt man das 4-(Acetylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin in gleicher Weise So wurden zu 10g Acetamid 55g 4 -(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin sowie 5 g CU2C12 zugegeben und man liess dann die Mischung 5 Stunden lang bei 1000C in einem Autoklaven reagieren. Danach wurden 150 ml Wasser zugesetzt und das Material wurde mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Nachdem der Essigsäureäthylester von der organischen Schicht abdestilliert war, wurde der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei man eine blassgelbe ölige Substanz erhielt
Analysenwerte für C14H17NwS: berechnet: N 16,61 gefunden: N 16,63
Beispiel 8
Es wird eine Verbindung hergestellt, in der der Rest NR1Re ein Nicotinoylamino-Rest ist.
In einer ähnlichen Weise wurde das 4-(Nicotinoylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin nach der folgenden Vorschrift hergestellt.
Zu 10 g Nicotinamid wurden 2,6 g 4-(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin sowie 2,5 g Cu2CI3 gegeben und man liess die Mischung 5 Stunden lang bei 1000C in einem Autoklaven reagieren. Nachdem 100ml Wasser zugegeben worden waren, wurde das Material mit Essigsäureäthylester extrahiert. Aus dem organischen Extrakt wurde das Äthylacetat abgetrieben und das dabei zurückbleibende Material aus einer grossen Menge Äthanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, die einen Zersetzungsschmelzpunkt von 238 - 2390C aufwiesen. Die Ausbeute betrug 60%.
Beispiel 9
In ähnlicher Weise wurde das 4-(Phthalimidoäthansulfonylamino)-antipyrin hergestellt. Dieses Produkt wurde in Form von farblosen Nadeln erhalten, die einen Schmelzpunkt von 177 - 1800C besassen.
Beispiel 10
Es werden Verbindungen hergestellt, in denen die Gruppe NR1R2 eine Methylamino-Gruppe ist Bei dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurde der Ammoniak durch Methylamin ersetzt, wobei man nach einem ähnlichen Arbeitsverfahren das 4- (Dimethylami- noäthansulfonylamino)-antipyrin erhielt. Es wurden dabei zu 20g Methylamin 52 g 4-(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin sowie 5g Cu.CI. gegeben und man liess die Mischung 5 Stunden lang bei 100 C in einem Autoklaven reagieren, worauf dann 150 ml Wasser zugesetzt wurden und eine lange Zeit hindurch mit Essigsäure äthylester extrahiert wurde. Aus dem Extrekt wurde der Essigsäureäthylester abdestilliert und der verbleibende Rückstand war kristallin, besass jedoch stark hygroskopische Eigenschaften.
Er wurde daher in Form des Fumarates zur Kristallisation gebracht. Das Fumarat hatte einen Zersetzungsschmelzpunkt von 255a und die Ausbeute betrug 41%.
Analysenergebnisse für C1SH2 < 0,NrS: berechnet: N 12,33 gefunden: N 12,52
Beispiel 11
Es werden Verbindungen hergestellt, in denen die Gruppe NR1R' eine Diäthylaminogruppe ist. Bei dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurde der Ammoniak durch Diäthylamin ersetzt, wobei man nach einem ähnlichen Arbeitsverfahren das 4-(Diäthylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin erhielt. Es wurden dabei zu 15 g Diäthylamin, 50 g 4-(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin und 5 g Cu2Cls gegeben, man liess die Mischung 5 Stunden lang bei 1000C in einem Autoklaven reagieren, worauf man 100 ml Wasser zusetzte und eine lange Zeit hindurch mit Essigsäureäthylester extrahierte. Der Rückstand nach dem Abdampfen des Essigsäureäthylesters war kristallin, besass jedoch stark hydroskopische Eigenschaften.
Er wurde daher in Form des Fumarates zur Kristallisation gebracht. Das Fumarat hatte einen Zersetzungsschmelzpunkt von 2590C und die Ausbeute betrug 40%.
