Verfahren zur Herstellung von neuen stickstoffhaltigen Verbindungen und deren Verwendung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4(Aminoäthansuffonylami- no)-antipyrinen und N-Aminoäthansulfonyl-p-phenetidinen und deren Derivaten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung -von 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrinen und N-Aminoäthansulfonyl-p-phenetidinen der Formel (I)
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sowie entsprechenden Salzen wobei Z den Antipyril Rest oder den p-Alkoxyphenyl-Rest bedeutet.
Die Antipyrilgruppe weist die Formel
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und die p-Äthoxyphenylgruppe die Formel
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auf. In der Formel I bedeuten R' und R2 Wasserstoffatome, Alkyl- oder Acylgruppen. Wenn R1 und R für Acylgruppen stehen, dann können dies auch zweiwertige Acylgruppen sein, beispielsweise die Phthalylgruppe.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge- stellten Verbindungen wurden bisher noch nicht beschrieben und sie sind als Heilmittel verwendbar. Beispielsweise weist die Verbindung der Formel (I), in der Z eine 4-Antipyrilgruppe ist, nützliche analgetische Eigenschaften auf. Diese Verbindung wird in der Folge als (Ia) bezeichnet. Die Verbindung der Formel (Ia) weist eine Struktur auf, in der sowohl ein 4-Aminoantipyrin Rest auftritt und ferner der Rest des Taurins. Das 4 Aminoantipyrin hat selbst nützliche analgetische Eigenschaften und besitzt eine geringe Toxizität und das Taurin selbst ist eine essentielle Aminosäure, die oberflächenaktive Eigenschaften aufweist.
Wenn die Verbindung der Formel (Ia) an Menschen verabreicht wird, dann weist sie so charakteristische Eigenschaften auf, dass eine Acetylierung und andere Entgiftungs-Mechanismen, die im lebenden Organismus auftreten, die Wirksamkeit dieser Verbindung nicht vermindern. Diese Verbindung ist in Wasser leicht löslich und gegenüber Feuchtigkeit beständig. Die wässrige Lösung ist auch ausserordentlich stabil wobei eine 10%ige Lösung nach 18 Monate dauernder Lagerung noch 99,8% ihrer Aktivität unvermindert beibehält.
Die Verbindungen der Formel (1), in denen Z der p-Äthoxyphenylrest ist, d.h. die Verbindungen, die in der Folge als (Ib) bezeichnet werden, sind als analgetisch wirkende Antipyretika geeignet. Diese Verbindungen weisen den Rest des Phenacetins auf, der mit dem Rest des Taurins verbunden ist. Das Phenacetin selbst ist ein nützliches Mittel mit kombinierten analgetischen und antipyretischen Eigenschaften und das Taurin ist eine essentielle Aminosäure, die oberflächenaktive Eigenschaften besitzt. Die Verbindungen der Formel (Ib) weisen hervorragend gute Wirksamkeiten auf. Die Salze der Verbindungen der Formel (Ib), beispielsweise die Hydrochloride, besitzen eine starke Löslichkeit in Wasser. Aufgrund dessen sind sie noch besser anwendbar.
Ausserdem sind die Verbindungen der Formel (Ib) ausserordentlich feuchtigkeitsbeständig und temperaturbeständig und sogar die wässrigen Lösungen dieser Verbindungen sind während langer Lagerungsperioden stabil. Die Toxizität derartiger Verbindungen ist gering.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-(Aminoäthansulfonyl-ami no)-antipyrinen und N-Aminoäthansulfonyl-p-phenetidi- nen der Formel 1
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sowie der entsprechenden Salze, wobei Z den Antipyril Rest oder den p-Äthoxyphenyl-Rest bedeutet und die Reste R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, einen Alkyloder Acylrest stehen, das sich dadurch auszeichnet, dass man Verbindungen der Formel Z-NH-SO2-CH2-CH2- -Hal mit Verbindungen der Formel If
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umsetzt.
Man kann nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formel I herstellen, in denen einer der Reste R1 oder R2 eine Acylgruppe ist und der andere ebenfalls eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und diese Verbindungen durch Verseifung in Verbindungen der Formel I überführen, in denen beide Reste R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten. Diese Verseifung kann in Anwesenheit von Säuren oder Basen durchgeführt werden oder durch Hydrazinolyse erfolgen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der beiden Reste R1 oder R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen.
in denen mindestens einer der Reste R1 oder R2 ein Acylrest ist. Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Aminogruppe acyliert.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) in denen R1 und R2 Wasserstoffatome sind, nämlich zur Herstellung von 4-(Acylaminoäthansulfonylamino)-anti pyrin, wird das 4-(Acylaminoäthansulfonylamino)-anti pyrin der Formel (II) hydrolysiert. Diese Umsetzung kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden:
Die Acylgruppen der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise Acetyl-, Propionyl- oder andere aliphatische Acylreste sein oder es können auch aromatische Acylreste, beispielsweise der Benzoyl-, Phthalyl- oder Nicotinoylrest, mit Vorteil angewandt werden. Die hier genannten Reste sind jedoch nur beispielsweise angeführte Reste und es kann beim erfindungsgemässen Verfahren ein Ausgangsmaterial mit beliebigen Acylresten eingesetzt werden.
Bei der Durchführung der Hydrolyse können übliche Arbeitsverfahren angewandt werden, beispielsweise kann man hiezu Säure, metallisches Natrium (Natriumalkoholat), Alkali und andere Materialien mit Vorteil anwenden. Insbesondere ist es bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wünschenswert, konzentrierte Lösungen an Alkalihydroxyd anzuwenden, beispielsweise konzentrierte Lösungen an Natronlauge oder Kalilauge. Die Erfindung sei nun anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel I
Zu 5 g 4-(Phthalimidoäthansulfonylamino)-antipyrin wurden 40ml einer 30%igen (Gew.-% Volumen) Lösung an Natriumhydroxyd zugegeben und die Mischung wurde 3 bis 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Kühlen wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei eine Eiskühlung angewandt wurde, und dann machte man durch Zugabe einer Natriumcarbonatlösung leicht alkalisch. Das kristalline Produkt schied sich während dieses Arbeitsverfahrens ab und es wurde isoliert und aufbewahrt. Das bei der Isolierung anfallende Filtrat wurde mit Essigsäureäthylester extrahiert und die Esterschicht wurde abgetrennt, das Lösungsmittel daraus abgedampft und der Rückstand mit dem obenbeschriebenen kristallinen Produkt vereinigt. Diese vereinigten Produkte wurden mehrmals aus geringen Mengen Wasser umkristallisiert. Man erhielt 3 g an farblosen Nadeln, die einen Zersetzungsschmelzpunkt von 1850C aufwiesen. Dieses Produkt hatte die Summenformel C13H1sOsNoS und besass ein Molekulargewicht von 310, 385.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte: berechnet: C 50,31 H 5,85 N 18,05 gefunden: C 50,30 H 5,82 N 18,10
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In diesem Formelschema bedeutet Ac eine Acylgruppe.
Falls die Acylgruppe eine zweiwertige Acylgruppe ist, dann ist die vicinale NH-Gruppe natürlich eine N-Gruppe.
Die bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel (II) ist ebenfalls neu und sie kann beispielsweise durch Umsetzung von 4 Aminoantipyrin mit einem Acylaminoäthansulfonyl-Ha- logenid hergestellt werden.
Die oben beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, wobei anstelle von 4-(Phthalimidoäthansulfonylamino)-antipyrin der hydrolytischen Behandlung das 4 -(Acetylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin, 4-(Propionylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin, 4-(Benzoylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin, bzw. das 4-(Nicotinoylamino-äthansulfonylamino)-antipyrin unterworfen wurden. Man erhielt hiebei das gewünschte Produkt.
Aus dem nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 4 - Aminoäthansulfonylamino - antipyrin können, falls dies erwünscht ist, Derivate hergestellt werden. Beispielsweise kann man die entsprechenden Salze erhalten, indem man eine Umsetzung mit verschie denen anorganischen oder organischen Säuren durchführt. Beispielsweise weist das so erhaltene Salz der Fumarsäure einen Schmelzpunkt von 162- 1660 auf und das Flavanat besitzt einen Schmelzpunkt von 120 bis 1220. Diese Salze können auch zur Reinigung des freien Amins herangezogen werden, wenn dieses erwünscht ist.
Die Verbindung der Formel Ib in der R1 und R ein Wasserstoffatom ist, nämlich das Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin kann nach einem ähnlichen Arbeitsverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Hydrolyse des Acylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin der Formel (III). Diese Umsetzung kann anhand des folgenden Formelschemas veranschaulicht werden: eine teigige Masse absetzte. Man liess über Nacht stehen und dann wurde abfiltriert und das am Filter verbleibende Material mehrmals aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, die einen Schmelzpunkt von 149.1530 aufweisen. Die Ausbeute an diesem Material betrug 1,5 g.