Analysenergebnisse für C1H30O-N4S: berechnet: N 11,61 gefunden: N 11,59
In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel ID hergestellt werden. Man kann beispielsweise ein Halogenäthylsulfonyl-p-phenetidin mit einer Verbindung umsetzten, die durch die allgemeine Formel R1NHR' veranschaulicht werden kann. Diese Umsetzung sei anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert:
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In diesem Formelschema bedeutet X ein Halogenatom und die Reste R1 und R2 stehen für Wasserstoffatome, Alkyl- oder Acylreste. Wenn der Acylrest zweiwertig ist, dann ist natürlich das Stickstoffatom, das in Nach barstellung zur Acylgruppe steht, frei von Wasserstoffatomen.
Die bei diesem Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel (Vb) sind ebenfalsl neu und diese Materialien können beispielsweise so hergestellt werden, dass man p-Phenetidin mit einem Halogen äthylsulfonyl-Halogenid umsetzt. Das in der Verbindung der Formel (Vb) auf scheinende Halogen kann beispielsweise Chlor, Brom oder Jod sein, wobei Chlor besonders bevorzugt ist.
Als Aminoverbindung der Formel R1NHR2 können bei der Umsetzung beispielsweise die folgenden Verbindungen verwendet werden: Ammoniak, Essigsäureamid, Propionsäureamid, Benzoesäureamid, Nicotinamid, Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin und Diäthylamin.
Wenn der Rest R ein zweiwertiger Acylrest ist, beispielsweise der Phthalylrest, dann müssen die Verbindungen der Formel R1NHR2 natürlich als RNH geschrieben werden. Als Beispiel für derartige Verbindungen sei Phthalimid genannt. Diese Verbindungen können entweder unverdünnt verwendet werden oder sie können in Lösung oder Suspension unter Verwendung von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln eingesetzt werden. Falls dies erwünscht ist, können die Verbindungen auch in Form ihrer Salze verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren läuft im allgemeinen unter Anwendung von Druck günstig ab. In diesem Fall kann ein Katalysator, beispielsweise Natriumjodid.
Cu2CI2 oder Ammoniumjodid, verwendet werden. Anhand der folgenden Beispiele wird diese Umsetzung noch näher erläutert, wobei auch die umgesetzten Mengen angegeben werden,
Beispiel 12
In diesem Beispiel ist die Gruppe NR1R2 eine NH.- Gruppe.
Man setzte Chloräthansulfonyl-p-phenetidin mit wasserfreiem Ammoniak oder mit einer Mischung aus Ammoniumcarbonat und wässrigem Ammoniak in einem Autoklaven in Anwesenheit eines Katalysators um, wobei man das Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin erhielt Dieses Material wies einen Schmelzpunkt von 149 bis 1530C auf. Die Ergebnisse von Umsetzungen, die unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt wurden, werden in der nachfolgenden Tabelle angeführt. Bei allen Versuchen betrug die Menge des als Ausgangsmaterial eingesetzten Chloräthansulfonyl-p-phenetidin 10 g und immer wurden die Umsetzungen in einem Autoklaven durchgeführt. Sobald die Reaktion beendet war, wurde die Reaktionslösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht und dann durch Zugabe von Na triumcarbonat leicht alkalisch gemacht.
Sodann extrahierte man mit Chloroform und das erhaltene Produkt wurde wiederholt aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Wenn das Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin in Äthanol gelöst wurde und Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet wurde, dann erhielt man das.entsprechende Hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln. Diese besassen einen Schmelzpunkt von 175- 1790C. In gleicher Weise wurde das Succinat erhalten, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 117-1190C aufwies, sowie das Fumarat mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 196 bis 1980, ferner das Flavanat mit Zersetzungsschmelzpunkt von 208 - 2110 und andere Salze organischer Säuren.