Elementaranalyse für die Verbindungen der Formel CloHl6SOsN2 berechnet: C 49,16 H 6,60 N 11,47 gefunden: C 49,13 H 6,62 N 11,44
Eine andere Ausführungsform wurde, wie folgt, durchgeführt:
Zu 3 g Phthalimidoäthansulfonyl-p-phenetidin wurden 25 ml einer 30%igen Lösung an Natriumhydroxyd gegeben und die Mischung wurde über der offenen Flam
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In der Formel (III) steht Ac für eine Acylgruppe.
Wenn der Acylrest zweiwertig ist, dann soll die benachbart stehende -NH-Gruppe natürlich eine -N-Gruppe sein.
Die bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel (III) ist ebenfalls eine neue Verbindung und kann dadurch hergestellt werden, dass man p-Phenetidin mit Acylaminoäthansulfonyl-Halogenid umsetzt.
In den Verbindungen der Formel (III) kann die Acylgruppe eine aliphatische Acylgruppe sein, beispielsweise der Acetyl- oder Propionylrest, sie kann jedoch auch eine Benzoyl-, Phthalyl- oder Nicotinoylgruppe sein und auch andere aromatische Acylreste können mit Vorteil angewandt werden. Diese angeführten Acylgruppen sollen lediglich als Beispiele dienen und es kann der Acylrest jeder beliebige Acylrest sein.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren durchgeführte Hydrolyse kann nach bekannten Arbeitsweisen erfolgen, beispielsweise durch Verwendung von Säure, metallischem Natrium (Natriumalkoholat) und Alkali, es können jedoch auch andere Materialien mit Vorteil angewandt werden. Insbesondere ist es wünschenswert beim erfindungsgemässen Verfahren konzentrierte Lösungen an Natronlauge oder Kalilauge zu verwenden.
Beispiel 2
Zu 17 ml einer 30%igen Lösung von Natriumhydroxyd wurden 2 g Phthalimidoäthansulfonyl-p-phenetidin gegeben und die Mischung wurde 4 bis 5 Stunden lang über der offenen Flamme unter Rückfluss gekocht.
Nachdem die Mischung gekühlt worden war, wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure allmählich unter Kühlung zugegeben, bis die Lösung leicht sauer reagierte.
Dann wurde Natriumcarbonat in kleinen Anteilen zugesetzt um die Lösung alkalisch zu machen, wobei sich me 20 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Sodann wurde gekühlt und die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Abkühlung neutralisiert und dann durch die Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht, wobei man einen weissen Feststoff im Form von Klumpen erhielt. Dieser wurde unter Verwendung von Chloroform ausextrahiert.
das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mehrmals aus Chloroform umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, die einen Schmelzpunkt von 149 bis 1530C besassen. Dieses Produkt zeigte keine Erniedrigung des Schmelzpunktes, wenn es mit dem nach dem vorhergehenden Verfahren erhaltenen Produkt vermischt wurde.
Beispiel 3
In diesem Beispiel wird die Herstellung eines Hy drochlorids beschrieben. 5 g Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin das nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten worden war, wurden in 100 ml heissem Äthanol gelöst, man kühlte ab und leitete gasförmige Chlorwasserstoffsäure ein, wobei man farblose Nadeln erhielt. Diese besassen einen Schmelzpunkt von 175 - 1790C und die Ausbeute betrug 4,5 g:
Elementaranalyse für C1oHl7SO3N2Cl: berechnet: N 9,98 gefunden: N 9,97
Anstelle des Phthalimidoäthansulfonyl-p-phenetidins wurde bei dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren Acetylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin, Propionylamino äthansulfonyl-p-phenetidin, Benzoylaminoäthansulfonyl -p-phenetidin, bzw.
Nicotinoylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin eingesetzt, wobei die gleiche hydrolytische Behandlung durchgeführt wurde, um das gewünschte Pro dukt herzustellen. Das erhaltene Produkt kann auch in das entsprechende Succinat umgewandelt werden, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 117-1190 aufweist, oder in das Fumarat das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 196- 1980 aufweist oder das Flavanat, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 208 - 2110 besitzt. Es können auch andere Salze organischer Säuren und das oben beschriebene Hydrochlorid hergestellt werden.
Von den oben genannten Verbindungen, nämlich den Verbindungen der Formel (la und Ib), können die felgen, in denen R1 und R2 für Wasserstoffatome stehen auch nach einem anderen Verfahren hergestellt werden, nämlich durch eine Hydrozinolyse von Verbindungen der folgenden Formel (IV)
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In dieser Formel hat Z die oben angegebene Bedeutung.
Die bei diesem Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel (IV) sind ebenfalls neue Verbindungen die bisher noch nicht beschrieben wurden, und diese Verbindungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man p-Phenetidin oder 4-Aminoantipyrin mit Phthalimidoäthansulfonyl-Halogeniden umsetzt.
Bei der Hydrazinolyse wird zweckmässig Hydrazinhydrat verwendet und es ist vorteilhaft, wenn die Menge an diesem Material etwa äquimolekular mit der Menge des Ausgangsproduktes ist. Die Umsetzung wird mit Vorteil in Methanol, Äthanol und anderen Alkoholen unter Erhitzung durchgeführt.
Beispiel 4
Zu 10g der Verbindung der Formel (IV), in der Z für den p-Äthoxyphenylrest steht, wurden 100 ml Äthanol und 1,3 g Hydrazinhydrat (etwa 100%) gegeben und die Mischung wurde unter Rühren 2 bis 3 Stunden am Wasserbad unter Rückfluss gekocht. Nach der Kühlung wurde das abgeschiedene Phthalhydrazid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit warmem Methanol extrahiert u. der Extrakt stark abgekühlt, um irgendwelche Feststoffe, die sich abgeschieden hatten, zu entfernen. Nach dem Abdestillieren des Methanols aus dem Filtrat verblieb ein Rückstand, der aus Chloroform umkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 149 - 1530 besass. Die Ausbeute betrug 2,5 g.
Analysenergebnis für C1H,"SO3N.: berechnet: C 49,16 H 6,60 N 11,47 gefunden: C 49,30 H 6,51 N 11,61
Beispiel 5
Ein dem oben beschriebenen Verfahren ähnliches Verfahren wurde durchgeführt, indem man 10g einer Verbindung der Formel (IV), in der Z der 4-Antipyrilrest ist, einsetzte, mit Ausnahme dessen, dass die Menge an Hydrazinhydrat 11,1 g betrug. Die im methanolischen Extrakt enthaltene Substanz wurde wiederholt aus einer kleinen Menge Wasser oder Essigsäureäthylester umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 2,9 g, der Zersetzungsschmelzpunkt lag bei 1830.
Analysenergebnis für C13H1803N4S: berechnet: C 50,31 H 5,83 N 18,05 gefunden: C 50,22 H 5,93 N 18,23
Anhand der bisherigen Beispiele wurde die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia und Ib) erläutert, für den Fall, dass die Gruppe NR1R- eine NH2-Gruppe ist. Einschliesslich derjenigen Fälle, in denen Gruppe NR1R2 eine NH2-Gruppe ist, können auch die Substanzen, in denen R1 und R2 Alkylgruppen oder Acylgruppen sind nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
Bei Verbindungen des Typs Ia kann ein 4-(Halogen äthylsulfonylamino)-antipyrin der Formel (Va) mit Verbindungen der Formel R1NHR- umgesetzt werden. Diese Umsetzung sei anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert:
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in diesen Formeln bedeutet X ein Halogenatom und die Reste R1 und R2 stehen für Wasserstoffatome, Alkyloder Acylreste. Wenn der Acylrest zweiwertig ist, dann soll der benachbarte NR-Rest natürlich ein N sein.
Die bei diesem Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel (Va) sind ebenfalls neue Verbindungen und sie können beispielsweise durch Umsetzung von 4-Aminoantipyrin mit einem Halogenäthylsulfonylhalogenid hergestellt werden.
Als Halogen, das in den bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel (Va) enthalten ist, kann beispielsweise ein Chlor atom, Bromatom oder Jodatom sein. Obwohl alle diese Materialien mit Vorteil verwendet werden können, wird im allgemeinen eine entsprechende Chlorverbindung als besonders wünschenswert angesehen.
Als Aminoverbindung der Formel R1NHR2 können bei der Umsetzung beispielsweise Ammoniak, Essigsäureamid, Propionsäureamid, Benzoesäureamid, Noctinamid, Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Di äthylamin und andere ähnliche Materialien verwendet werden. Wenn R ein zweiwertiger Acylrest ist, beispielsweise der Phthalylrest, dann wird die Verbindung der Formel R1NHR2 natürlich als RNH veranschaulicht.
Ein Beispiel für derartige Verbindungen ist Phthalamid.
Diese hier erwähnten Verbindungen sollen jedoch nur als Beispiele für die grosse Anzahl an verwendbaren Verbindungen dienen. Diese stickstoffhaltigen Verbindungen können so wie sie sind eingesetzt werden, oder sie können in Lösung oder Suspension unter Verwendung von Wasser oder organischen Lösungsmitteln eingesetzt werden. Falls es erwünscht ist, können die Aminverbindungen auch in Form der Säureadditionssalze eingesetzt werden.