Ammoniaklieferndes Reaktionszeit Reaktionstem- Ausbeute an Amino- Katalysator und Ausgangsmaterial in g in Stunden peratur in OC äthansulfonyl-p- dessen Menge -phenetidin 20 g wasserfreier Ammoniak 2 100 40 NaJ (0,45 g) 20 g wasserfreier Ammoniak 5 100 60 NaJ (0,45 g) 20 g wasserfreier Ammoniak 2 100 75 Cu2CI2 (0,60 g) 20 g wasserfreier Ammoniak 2 100 45 NH4J (0,43 g) 20 g wasserfreier Ammoniak 5 100 88 Cu2Cl. (1,0 g) 20 g wasserfreier Ammoniak 8 100 72 Cu,CI.2 (0,60 g) 10 g (NH4) ,CO3 gelöst in 20 ml 2 120 85 Cu2C12 (0,40 g) 27%igem wässrigem Ammoniak 10 g (NH)2CO3 gelöst in 20 ml 8 140 88 Cu2Cl (0,40 g) 27%igem wässrigem
Ammoniak
Die in der Tabelle angeführten Reaktionen können auch ohne Zugabe eines Katalysators durchgeführt werden, jedoch sind dann die Ausbeuten geringer. Man kann auch als Ausgangsmaterial Bromäthansulfonyl-p -phenetidin bzw. Jodäthansulfonyl-p-phenetidin verwenden, wobei man unter Anwendung ähnlicher Arbeitsverfahren das gleiche Produkt erhält, jedoch unter Erreichung etwas geringerer Ausbeute.
Beispiel 13
In diesem Beispiel ist der Rest NR1R2 ein Acetylamino-Rest. Es wurde ähnlich dem in Beispiel 12 be schriebenen Verfahren gearbeitet, wobei jedoch Essigsäureamid anstelle des Ammoniaks eingesetzt wurde.
Man erhielt dabei Acetaminoäthansulfonyl-p-phenetidin.
Zu 10 g Acetamid wurden 67,5 g Chloräthansulfonyl- -p-phenetidin sowie 5 g Cu2CI2 gegeben und man liess die Mischung 5 Stunden lang bei 100oC in einem Autoklaven reagieren. Man gab 150 ml Wasser zu und extrahierte die Mischung mit Chloroform. Aus dem Chloroformextrakt wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei man Nadeln erhielt, die einen Schmelzpunkt von 142 bis 148cm aufwiesen. Die Ausbeute betrug 40%.
Beispiel 14
In diesem Beispiel war der Rest der Formel NR1R2 ein Nicotinoylamino-Rest. Das Nicotinoylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin konnte ähnlich wie vorher beschrieben, hergestellt werden. Zu 10 g Nicotinamid wurden 25 g Chloräthansulfonyl-p-phenetidin sowie 2,5 g Cu.2Cl zugegeben und man liess die Mischung 5 Stunden lang bei 1000C in einem Autoklaven reagieren. Nachdem 100 ml Wasser zugesetzt worden waren, wurde mit Chloroform extrahiert, und aus dem Chloroformextrakt wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, die einen Schmelzpunkt von 69 - 74 C aufwiesen. Die Ausbeute betrug 51%.
Beispiel 15
In diesem Beispiel war der Rest der Formel NR1R- ein Phthalimid-Rest. Das Phthalimidoäthansulfonyl-p -phenetidin wurde in gleicher Weise hergestellt. Dieses Produkt bestand aus farblosen Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 141 - 1440C aufwiesen.
Beispiel 16
In diesem Beispiel war der Rest NR1R2 ein Diäthylamino-Rest. Wenn bei einem Arbeitsverfahren, das dem in Beispiel 12 beschriebenen ähnlich ist, der Ammoniak durch Diäthylamin ersetzt wird, dann erhält man das Diäthylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin. Zu 20 g Di äthylamin wurden 10 g Chloräthylsulfonyl-p-phenetidin sowie 1 g Cu2CL gegeben und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 000C in einem Autoklaven reagieren gelassen. Dann wurde wasserfreies Äthanol zugesetzt und die Mischung filtriert, wobei das Filtrat eingedampft wurde, um das Äthanol abzutreiben. Der verbleibende Rückstand wurde aus einem kleinen Volumen wasserfreiem Äthanol umkristallisiert, wobei man ein farbloses kristallines Pulver erhielt, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 232 - 2370C aufwies.
Dieses Produkt war stark hygroskopisch. Wenn es mit einer Probe vermischt wurde, von der bekannt ist, dass sie Diäthylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin ist, dann ergab sich keine Herabset zang des Schmelzpunktes. Die Ausbeute betrug 31,5%.
Wenn in den Verbindungen der Formel Ia und Ib RS ein Acylrest ist, dann können diese Verbindungen auch durch Acylierungen von Aminoverbindungen hergestellt werden. Als Beispiel für eine Verbindung der Ia sei das 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrin genannt, das acyliert wird. Diese Umsetzung kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden: In diesem Formelschema ist R1 ein Acylrest, und wenn dieser Acylrest zweiwertig ist, dann muss anstelle der benachbarten NH-Gruppe ein Stickstoffatom stehen.
Zu den nach diesem Verfahren einführbaren Acylresten gehören aliphatische Acylrest, beispielsweise der Acetyl- oder Propionylrest, aromatische Acylrest, beispielsweise der Benzoyl- oder Nicotinoylrest. Als Beispiel für zweiwertige Acylgruppen sei der Phthalylrest genannt. Wenn R1 ein zweiwertiger Acylrest ist, dann darf er natürlich nicht an eine NH-Gruppe gebunden sein, sondern muss an eine N-Gruppe gebunden sein. Wenn der Acylrest ein Phthalylrest ist, dann bildet sich zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Phthalimidogruppierung aus.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren durchgeführte Acylierung kann nach verschiedenen Arbeitsweisen durchgeführt werden. Man kann unter Verwendung einer Säure oder eines funktionellen Säurederivates acylieren, wobei als Beispiel hiefür Säureanhydride, Es teer, Säurehalogenide oder Mischungen dieser Materialien genannt sind. Die Säuren bzw. deren funktionelle Derivate können auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden.
Die Reaktion kann je nach der Art und der Menge der umgesetzten Materialien bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, und es kann Normaldruck oder ein erhöhter Druck angewandt werden. Die Reaktion kann auch unter Verwendung eines Lösungsmittels entweder bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzung und/oder in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden.
In der Folge werden Beispeile für derartige Umsetzungen angeführt.
Beispiel 17
In diesem Beispiel ist R1 ein Acetylrest. Man setzte 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrin mit Eisessig Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid um und nachher wurde dann die Reaktionsmischung mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Essigsäureäthylester extrahiert..
Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck (18 mm Hg) destilliert. Man erhielt dabei eine schwachgelbe ölige Substanz, die bei einer Badtemperatur von 200 - 2800C überdestillierte.
Bei der Analyse ergaben sich für C,4H,,O.^NIS folgende Werte: berechnet: N 16,61 gefunden: N 16,59
Beispiel 18
In diesem Beispiel ist R1 ein Nicotinoyl-Rest.
Zu 3 g 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrin, die in 8 ml Pyridin gelöst waren, wurden 2g Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid zugegeben. Nachdem die Mischung übernacht bei Zimmertemperatur belassen wurde, destillierte man unter vermindertem Druck, um das Pyridin abzutreiben und man erhielt dabei einen gelben Rückstand. Beim Umkristallisieren aus einem grossen Volumen Äthanol erhielt man 3,5 g an farblosen Nadeln,
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die einen Zersetzungsschmelzpunkt von 238 - 2390C aufwiesen.
Bei der Analyse ergab sich für die Verbindung der Cl.,H..lOtN5S: berechnet: C 54,97 H 5,09 N 16,86 gefunden: C 54,94 H 5,07 N 16,90
Dieses Produkt ist in Essigsäureäthylester, Benzol, Azeton und Chloroform schwach löslich und in Wasser löslich.
Wenn Nicotinsäurechlorid anstelle Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid verwendet wurde, dann veränderte sich die Ausbeute an dem Produkt nicht.
Bei Verwendung von Nicotinsäureanhydrid oder Nicotinsäure verlief die Reaktion in ähnlicher Weise. Ein Beispiel, bei dem Nicotinsäureanhydrid verwendet wurde, wird in der Folge beschrieben:
Eine Mischung von 31 g, das sind 0,1 Mole, 4-(Ami noäthansulfonylamino)-antipyrin, 22,2 g, das sind 0,1 Mo
Man erhielt dabei farblose Kristalle mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 238 - 2390C und die Ausbeute betrug 8,5 g. Dieses Produkt führte zu keiner Schmelzpunkterniedrigung einer authentischen Probe des genannten Materials.