Bei dieser Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Umsetzung vorzugsweise unter Druck durchgeführt, denn dabei läuft die Reaktion besser ab. Es können gegebenenfalls auch Katalysatoren.
beispielsweise Natriumjodid, Cu2Cl2 oder Ammoniumjodid verwendet werden. Anhand der folgenden Beispiele wird diese oben erwähnte Umsetzung noch näher erläutert, wobei genaue Mengenangaben genannt werden.
Beispiel 6
In diesem Beispiel wird eine Umsetzung beschrieben, bei der die NR1R"-Gruppe eine NH2-Gruppe ist. Das 4-(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin wurde mit wasserfreiem Ammoniak oder Ammoniumcarbonat in wässrigem Ammoniak in einem Autoklaven in Anwesenheit eines Katalysators umgesetzt, wobei man das 4-(Amino äthansulfonylamino)-antipyrin erhielt, das einen Zersetzungspunkt von 1 850C besass. Die Ergebnisse, die un- ter unterschiedlichen Reaktionsbedingungen erzielt wurden, werden in der folgenden Tabelle angegeben. Die Menge des Ausgangsmaterials, nämlich des eingesetzten 4-(Chloräthansuifonylamino)-antipyrins, betrug bei sämtlichen Versuchen 10 g und die Umsetzungen wurden alle unter Verwendung eines Autoklaven durchgeführt.
Sobald die Reaktion abgelaufen war wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht und der abgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat leicht alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die extrahierten organischen Schichten wurden eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die dabei erhaltenen Rückstände wurden aus Wasser umkristallisiert, wobei man die entsprechenden Produkte erhielt.
Ammoniaklieferndes Reaktionszeit Reaktionstem- Ausbeute an 4-(Amino- Katalysator und zugege Material in g in Stunden peratur in OC äthansuifony!amino)- bene Menge desselben -antipyridin in % 20 g wasserfreier NH3 2 100 43 NaJ (0,45 g) 20 g wasserfreier NHs 5 100 61 NaJ (0,45 g) 20 g wasserfreier NHs 2 100 76 Cu2C1, (0,60 g) 20 g wasserfreier NH- 2 100 48 NH.,J(0,43g) 20 g wasserfreier NHs 5 100 91 CuCl (0,1 g) 20 g wasserfreier NH 8 100 77 Cu,C12 (0,6 g) 10 g (NH4)2CO3 gelöst in 20 ml 2 120 86 Cu2Cl2 (0,40 g) wässrigem Ammoniak (27%ig) 10 g <RTI
ID=5.20> (NH4),2COz gelöst in 20 ml 8 140 90 Cu .CI2 (0,40 g) wässrigem Ammoniak (27%ig)
Die Reaktionen liefen auch in Abwesenheit eines Katalysators ab, jedoch war die Ausbeute natürlich geringer. Bei Anwendung eines ähnlichen Arbeitsverfahrens, jedoch unter Verwendung von 4-(Bromäthansulfonylamino)-antipyrin bzw. 4-(Jodäthansulfonylamino) -antipyrin wurden auch die erwünschten Produkte erhalten. Die Ausbeuten waren jedoch etwas geringer.
Beispiel 7
Es wird eine Verbindung hergestellt, bei der der Rest NR1R2 eine Acetylamino-Gruppe ist. Wenn bei den in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren Acetamid anstelle von Ammoniak verwendet wurde, dann erhielt man das 4-(Acetylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin in gleicher Weise So wurden zu 10g Acetamid 55g 4 -(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin sowie 5 g CU2C12 zugegeben und man liess dann die Mischung 5 Stunden lang bei 1000C in einem Autoklaven reagieren. Danach wurden 150 ml Wasser zugesetzt und das Material wurde mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Nachdem der Essigsäureäthylester von der organischen Schicht abdestilliert war, wurde der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei man eine blassgelbe ölige Substanz erhielt
Analysenwerte für C14H17NwS: berechnet: N 16,61 gefunden: N 16,63
Beispiel 8
Es wird eine Verbindung hergestellt, in der der Rest NR1Re ein Nicotinoylamino-Rest ist.
In einer ähnlichen Weise wurde das 4-(Nicotinoylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin nach der folgenden Vorschrift hergestellt.
Zu 10 g Nicotinamid wurden 2,6 g 4-(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin sowie 2,5 g Cu2CI3 gegeben und man liess die Mischung 5 Stunden lang bei 1000C in einem Autoklaven reagieren. Nachdem 100ml Wasser zugegeben worden waren, wurde das Material mit Essigsäureäthylester extrahiert. Aus dem organischen Extrakt wurde das Äthylacetat abgetrieben und das dabei zurückbleibende Material aus einer grossen Menge Äthanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, die einen Zersetzungsschmelzpunkt von 238 - 2390C aufwiesen. Die Ausbeute betrug 60%.
Beispiel 9
In ähnlicher Weise wurde das 4-(Phthalimidoäthansulfonylamino)-antipyrin hergestellt. Dieses Produkt wurde in Form von farblosen Nadeln erhalten, die einen Schmelzpunkt von 177 - 1800C besassen.
Beispiel 10
Es werden Verbindungen hergestellt, in denen die Gruppe NR1R2 eine Methylamino-Gruppe ist Bei dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurde der Ammoniak durch Methylamin ersetzt, wobei man nach einem ähnlichen Arbeitsverfahren das 4- (Dimethylami- noäthansulfonylamino)-antipyrin erhielt. Es wurden dabei zu 20g Methylamin 52 g 4-(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin sowie 5g Cu.CI. gegeben und man liess die Mischung 5 Stunden lang bei 100 C in einem Autoklaven reagieren, worauf dann 150 ml Wasser zugesetzt wurden und eine lange Zeit hindurch mit Essigsäure äthylester extrahiert wurde. Aus dem Extrekt wurde der Essigsäureäthylester abdestilliert und der verbleibende Rückstand war kristallin, besass jedoch stark hygroskopische Eigenschaften.
Er wurde daher in Form des Fumarates zur Kristallisation gebracht. Das Fumarat hatte einen Zersetzungsschmelzpunkt von 255a und die Ausbeute betrug 41%.
Analysenergebnisse für C1SH2 < 0,NrS: berechnet: N 12,33 gefunden: N 12,52
Beispiel 11
Es werden Verbindungen hergestellt, in denen die Gruppe NR1R' eine Diäthylaminogruppe ist. Bei dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurde der Ammoniak durch Diäthylamin ersetzt, wobei man nach einem ähnlichen Arbeitsverfahren das 4-(Diäthylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin erhielt. Es wurden dabei zu 15 g Diäthylamin, 50 g 4-(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin und 5 g Cu2Cls gegeben, man liess die Mischung 5 Stunden lang bei 1000C in einem Autoklaven reagieren, worauf man 100 ml Wasser zusetzte und eine lange Zeit hindurch mit Essigsäureäthylester extrahierte. Der Rückstand nach dem Abdampfen des Essigsäureäthylesters war kristallin, besass jedoch stark hydroskopische Eigenschaften.
Er wurde daher in Form des Fumarates zur Kristallisation gebracht. Das Fumarat hatte einen Zersetzungsschmelzpunkt von 2590C und die Ausbeute betrug 40%.
Analysenergebnisse für C1H30O-N4S: berechnet: N 11,61 gefunden: N 11,59
In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel ID hergestellt werden. Man kann beispielsweise ein Halogenäthylsulfonyl-p-phenetidin mit einer Verbindung umsetzten, die durch die allgemeine Formel R1NHR' veranschaulicht werden kann. Diese Umsetzung sei anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert:
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In diesem Formelschema bedeutet X ein Halogenatom und die Reste R1 und R2 stehen für Wasserstoffatome, Alkyl- oder Acylreste. Wenn der Acylrest zweiwertig ist, dann ist natürlich das Stickstoffatom, das in Nach barstellung zur Acylgruppe steht, frei von Wasserstoffatomen.
Die bei diesem Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel (Vb) sind ebenfalsl neu und diese Materialien können beispielsweise so hergestellt werden, dass man p-Phenetidin mit einem Halogen äthylsulfonyl-Halogenid umsetzt. Das in der Verbindung der Formel (Vb) auf scheinende Halogen kann beispielsweise Chlor, Brom oder Jod sein, wobei Chlor besonders bevorzugt ist.
Als Aminoverbindung der Formel R1NHR2 können bei der Umsetzung beispielsweise die folgenden Verbindungen verwendet werden: Ammoniak, Essigsäureamid, Propionsäureamid, Benzoesäureamid, Nicotinamid, Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin und Diäthylamin.
Wenn der Rest R ein zweiwertiger Acylrest ist, beispielsweise der Phthalylrest, dann müssen die Verbindungen der Formel R1NHR2 natürlich als RNH geschrieben werden. Als Beispiel für derartige Verbindungen sei Phthalimid genannt. Diese Verbindungen können entweder unverdünnt verwendet werden oder sie können in Lösung oder Suspension unter Verwendung von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln eingesetzt werden. Falls dies erwünscht ist, können die Verbindungen auch in Form ihrer Salze verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren läuft im allgemeinen unter Anwendung von Druck günstig ab. In diesem Fall kann ein Katalysator, beispielsweise Natriumjodid.
Cu2CI2 oder Ammoniumjodid, verwendet werden. Anhand der folgenden Beispiele wird diese Umsetzung noch näher erläutert, wobei auch die umgesetzten Mengen angegeben werden,
Beispiel 12
In diesem Beispiel ist die Gruppe NR1R2 eine NH.- Gruppe.
Man setzte Chloräthansulfonyl-p-phenetidin mit wasserfreiem Ammoniak oder mit einer Mischung aus Ammoniumcarbonat und wässrigem Ammoniak in einem Autoklaven in Anwesenheit eines Katalysators um, wobei man das Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin erhielt Dieses Material wies einen Schmelzpunkt von 149 bis 1530C auf. Die Ergebnisse von Umsetzungen, die unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt wurden, werden in der nachfolgenden Tabelle angeführt. Bei allen Versuchen betrug die Menge des als Ausgangsmaterial eingesetzten Chloräthansulfonyl-p-phenetidin 10 g und immer wurden die Umsetzungen in einem Autoklaven durchgeführt. Sobald die Reaktion beendet war, wurde die Reaktionslösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht und dann durch Zugabe von Na triumcarbonat leicht alkalisch gemacht.
Sodann extrahierte man mit Chloroform und das erhaltene Produkt wurde wiederholt aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Wenn das Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin in Äthanol gelöst wurde und Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet wurde, dann erhielt man das.entsprechende Hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln. Diese besassen einen Schmelzpunkt von 175- 1790C. In gleicher Weise wurde das Succinat erhalten, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 117-1190C aufwies, sowie das Fumarat mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 196 bis 1980, ferner das Flavanat mit Zersetzungsschmelzpunkt von 208 - 2110 und andere Salze organischer Säuren.
Ammoniaklieferndes Reaktionszeit Reaktionstem- Ausbeute an Amino- Katalysator und Ausgangsmaterial in g in Stunden peratur in OC äthansulfonyl-p- dessen Menge -phenetidin 20 g wasserfreier Ammoniak 2 100 40 NaJ (0,45 g) 20 g wasserfreier Ammoniak 5 100 60 NaJ (0,45 g) 20 g wasserfreier Ammoniak 2 100 75 Cu2CI2 (0,60 g) 20 g wasserfreier Ammoniak 2 100 45 NH4J (0,43 g) 20 g wasserfreier Ammoniak 5 100 88 Cu2Cl. (1,0 g) 20 g wasserfreier Ammoniak 8 100 72 Cu,CI.2 (0,60 g) 10 g (NH4) ,CO3 gelöst in 20 ml 2 120 85 Cu2C12 (0,40 g) 27%igem wässrigem Ammoniak 10 g (NH)2CO3 gelöst in 20 ml 8 140 88 Cu2Cl (0,40 g) 27%igem wässrigem
Ammoniak
Die in der Tabelle angeführten Reaktionen können auch ohne Zugabe eines Katalysators durchgeführt werden, jedoch sind dann die Ausbeuten geringer. Man kann auch als Ausgangsmaterial Bromäthansulfonyl-p -phenetidin bzw. Jodäthansulfonyl-p-phenetidin verwenden, wobei man unter Anwendung ähnlicher Arbeitsverfahren das gleiche Produkt erhält, jedoch unter Erreichung etwas geringerer Ausbeute.
Beispiel 13
In diesem Beispiel ist der Rest NR1R2 ein Acetylamino-Rest. Es wurde ähnlich dem in Beispiel 12 be schriebenen Verfahren gearbeitet, wobei jedoch Essigsäureamid anstelle des Ammoniaks eingesetzt wurde.
Man erhielt dabei Acetaminoäthansulfonyl-p-phenetidin.
Zu 10 g Acetamid wurden 67,5 g Chloräthansulfonyl- -p-phenetidin sowie 5 g Cu2CI2 gegeben und man liess die Mischung 5 Stunden lang bei 100oC in einem Autoklaven reagieren. Man gab 150 ml Wasser zu und extrahierte die Mischung mit Chloroform. Aus dem Chloroformextrakt wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei man Nadeln erhielt, die einen Schmelzpunkt von 142 bis 148cm aufwiesen. Die Ausbeute betrug 40%.
Beispiel 14
In diesem Beispiel war der Rest der Formel NR1R2 ein Nicotinoylamino-Rest. Das Nicotinoylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin konnte ähnlich wie vorher beschrieben, hergestellt werden. Zu 10 g Nicotinamid wurden 25 g Chloräthansulfonyl-p-phenetidin sowie 2,5 g Cu.2Cl zugegeben und man liess die Mischung 5 Stunden lang bei 1000C in einem Autoklaven reagieren. Nachdem 100 ml Wasser zugesetzt worden waren, wurde mit Chloroform extrahiert, und aus dem Chloroformextrakt wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, die einen Schmelzpunkt von 69 - 74 C aufwiesen. Die Ausbeute betrug 51%.
Beispiel 15
In diesem Beispiel war der Rest der Formel NR1R- ein Phthalimid-Rest. Das Phthalimidoäthansulfonyl-p -phenetidin wurde in gleicher Weise hergestellt. Dieses Produkt bestand aus farblosen Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 141 - 1440C aufwiesen.
Beispiel 16
In diesem Beispiel war der Rest NR1R2 ein Diäthylamino-Rest. Wenn bei einem Arbeitsverfahren, das dem in Beispiel 12 beschriebenen ähnlich ist, der Ammoniak durch Diäthylamin ersetzt wird, dann erhält man das Diäthylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin. Zu 20 g Di äthylamin wurden 10 g Chloräthylsulfonyl-p-phenetidin sowie 1 g Cu2CL gegeben und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 000C in einem Autoklaven reagieren gelassen. Dann wurde wasserfreies Äthanol zugesetzt und die Mischung filtriert, wobei das Filtrat eingedampft wurde, um das Äthanol abzutreiben. Der verbleibende Rückstand wurde aus einem kleinen Volumen wasserfreiem Äthanol umkristallisiert, wobei man ein farbloses kristallines Pulver erhielt, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 232 - 2370C aufwies.
Dieses Produkt war stark hygroskopisch. Wenn es mit einer Probe vermischt wurde, von der bekannt ist, dass sie Diäthylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin ist, dann ergab sich keine Herabset zang des Schmelzpunktes. Die Ausbeute betrug 31,5%.
Wenn in den Verbindungen der Formel Ia und Ib RS ein Acylrest ist, dann können diese Verbindungen auch durch Acylierungen von Aminoverbindungen hergestellt werden. Als Beispiel für eine Verbindung der Ia sei das 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrin genannt, das acyliert wird. Diese Umsetzung kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden: In diesem Formelschema ist R1 ein Acylrest, und wenn dieser Acylrest zweiwertig ist, dann muss anstelle der benachbarten NH-Gruppe ein Stickstoffatom stehen.
Zu den nach diesem Verfahren einführbaren Acylresten gehören aliphatische Acylrest, beispielsweise der Acetyl- oder Propionylrest, aromatische Acylrest, beispielsweise der Benzoyl- oder Nicotinoylrest. Als Beispiel für zweiwertige Acylgruppen sei der Phthalylrest genannt. Wenn R1 ein zweiwertiger Acylrest ist, dann darf er natürlich nicht an eine NH-Gruppe gebunden sein, sondern muss an eine N-Gruppe gebunden sein. Wenn der Acylrest ein Phthalylrest ist, dann bildet sich zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Phthalimidogruppierung aus.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren durchgeführte Acylierung kann nach verschiedenen Arbeitsweisen durchgeführt werden. Man kann unter Verwendung einer Säure oder eines funktionellen Säurederivates acylieren, wobei als Beispiel hiefür Säureanhydride, Es teer, Säurehalogenide oder Mischungen dieser Materialien genannt sind. Die Säuren bzw. deren funktionelle Derivate können auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden.
Die Reaktion kann je nach der Art und der Menge der umgesetzten Materialien bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, und es kann Normaldruck oder ein erhöhter Druck angewandt werden. Die Reaktion kann auch unter Verwendung eines Lösungsmittels entweder bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzung und/oder in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden.
In der Folge werden Beispeile für derartige Umsetzungen angeführt.
Beispiel 17
In diesem Beispiel ist R1 ein Acetylrest. Man setzte 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrin mit Eisessig Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid um und nachher wurde dann die Reaktionsmischung mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Essigsäureäthylester extrahiert..
Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck (18 mm Hg) destilliert. Man erhielt dabei eine schwachgelbe ölige Substanz, die bei einer Badtemperatur von 200 - 2800C überdestillierte.