Beispiel 19
In diesem Beispiel ist der Acylrest ein Phthalylrest.
Nach einem Arbeitsverfahren, das ähnlich dem oben beschriebenen ist, wurde 4-(Phthalimidoäthansulfonylamino)-antipyrin hergestellt, indem man Phthalsäureanhydrid verwendete. Das Produkt bestand aus farblosen Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 177- 1800C besassen.
Wenn in den Verbindungen der Formel Ib der Rest Rl ein Acylrest ist, dann können diese Verbindungen nach einem ähnlichen Arbeitsverfahren hergestellt werden, nämlich durch Acylierung von Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin. Der Ablauf der Reaktion wird anhand des folgenden Schemas veranschaulicht:
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le, Nicotinsäureanhydrid und 65 ml wasserfreiem Pyridin wurde in einen Dreihalskolben gegeben und man rührte 5 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand aus einem grossen Volumen Äthanol umkristallisiert, wobei man 9,1 g an farblosen Kristallen erhielt, die einen Zersetzungsschmelzpunkt von 238 bis 2390C aufwiesen.
Wenn dieses Produkt mit einem bekannten, genau bestimmten Produkt der gewünschten Zusammensetzung vermischt wurde, dann wurde keine Erniedrigung des Schmelzpunktes beobachtet.
In der Folge wird ein Beispiel für die Verwendung von Nicotinsäure angegeben:
Eine Mischung von 31,2 g, das sind 0,1 Mole, 4-(Ami- noäthansulfonylamino)-antipyrin sowie 12,3g, das sind 0,1 Mole, Nicotinsäure und ferner 380 ml p-Cymol wurde in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Wasserabscheiderohr versehen war. Die Mischung wurde unter Rühren während einer Zeit von etwa 4 Stunden auf 180- 1 900C erhitzt, wobei das azeotrop abdestillierte Wasser, das sich bei der Reaktion gebildet hatte, entfernt wurde. Nach dem Abkühlen destillierte man unter vermindertem Druck, um das Paracymol zu entfernen und der Rückstand wurde aus einem grossen Volumen Äthanol umkristallisiert.
Wenn bei dieser Kondensationsreaktion 0,5 g konzentrierte Schwefelsäure als Katalysator zugesetzt wurden, dann veränderte sich die Ausbeute an dem Produkt nicht. In diesem Fall wurde das p-Cymol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit pulverförmigem Natriumbicarbonat neutralisiert, ehe das Umkristallisieren aus Äthanol durchgeführt wurde.
In diesem Reaktionsschema steht Rl für einen Acylrest, und wenn dieser Acylrest zweiwertig ist, dann muss natürlich anstelle der benachbarten NH-Gruppe ein Stickstoffatom stehen.
Bei dieser Arbeitsweise kann R1 ein aliphatischer Acylrest sein, beispielsweise ein Acetyl- oder Propionylrest. Er kann jedoch auch ein aromatischer Acylrest sein, beispielsweise der Benzoyl- oder Nicotinoylrest. Als Beispiel für einen zweiwertigen Acylrest sei der Phthalylrest genannt. Wenn der Acylrest ein zweiwertiger Acylrest ist, dann ist die in Nachbarschaft zum Rest R1 stehende stickstoffhaltige Gruppe natürlich keine NH-Gruppe, sondern N-Gruppe und wenn der Acylrest der Phthalylrest ist, dann bildet dieser zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppierung.
Verschiedene bekannte Acylierungsverfahren können zur Durchführung der Acylierungsreaktion angewandt werden. Man kann beispielsweise die Acylierung unter Verwendung einer Säure oder deren funktionellen Derivate durchführen, beispielsweise durch Verwendung von Säureanhydrid, Säureester, Säurehalogeniden oder Mischungen derartiger Materialien. Bei der Acylierung wird der entsprechende Acylrest eingeführt. Die Säure und die funktionellen Säurederivate können auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden. Je nach der Art und der Menge der Reaktanten wurde die Reaktion bei gewöhnlicher Temperatur oder unter Erhitzen durchgeführt, wobei während der Umsetzung Atmosplaären- druck oder ein erhöhter Druck herrschen kann.