Bei der Analyse ergaben sich für C,4H,,O.^NIS folgende Werte: berechnet: N 16,61 gefunden: N 16,59
Beispiel 18
In diesem Beispiel ist R1 ein Nicotinoyl-Rest.
Zu 3 g 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrin, die in 8 ml Pyridin gelöst waren, wurden 2g Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid zugegeben. Nachdem die Mischung übernacht bei Zimmertemperatur belassen wurde, destillierte man unter vermindertem Druck, um das Pyridin abzutreiben und man erhielt dabei einen gelben Rückstand. Beim Umkristallisieren aus einem grossen Volumen Äthanol erhielt man 3,5 g an farblosen Nadeln,
EMI8.1
die einen Zersetzungsschmelzpunkt von 238 - 2390C aufwiesen.
Bei der Analyse ergab sich für die Verbindung der Cl.,H..lOtN5S: berechnet: C 54,97 H 5,09 N 16,86 gefunden: C 54,94 H 5,07 N 16,90
Dieses Produkt ist in Essigsäureäthylester, Benzol, Azeton und Chloroform schwach löslich und in Wasser löslich.
Wenn Nicotinsäurechlorid anstelle Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid verwendet wurde, dann veränderte sich die Ausbeute an dem Produkt nicht.
Bei Verwendung von Nicotinsäureanhydrid oder Nicotinsäure verlief die Reaktion in ähnlicher Weise. Ein Beispiel, bei dem Nicotinsäureanhydrid verwendet wurde, wird in der Folge beschrieben:
Eine Mischung von 31 g, das sind 0,1 Mole, 4-(Ami noäthansulfonylamino)-antipyrin, 22,2 g, das sind 0,1 Mo
Man erhielt dabei farblose Kristalle mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 238 - 2390C und die Ausbeute betrug 8,5 g. Dieses Produkt führte zu keiner Schmelzpunkterniedrigung einer authentischen Probe des genannten Materials.
Beispiel 19
In diesem Beispiel ist der Acylrest ein Phthalylrest.
Nach einem Arbeitsverfahren, das ähnlich dem oben beschriebenen ist, wurde 4-(Phthalimidoäthansulfonylamino)-antipyrin hergestellt, indem man Phthalsäureanhydrid verwendete. Das Produkt bestand aus farblosen Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 177- 1800C besassen.
Wenn in den Verbindungen der Formel Ib der Rest Rl ein Acylrest ist, dann können diese Verbindungen nach einem ähnlichen Arbeitsverfahren hergestellt werden, nämlich durch Acylierung von Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin. Der Ablauf der Reaktion wird anhand des folgenden Schemas veranschaulicht:
EMI9.1
le, Nicotinsäureanhydrid und 65 ml wasserfreiem Pyridin wurde in einen Dreihalskolben gegeben und man rührte 5 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand aus einem grossen Volumen Äthanol umkristallisiert, wobei man 9,1 g an farblosen Kristallen erhielt, die einen Zersetzungsschmelzpunkt von 238 bis 2390C aufwiesen.
Wenn dieses Produkt mit einem bekannten, genau bestimmten Produkt der gewünschten Zusammensetzung vermischt wurde, dann wurde keine Erniedrigung des Schmelzpunktes beobachtet.
In der Folge wird ein Beispiel für die Verwendung von Nicotinsäure angegeben:
Eine Mischung von 31,2 g, das sind 0,1 Mole, 4-(Ami- noäthansulfonylamino)-antipyrin sowie 12,3g, das sind 0,1 Mole, Nicotinsäure und ferner 380 ml p-Cymol wurde in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Wasserabscheiderohr versehen war. Die Mischung wurde unter Rühren während einer Zeit von etwa 4 Stunden auf 180- 1 900C erhitzt, wobei das azeotrop abdestillierte Wasser, das sich bei der Reaktion gebildet hatte, entfernt wurde. Nach dem Abkühlen destillierte man unter vermindertem Druck, um das Paracymol zu entfernen und der Rückstand wurde aus einem grossen Volumen Äthanol umkristallisiert.
Wenn bei dieser Kondensationsreaktion 0,5 g konzentrierte Schwefelsäure als Katalysator zugesetzt wurden, dann veränderte sich die Ausbeute an dem Produkt nicht. In diesem Fall wurde das p-Cymol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit pulverförmigem Natriumbicarbonat neutralisiert, ehe das Umkristallisieren aus Äthanol durchgeführt wurde.
In diesem Reaktionsschema steht Rl für einen Acylrest, und wenn dieser Acylrest zweiwertig ist, dann muss natürlich anstelle der benachbarten NH-Gruppe ein Stickstoffatom stehen.
Bei dieser Arbeitsweise kann R1 ein aliphatischer Acylrest sein, beispielsweise ein Acetyl- oder Propionylrest. Er kann jedoch auch ein aromatischer Acylrest sein, beispielsweise der Benzoyl- oder Nicotinoylrest. Als Beispiel für einen zweiwertigen Acylrest sei der Phthalylrest genannt. Wenn der Acylrest ein zweiwertiger Acylrest ist, dann ist die in Nachbarschaft zum Rest R1 stehende stickstoffhaltige Gruppe natürlich keine NH-Gruppe, sondern N-Gruppe und wenn der Acylrest der Phthalylrest ist, dann bildet dieser zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppierung.
Verschiedene bekannte Acylierungsverfahren können zur Durchführung der Acylierungsreaktion angewandt werden. Man kann beispielsweise die Acylierung unter Verwendung einer Säure oder deren funktionellen Derivate durchführen, beispielsweise durch Verwendung von Säureanhydrid, Säureester, Säurehalogeniden oder Mischungen derartiger Materialien. Bei der Acylierung wird der entsprechende Acylrest eingeführt. Die Säure und die funktionellen Säurederivate können auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden. Je nach der Art und der Menge der Reaktanten wurde die Reaktion bei gewöhnlicher Temperatur oder unter Erhitzen durchgeführt, wobei während der Umsetzung Atmosplaären- druck oder ein erhöhter Druck herrschen kann.
In der Folge werden einige Beispiele für die Durchführung derartiger Acylierungen gegeben.
Beispiel 20
In diesem Beispiel ist der Rest R' ein Acetylrest.
Man setzte Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin mit Eisessig, Essigsäureanhydrid oder Essigsäurechlorid um.
Nachdem die Reaktionsmischung mit Natriumcarbonat neutralisiert worden war, wurde sie gekühlt und das abgeschiedene Material wurde aus Wasser umkristallisiert. Beispielsweise wurden 5 g Aminoäthansulfonyl-p -phenetidin in 10 ml warmem Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde etwa 10 Minuten lang erhitzt.
Nach dem Kühlen wurden 50 ml Wasser zugegeben und die Mischung abgekühlt, wobei sich farblose Nadeln abschieden. Diese wurden aus Wasser umkristallisiert, wobei man 4,5 g an Kristallen erhielt, die einen Schmelzpunkt von 142 - 1480C besassen.
Bei der Analyse ergaben sich die folgenden Werte CI-H,,SO,N,: berechnet: N 9,78 gefunden: N 9,80
Beispiel 21
In diesem Beispiel ist der Rest R1 ein Nicotinoyl Rest. Zu 2,4 g, das sind 0,01 Mole, an Aminoäthansul fonyl-p-phenetidin wurden 8 ml Pyridin gegeben und dann setzte man 2,0 g, das sind 0,01 Mole, Nicotinsäure- chlorid-Hydrochlorid zu. Die Mischung wurde 30 Minuten lang erhitzt und man liess sie dann übernacht bei Zimmertemperatur stehen. Sie wurde unter verminder- tem Druck destilliert, um das Pyridin abzutreiben. Der erhaltene Rückstand wurde mehrmals aus Benzol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, die einen Schmelzpunkt von 69 - 740C besassen.
Die Ausbeute betrug 1,5 g.
Bei der Analyse ergab sich für C1GH1DO4N3S: berechnet: C 53,47 H 5,33 N 14,47 gefunden: C 53,39 H 5,30 N 14,42
Anstelle von Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid wurde Nicotinsäurechlorid verwendet, wobei sich keine Ver änderungen bezüglich der Ausbeute ergaben. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Umsetzung von Nicotinsäurechlorid mit Aminoäthansulfonyl - p - phenethidin nicht nur bei Anwesenheit von Pyridin als Lösungsmittel ablief, sondern auch unter Verwendung von Wasser oder verschiedenen organischen Lösungsmitteln, denen eine geringe Menge an Pyridin zugesetzt worden war, mit Erfolg durchgeführt werden konnte.
Zu 2,4 g, das sind 0,01 Mole, Aminoäthansulfonyl -p-phenetidin wurden beispielsweise 30 ml Essigsäure äthylester gegeben. Nach der Zugabe von 2,0ml, das sind 0,011 Mole, Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid wurde die Mischung auf dem Wasserbad eine Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Nachdem der Essigsäureäthylester von der Reaktionsmischung abdestilliert worden war, verblieb ein gelblichweisser Feststoff, der in einer minimalen Menge Wasser gelöst wurde und durch die Zugabe einer gesättigten Lösung an Natriumbicarbonat alkalisch gemacht wurde. Man erhielt dabei ein gelbes öliges Produkt. Dieses wurde abgekühlt, wobei es sich verfestigte, durch Filtrieren isoliert und mehrmals aus Benzol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 69 - 740C aufwiesen, erhielt.
Die Ausbeute betrug 2,0 g.
Beispiel 22
In diesem Beispiel ist der Rest R1 ein Phthalylrest.
Wenn man Phthalsäureanhydrid bei einem Arbeitsverfahren, das dem oben beschriebenen ähnlich ist, einsetzt, dann kann man Phthalimidoäthansulfonyl-p-phenetidin herstellen. Dieses Material erhält man in Form von farblosen Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 141 - l440C aufweisen.
In der Folge wird ein Beispiel für ein Arbeitsverfahren angegeben, bei dem man Nicotinsäureanhydrid bzw.
Nicotinsäure anstelle des Nicotinsäurechlorid bzw. Nicotinchlorid-Hydrochlorid, das in Beispiel 21 eingesetzt wurde, verwendet. Diese Arbeitsweise wird in den folgenden Beispielen 23 und 24 beschrieben:
Beispiel 23
Eine Mischung von 24,4 g, das sind 0,1 Mole, Amino äthansulfonyl-p-phenetidin sowie 22,8 g das sind 0,1 Mole, Nicotinsäureanhydrid und ferner 70 ml wasser freiem Pyridin wurde in einen Dreihalskolben gegeben.
Die Mischung wurde während einer Zeit von 5 Stunden auf einem siedenden Wasserbad gerührt. Dann wurde unter vermindertem Druck das Pyridin abgedampft und der Rückstand durch die Zugabe einer gesättigten Lösung an Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Man erhielt dabei eine gelbe ölige Substanz. Diese wurde abgekühlt, wobei sie sich verfestigte und durch Filtrieren isoliert. Bei mehrmaligem Umkristallisieren aus Benzol erhielt man farblose Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 69 - 740C besassen. Wenn man dieses Material mit einem authentischen Präparat vermischte, dann zeigte sich keine Erniedrigung des Schmelzpunktes. Die Ausbeute betrug 7,7 g.
Beispiel 24
Eine Mischung von 24,4 g, das sind 0,1 Mole Ami noätllansulfonyl-p-phenetidin sowie 12,3 g, das sind 0,1 Mole, Nicotinsäure und 380 ml p-Cymol wurde in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Wasserabscheiderohr versehen war. Die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rühren auf 180- 1 900C erhitzt und das gebildete Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt.
Nach dem Kühlen wurde das Paracymol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer minimalen Menge Wasser gelöst und durch die Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, wobei man ein gelbes öl erhielt. Es wurde abgekühlt, wobei sich dieses verfestigte, und der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Benzol erhielt man farblose Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 69 - 740 besassen. Wenn dieses Produkt mit einem authentischen Präparat vermischt wurde, dann ergab sich keine Schmelzpunkterniedrigung. Die Ausbeute betrug 8,1 g.
Es sei darauf hingewiesen, dass die Umsetzung dieses Arbeitsverfahrens auch in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden kann. Die Acylaminoäthansulfonyl-p-phenetidine, die nach diesem Verfahren erhalten werden können, können, falls dies gewünscht ist.
in entsprechende Salze übergeführt werden, indem man eine Umsetzung mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren durchführt. Als Beispiele für Salze des Nicotinoylaminoäthansulfonyl-p-phenetidins mit organischen Säuren seien die folgenden Salze genannt:
Das Fumarat, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 175 - 1770C, das Flavanat, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 210 - 2130C aufweist, sowie das Suc cinat mit einem Schmelzpunkt von 135 - 1370C. Diese Salze können auch zur Reinigung der Produkte herangezogen werden.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrinen und N-Aminoäthansulfonyl-p -phenetidinen der Formel I
EMI11.1
sowie der entsprechenden Salze, wobei Z den Antipyril Rest oder den p-Äthoxyphenyl-Rest bedeutet und die Reste R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, einen Alkyloder Acylrest stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Z-NH-SO2-CH2-CH2-Hal mit Verbindungen der Formel II
EMI11.2
umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen einer der Reste R1 oder R2 eine Acylgruppe ist und der andere ebenfalls eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und diese Verbindungen durch Verseifung in Verbindungen der Formel I überführt, in denen beide Reste R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten.
2. Verfahren nach - Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verseifung in Anwesenheit von Säuren oder Basen durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verseifung durch Hydrazinolyse erfolgt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der beiden Reste R1 oder R ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R1 und R2 ein Acylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Aminogruppe acyliert.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the production of new nitrogen-containing compounds and their use
The present invention relates to a process for the preparation of 4 (Aminoäthansuffonylamino) -antipyrinen and N-Aminoäthansulfonyl-p-phenetidines and their derivatives.
The present invention relates to a process for the preparation of 4- (Aminoäthansulfonylamino) -antipyrinen and N-Aminoäthansulfonyl-p-phenetidinen of the formula (I)
EMI1.1
and corresponding salts where Z denotes the antipyril radical or the p-alkoxyphenyl radical.
The antipyril group has the formula
EMI1.2
and the p-ethoxyphenyl group has the formula
EMI1.3
on. In formula I, R 'and R2 are hydrogen atoms, alkyl or acyl groups. If R1 and R stand for acyl groups, then these can also be divalent acyl groups, for example the phthalyl group.
The compounds produced by the process according to the invention have not yet been described and they can be used as medicinal products. For example, the compound of formula (I) in which Z is 4-antipyril has useful analgesic properties. This connection is referred to as (Ia) in the following. The compound of the formula (Ia) has a structure in which both a 4-aminoantipyrine residue and the residue of taurine appear. The 4 aminoantipyrine itself has useful analgesic properties and is low in toxicity, and the taurine itself is an essential amino acid that has surface active properties.
When the compound of the formula (Ia) is administered to humans, it has such characteristic properties that acetylation and other detoxification mechanisms which occur in the living organism do not reduce the effectiveness of this compound. This compound is easily soluble in water and resistant to moisture. The aqueous solution is also extremely stable, with a 10% solution still retaining 99.8% of its activity undiminished after 18 months of storage.
The compounds of formula (1) in which Z is p-ethoxyphenyl, i. E. the compounds which are referred to below as (Ib) are suitable as antipyretics with an analgesic effect. These compounds have the rest of the phenacetine attached to the rest of the taurine. The phenacetin itself is a useful agent with combined analgesic and antipyretic properties and the taurine is an essential amino acid that has surface active properties. The compounds of the formula (Ib) have excellent activity. The salts of the compounds of the formula (Ib), for example the hydrochlorides, have high solubility in water. Because of this, they are even more applicable.
In addition, the compounds of the formula (Ib) are extremely moisture-resistant and temperature-resistant and even the aqueous solutions of these compounds are stable during long periods of storage. The toxicity of such compounds is low.
The present invention relates to a process for the preparation of 4- (aminoethanesulfonyl-amino) -antipyrines and N-aminoethanesulfonyl-p-phenetidines of the formula 1
EMI2.1
and the corresponding salts, where Z denotes the antipyril radical or the p-ethoxyphenyl radical and the radicals R1 and R2 represent a hydrogen atom, an alkyl or acyl radical, which is characterized by the fact that compounds of the formula Z-NH-SO2-CH2 -CH2- -Hal with compounds of the formula If
EMI2.2
implements.
According to the process according to the invention, compounds of the formula I can be prepared in which one of the radicals R1 or R2 is an acyl group and the other is also an acyl group or a hydrogen atom and these compounds are converted by saponification into compounds of the formula I in which both radicals R1 and R2 represent hydrogen atoms. This saponification can be carried out in the presence of acids or bases or by hydrazinolysis.
The invention further relates to the use of the compounds of the formula I prepared by the process according to the invention, in which at least one of the two radicals R1 or R2 is a hydrogen atom, for the preparation of compounds.
in which at least one of the radicals R1 or R2 is an acyl radical. This use is characterized in that the corresponding amino group is acylated.
To prepare compounds of the formula (Ia) in which R1 and R2 are hydrogen atoms, namely for the preparation of 4- (acylaminoethanesulfonylamino) -anti pyrine, the 4- (acylaminoethanesulfonylamino) -anti pyrine of the formula (II) is hydrolyzed. This implementation can be illustrated by the following equation:
The acyl groups of the compounds of the formula (II) used as starting material can be, for example, acetyl, propionyl or other aliphatic acyl radicals, or aromatic acyl radicals, for example the benzoyl, phthalyl or nicotinoyl radical, can also be used with advantage. However, the radicals mentioned here are only radicals listed as examples and a starting material with any acyl radicals can be used in the process according to the invention.