In der Folge werden einige Beispiele für die Durchführung derartiger Acylierungen gegeben.
Beispiel 20
In diesem Beispiel ist der Rest R' ein Acetylrest.
Man setzte Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin mit Eisessig, Essigsäureanhydrid oder Essigsäurechlorid um.
Nachdem die Reaktionsmischung mit Natriumcarbonat neutralisiert worden war, wurde sie gekühlt und das abgeschiedene Material wurde aus Wasser umkristallisiert. Beispielsweise wurden 5 g Aminoäthansulfonyl-p -phenetidin in 10 ml warmem Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde etwa 10 Minuten lang erhitzt.
Nach dem Kühlen wurden 50 ml Wasser zugegeben und die Mischung abgekühlt, wobei sich farblose Nadeln abschieden. Diese wurden aus Wasser umkristallisiert, wobei man 4,5 g an Kristallen erhielt, die einen Schmelzpunkt von 142 - 1480C besassen.
Bei der Analyse ergaben sich die folgenden Werte CI-H,,SO,N,: berechnet: N 9,78 gefunden: N 9,80
Beispiel 21
In diesem Beispiel ist der Rest R1 ein Nicotinoyl Rest. Zu 2,4 g, das sind 0,01 Mole, an Aminoäthansul fonyl-p-phenetidin wurden 8 ml Pyridin gegeben und dann setzte man 2,0 g, das sind 0,01 Mole, Nicotinsäure- chlorid-Hydrochlorid zu. Die Mischung wurde 30 Minuten lang erhitzt und man liess sie dann übernacht bei Zimmertemperatur stehen. Sie wurde unter verminder- tem Druck destilliert, um das Pyridin abzutreiben. Der erhaltene Rückstand wurde mehrmals aus Benzol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, die einen Schmelzpunkt von 69 - 740C besassen.
Die Ausbeute betrug 1,5 g.
Bei der Analyse ergab sich für C1GH1DO4N3S: berechnet: C 53,47 H 5,33 N 14,47 gefunden: C 53,39 H 5,30 N 14,42
Anstelle von Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid wurde Nicotinsäurechlorid verwendet, wobei sich keine Ver änderungen bezüglich der Ausbeute ergaben. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Umsetzung von Nicotinsäurechlorid mit Aminoäthansulfonyl - p - phenethidin nicht nur bei Anwesenheit von Pyridin als Lösungsmittel ablief, sondern auch unter Verwendung von Wasser oder verschiedenen organischen Lösungsmitteln, denen eine geringe Menge an Pyridin zugesetzt worden war, mit Erfolg durchgeführt werden konnte.
Zu 2,4 g, das sind 0,01 Mole, Aminoäthansulfonyl -p-phenetidin wurden beispielsweise 30 ml Essigsäure äthylester gegeben. Nach der Zugabe von 2,0ml, das sind 0,011 Mole, Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid wurde die Mischung auf dem Wasserbad eine Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Nachdem der Essigsäureäthylester von der Reaktionsmischung abdestilliert worden war, verblieb ein gelblichweisser Feststoff, der in einer minimalen Menge Wasser gelöst wurde und durch die Zugabe einer gesättigten Lösung an Natriumbicarbonat alkalisch gemacht wurde. Man erhielt dabei ein gelbes öliges Produkt. Dieses wurde abgekühlt, wobei es sich verfestigte, durch Filtrieren isoliert und mehrmals aus Benzol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 69 - 740C aufwiesen, erhielt.
Die Ausbeute betrug 2,0 g.
Beispiel 22
In diesem Beispiel ist der Rest R1 ein Phthalylrest.