When carrying out the hydrolysis, customary working processes can be used, for example acid, metallic sodium (sodium alcoholate), alkali and other materials can advantageously be used for this purpose. In particular, when carrying out the process according to the invention, it is desirable to use concentrated solutions of alkali metal hydroxide, for example concentrated solutions of sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution. The invention will now be explained in more detail using examples.
Example I.
To 5 g of 4- (phthalimidoethanesulfonylamino) antipyrine, 40 ml of a 30% strength (wt% by volume) solution of sodium hydroxide were added and the mixture was refluxed for 3 to 5 hours.
After cooling, it was acidified with concentrated hydrochloric acid using ice cooling, and then made slightly alkaline by adding a sodium carbonate solution. The crystalline product separated out during this procedure and it was isolated and saved. The filtrate obtained on isolation was extracted with ethyl acetate and the ester layer was separated off, the solvent was evaporated from it and the residue was combined with the crystalline product described above. These combined products were recrystallized several times from small amounts of water. 3 g of colorless needles which had a decomposition melting point of 1850 ° C. were obtained. This product had the empirical formula C13H1sOsNoS and had a molecular weight of 310.385.
Elemental analysis gave the following values: calculated: C 50.31 H 5.85 N 18.05 found: C 50.30 H 5.82 N 18.10
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In this equation, Ac means an acyl group.
If the acyl group is a divalent acyl group then the vicinal NH group is of course an N group.
The compound of formula (II) used as starting material in this process is also new and it can be prepared, for example, by reacting 4 aminoantipyrine with an acylaminoethanesulfonyl halide.
The procedure described above was repeated, but instead of 4- (phthalimidoethanesulfonylamino) -antipyrine of the hydrolytic treatment the 4 - (acetylaminoethanesulfonylamino) -antipyrine, 4- (propionylaminoethanesulfonylamino) -antipyrine, 4- (benzoylaminoethanesulfonylamino), 4- (benzoylaminoethanesulfonylamino) or 4- (benzoylaminoethanesulfonylamino) (Nicotinoylamino-ethanesulfonylamino) -antipyrine were subjected. The desired product was obtained.
From the 4-aminoethanesulfonylamino-antipyrine prepared by the process according to the invention, derivatives can be prepared, if desired. For example, the corresponding salts can be obtained by carrying out a reaction with various inorganic or organic acids. For example, the salt of fumaric acid thus obtained has a melting point of 162-1660 and the flavanate has a melting point of 120 to 1220. These salts can also be used to purify the free amine, if this is desired.
The compound of the formula Ib in which R1 and R is a hydrogen atom, namely the aminoethanesulfonyl-p-phenetidine, can be prepared by a similar procedure, for example by hydrolysis of the acylaminoethanesulfonyl-p-phenetidine of the formula (III). This implementation can be illustrated using the following equation: a doughy mass settled. The mixture was left to stand overnight and then filtered off and the material remaining on the filter was recrystallized several times from ethyl acetate, giving colorless needles which had a melting point of 149.1530. The yield of this material was 1.5 g.
Elemental analysis for the compounds of the formula CloHl6SOsN2 calculated: C 49.16 H 6.60 N 11.47 found: C 49.13 H 6.62 N 11.44
Another embodiment was carried out as follows:
To 3 g of Phthalimidoäthansulfonyl-p-phenetidine were added 25 ml of a 30% solution of sodium hydroxide and the mixture was over the open flame
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In the formula (III), Ac stands for an acyl group.
If the acyl radical is divalent, then the adjacent -NH- group should of course be an -N- group.
The compound of formula (III) used as a starting material in this process is also a novel compound and can be prepared by reacting p-phenetidine with acylaminoethanesulfonyl halide.
In the compounds of the formula (III) the acyl group can be an aliphatic acyl group, for example the acetyl or propionyl group, but it can also be a benzoyl, phthalyl or nicotinoyl group and other aromatic acyl groups can also be used with advantage. These acyl groups are only intended to serve as examples and the acyl radical can be any acyl radical.
The hydrolysis carried out in the process according to the invention can be carried out according to known procedures, for example by using acid, metallic sodium (sodium alcoholate) and alkali, but other materials can also be used with advantage. In particular, it is desirable to use concentrated solutions of sodium hydroxide or potassium hydroxide in the process according to the invention.
Example 2
2 g of phthalimidoethanesulfonyl-p-phenetidine were added to 17 ml of a 30% strength solution of sodium hydroxide and the mixture was refluxed over an open flame for 4 to 5 hours.
After the mixture was cooled, concentrated hydrochloric acid was gradually added with cooling until the solution became slightly acidic.
Sodium carbonate was then added in small portions to make the solution alkaline, with me refluxing for 20 minutes. It was then cooled, and the reaction mixture was neutralized by adding concentrated hydrochloric acid while cooling and then made alkaline by adding sodium carbonate to give a white solid in the form of lumps. This was extracted out using chloroform.
the solvent was distilled off and the residue was recrystallized several times from chloroform, giving colorless needles which had a melting point of 149 to 1530C. This product showed no lowering of the melting point when it was mixed with the product obtained by the foregoing method.
Example 3
This example describes the production of a hydrochloride. 5 g of aminoethanesulfonyl-p-phenetidine which had been obtained by the process described in Example 2 were dissolved in 100 ml of hot ethanol, the mixture was cooled and gaseous hydrochloric acid was passed in, giving colorless needles. These had a melting point of 175 - 1790C and the yield was 4.5 g:
Elemental analysis for C1oHl7SO3N2Cl: calculated: N 9.98 found: N 9.97
In place of the phthalimidoethanesulfonyl-p-phenetidine, acetylaminoethanesulfonyl-p-phenetidine, propionylaminoethanesulfonyl-p-phenetidine, benzoylaminoethanesulfonyl-p-phenetidine, or
Nicotinoylaminoäthansulfonyl-p-phenetidine used, the same hydrolytic treatment was carried out in order to produce the desired Pro product. The product obtained can also be converted into the corresponding succinate, which has a decomposition melting point of 117-1190, or the fumarate, which has a decomposition melting point of 196-1980, or the flavanate, which has a decomposition melting point of 208-2110. Other organic acid salts and the hydrochloride described above can also be prepared.
Of the above-mentioned compounds, namely the compounds of the formula (Ia and Ib), the rims in which R1 and R2 stand for hydrogen atoms can also be produced by another process, namely by hydrozinolysis of compounds of the following formula (IV)
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In this formula, Z has the meaning given above.
The starting materials of the formula (IV) used in this process are also new compounds which have not yet been described, and these compounds can be prepared, for example, by reacting p-phenetidine or 4-aminoantipyrine with phthalimidoethanesulfonyl halides.
In the case of hydrazinolysis, it is expedient to use hydrazine hydrate and it is advantageous if the amount of this material is approximately equimolecular with the amount of the starting product. The reaction is advantageously carried out in methanol, ethanol and other alcohols with heating.
Example 4
100 ml of ethanol and 1.3 g of hydrazine hydrate (about 100%) were added to 10 g of the compound of the formula (IV) in which Z stands for the p-ethoxyphenyl radical and the mixture was refluxed on a water bath for 2 to 3 hours with stirring cooked. After cooling, the deposited phthalhydrazide was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. The remaining residue was extracted with warm methanol and extracted. chilled the extract strongly to remove any solids that had deposited. After the methanol had been distilled off from the filtrate, a residue remained which was recrystallized from chloroform and had a melting point of 149-1530. The yield was 2.5 g.
Analysis result for C1H, "SO3N .: Calculated: C 49.16 H 6.60 N 11.47 found: C 49.30 H 6.51 N 11.61
Example 5
A procedure similar to that described above was carried out using 10 g of a compound of the formula (IV) in which Z is 4-antipyril, except that the amount of hydrazine hydrate was 11.1 g. The substance contained in the methanolic extract was repeatedly recrystallized from a small amount of water or ethyl acetate. The yield was 2.9 g, the decomposition melting point was 1830.
Analysis result for C13H1803N4S: Calculated: C 50.31 H 5.83 N 18.05 found: C 50.22 H 5.93 N 18.23
Using the previous examples, the preparation of compounds of the formula (Ia and Ib) has been explained for the case that the group NR1R- is an NH2 group. Including those cases in which group NR1R2 is an NH2 group, the substances in which R1 and R2 are alkyl groups or acyl groups can also be prepared by the following method.
In the case of compounds of type Ia, a 4- (halogen ethylsulfonylamino) antipyrine of the formula (Va) can be reacted with compounds of the formula R1NHR-. This implementation is explained using the following reaction scheme:
EMI4.2
in these formulas, X denotes a halogen atom and the radicals R1 and R2 represent hydrogen atoms, alkyl or acyl radicals. If the acyl radical is divalent then the neighboring NR radical should of course be an N.
The starting compounds of the formula (Va) used in this process are likewise new compounds and they can be prepared, for example, by reacting 4-aminoantipyrine with a haloethylsulfonyl halide.
The halogen contained in the compounds of the formula (Va) used as starting material in this process can be, for example, a chlorine atom, bromine atom or iodine atom. Although any of these materials can be used to advantage, it is generally believed that a corresponding chlorine compound is particularly desirable.