Wenn man Phthalsäureanhydrid bei einem Arbeitsverfahren, das dem oben beschriebenen ähnlich ist, einsetzt, dann kann man Phthalimidoäthansulfonyl-p-phenetidin herstellen. Dieses Material erhält man in Form von farblosen Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 141 - l440C aufweisen.
In der Folge wird ein Beispiel für ein Arbeitsverfahren angegeben, bei dem man Nicotinsäureanhydrid bzw.
Nicotinsäure anstelle des Nicotinsäurechlorid bzw. Nicotinchlorid-Hydrochlorid, das in Beispiel 21 eingesetzt wurde, verwendet. Diese Arbeitsweise wird in den folgenden Beispielen 23 und 24 beschrieben:
Beispiel 23
Eine Mischung von 24,4 g, das sind 0,1 Mole, Amino äthansulfonyl-p-phenetidin sowie 22,8 g das sind 0,1 Mole, Nicotinsäureanhydrid und ferner 70 ml wasser freiem Pyridin wurde in einen Dreihalskolben gegeben.
Die Mischung wurde während einer Zeit von 5 Stunden auf einem siedenden Wasserbad gerührt. Dann wurde unter vermindertem Druck das Pyridin abgedampft und der Rückstand durch die Zugabe einer gesättigten Lösung an Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Man erhielt dabei eine gelbe ölige Substanz. Diese wurde abgekühlt, wobei sie sich verfestigte und durch Filtrieren isoliert. Bei mehrmaligem Umkristallisieren aus Benzol erhielt man farblose Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 69 - 740C besassen. Wenn man dieses Material mit einem authentischen Präparat vermischte, dann zeigte sich keine Erniedrigung des Schmelzpunktes. Die Ausbeute betrug 7,7 g.
Beispiel 24
Eine Mischung von 24,4 g, das sind 0,1 Mole Ami noätllansulfonyl-p-phenetidin sowie 12,3 g, das sind 0,1 Mole, Nicotinsäure und 380 ml p-Cymol wurde in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Wasserabscheiderohr versehen war. Die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rühren auf 180- 1 900C erhitzt und das gebildete Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt.
Nach dem Kühlen wurde das Paracymol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer minimalen Menge Wasser gelöst und durch die Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, wobei man ein gelbes öl erhielt. Es wurde abgekühlt, wobei sich dieses verfestigte, und der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Benzol erhielt man farblose Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 69 - 740 besassen. Wenn dieses Produkt mit einem authentischen Präparat vermischt wurde, dann ergab sich keine Schmelzpunkterniedrigung. Die Ausbeute betrug 8,1 g.
Es sei darauf hingewiesen, dass die Umsetzung dieses Arbeitsverfahrens auch in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden kann. Die Acylaminoäthansulfonyl-p-phenetidine, die nach diesem Verfahren erhalten werden können, können, falls dies gewünscht ist.
in entsprechende Salze übergeführt werden, indem man eine Umsetzung mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren durchführt. Als Beispiele für Salze des Nicotinoylaminoäthansulfonyl-p-phenetidins mit organischen Säuren seien die folgenden Salze genannt:
Das Fumarat, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 175 - 1770C, das Flavanat, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 210 - 2130C aufweist, sowie das Suc cinat mit einem Schmelzpunkt von 135 - 1370C. Diese Salze können auch zur Reinigung der Produkte herangezogen werden.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrinen und N-Aminoäthansulfonyl-p -phenetidinen der Formel I
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sowie der entsprechenden Salze, wobei Z den Antipyril Rest oder den p-Äthoxyphenyl-Rest bedeutet und die Reste R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, einen Alkyloder Acylrest stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Z-NH-SO2-CH2-CH2-Hal mit Verbindungen der Formel II
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umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen einer der Reste R1 oder R2 eine Acylgruppe ist und der andere ebenfalls eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und diese Verbindungen durch Verseifung in Verbindungen der Formel I überführt, in denen beide Reste R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten.
2. Verfahren nach - Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verseifung in Anwesenheit von Säuren oder Basen durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verseifung durch Hydrazinolyse erfolgt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der beiden Reste R1 oder R ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R1 und R2 ein Acylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Aminogruppe acyliert.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.