Ammonia, acetic acid amide, propionic acid amide, benzoic acid amide, noctinamide, methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine and other similar materials can be used as the amino compound of the formula R1NHR2 in the reaction. When R is divalent acyl such as phthalyl then the compound of formula R1NHR2 is of course illustrated as RNH.
An example of such compounds is phthalamide.
These compounds mentioned here are only intended to serve as examples of the large number of compounds that can be used. These nitrogen-containing compounds can be used as they are, or they can be used in solution or suspension using water or organic solvents. If desired, the amine compounds can also be used in the form of the acid addition salts.
In this embodiment of the process according to the invention, the reaction is preferably carried out under pressure, since the reaction proceeds better. If appropriate, catalysts can also be used.
for example sodium iodide, Cu2Cl2 or ammonium iodide can be used. This above-mentioned reaction is explained in more detail with the aid of the following examples, precise quantitative data being given.
Example 6
In this example, a reaction is described in which the NR1R "group is an NH2 group. The 4- (chloroethanesulfonylamino) -antipyrine was reacted with anhydrous ammonia or ammonium carbonate in aqueous ammonia in an autoclave in the presence of a catalyst 4- (Amino äthansulfonylamino) -antipyrin obtained, which had a decomposition point of 1850C. The results, which were achieved under different reaction conditions, are given in the following table. The amount of the starting material, namely the used 4- (Chloräthansuifonylamino) -antipyrins, was 10 g in all experiments and the reactions were all carried out using an autoclave.
Once the reaction was over, the reaction mixture was made acidic using hydrochloric acid and the deposited precipitate was filtered off. The filtrate was made slightly alkaline by adding sodium carbonate and extracted with ethyl acetate. The extracted organic layers were evaporated to remove the solvent. The residues obtained were recrystallized from water, giving the corresponding products.
Ammonia-delivering reaction time reaction system- yield of 4- (amino catalyst and added material in g in hours temperature in OC äthansuifony! Amino) - equal amount of the same -antipyridine in% 20 g of anhydrous NH3 2 100 43 NaI (0.45 g) 20 g anhydrous NHs 5 100 61 NaI (0.45 g) 20 g anhydrous NHs 2 100 76 Cu2C1, (0.60 g) 20 g anhydrous NH- 2 100 48 NH., J (0.43g) 20 g anhydrous NHs 5 100 91 CuCl (0.1 g) 20 g anhydrous NH 8 100 77 Cu, C12 (0.6 g) 10 g (NH4) 2CO3 dissolved in 20 ml 2 120 86 Cu2Cl2 (0.40 g) aqueous ammonia (27% ig ) 10 g <RTI
ID = 5.20> (NH4), 2COz dissolved in 20 ml 8 140 90 Cu .Cl2 (0.40 g) aqueous ammonia (27%)
The reactions also proceeded in the absence of a catalyst, but the yield was of course lower. Using a similar procedure but using 4- (bromoethanesulfonylamino) antipyrine or 4- (iodethanesulfonylamino) antipyrine, the desired products were also obtained. However, the yields were somewhat lower.
Example 7
A compound is established in which the NR1R2 radical is an acetylamino group. If acetamide was used instead of ammonia in the process described in Example 6, 4- (acetylaminoethanesulfonylamino) -antipyrine was obtained in the same way then react the mixture for 5 hours at 1000C in an autoclave. 150 ml of water were then added and the material was extracted with ethyl acetate.
After the ethyl acetate was distilled off from the organic layer, the residue was distilled under reduced pressure to obtain a pale yellow oily substance
Analysis values for C14H17NwS: calculated: N 16.61 found: N 16.63
Example 8
A compound is made in which the NR1Re residue is a nicotinoylamino residue.
In a similar manner, 4- (nicotinoylaminoethanesulfonylamino) antipyrine was prepared according to the following procedure.
2.6 g of 4- (chloroethanesulfonylamino) antipyrine and 2.5 g of Cu2Cl3 were added to 10 g of nicotinamide and the mixture was allowed to react in an autoclave at 1000 ° C. for 5 hours. After 100 ml of water had been added, the material was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was driven off from the organic extract and the remaining material was recrystallized from a large amount of ethanol, giving colorless needles which had a decomposition melting point of 238-2390C. The yield was 60%.
Example 9
The 4- (phthalimidoethanesulfonylamino) antipyrine was prepared in a similar manner. This product was obtained in the form of colorless needles which had a melting point of 177-1800C.
Example 10
Compounds are prepared in which the group NR1R2 is a methylamino group. In the process described in Example 6, the ammonia was replaced by methylamine, 4- (dimethylaminoethanesulfonylamino) antipyrine being obtained by a similar procedure. There were added to 20 g of methylamine, 52 g of 4- (chloroethanesulfonylamino) antipyrine and 5 g of Cu.Cl. and the mixture was left to react for 5 hours at 100 ° C. in an autoclave, whereupon 150 ml of water were added and the mixture was extracted with ethyl acetate for a long time. The ethyl acetate was distilled off from the extract and the residue that remained was crystalline, but had strongly hygroscopic properties.
It was therefore made to crystallize in the form of fumarate. The fumarate had a decomposition melting point of 255a and the yield was 41%.
Analysis results for C1SH2 <0, NrS: calculated: N 12.33 found: N 12.52
Example 11
Compounds are made in which the group NR1R 'is a diethylamino group. In the procedure described in Example 6, the ammonia was replaced by diethylamine, with 4- (diethylaminoethanesulfonylamino) antipyrine being obtained by a similar procedure. There were added to 15 g of diethylamine, 50 g of 4- (chloroethanesulfonylamino) antipyrine and 5 g of Cu2Cls, the mixture was left to react for 5 hours at 1000C in an autoclave, whereupon 100 ml of water were added and ethyl acetate was added for a long time extracted. The residue after the ethyl acetate had been evaporated off was crystalline, but had strongly hydroscopic properties.
It was therefore made to crystallize in the form of fumarate. The fumarate had a decomposition melting point of 2590C and the yield was 40%.
Analysis results for C1H30O-N4S: calculated: N 11.61 found: N 11.59
Compounds of Formula ID can be prepared in a similar manner. For example, a haloethylsulfonyl-p-phenetidine can be reacted with a compound which can be illustrated by the general formula R1NHR '. This implementation is explained using the following reaction scheme:
EMI6.1
In this formula scheme, X denotes a halogen atom and the radicals R1 and R2 represent hydrogen atoms, alkyl or acyl radicals. If the acyl radical is divalent, then of course the nitrogen atom, which is adjacent to the acyl group, is free of hydrogen atoms.
The starting materials of the formula (Vb) used in this process are also new and these materials can be prepared, for example, by reacting p-phenetidine with a halogen ethylsulfonyl halide. The halogen appearing in the compound of the formula (Vb) can be, for example, chlorine, bromine or iodine, chlorine being particularly preferred.
The following compounds, for example, can be used as the amino compound of the formula R1NHR2 in the reaction: ammonia, acetic acid amide, propionic acid amide, benzoic acid amide, nicotinamide, methylamine, ethylamine, dimethylamine and diethylamine.
If the radical R is a divalent acyl radical, for example the phthalyl radical, then the compounds of the formula R1NHR2 must of course be written as RNH. An example of such compounds is phthalimide. These compounds can either be used undiluted or they can be used in solution or suspension using water and / or organic solvents. If so desired, the compounds can also be used in the form of their salts.
The process according to the invention generally proceeds favorably with the use of pressure. In this case a catalyst such as sodium iodide can be used.
Cu2Cl2 or ammonium iodide can be used. This conversion is explained in more detail on the basis of the following examples, with the amounts converted also being given.
Example 12
In this example the group NR1R2 is an NH group.
Chlorethanesulfonyl-p-phenetidine was reacted with anhydrous ammonia or with a mixture of ammonium carbonate and aqueous ammonia in an autoclave in the presence of a catalyst, the aminoethanesulfonyl-p-phenetidine being obtained. This material had a melting point of 149 to 1530.degree. The results of reactions carried out under various conditions are given in the table below. In all experiments, the amount of chloroethanesulfonyl-p-phenetidine used as the starting material was 10 g and the reactions were always carried out in an autoclave. When the reaction was over, the reaction solution was made acidic with concentrated hydrochloric acid and then made slightly alkaline by adding sodium carbonate.
It was then extracted with chloroform and the product obtained was repeatedly recrystallized from ethyl acetate.
If the aminoethanesulfonyl-p-phenetidine was dissolved in ethanol and hydrogen chloride gas was passed through the solution, then the corresponding hydrochloride was obtained in the form of colorless needles. These had a melting point of 175-1790C. In the same way, the succinate, which had a decomposition melting point of 117-1190 ° C., and the fumarate with a decomposition melting point of 196 to 1980, the flavanate with a decomposition melting point of 208-2110 and other salts of organic acids were obtained.
Ammonia-delivering reaction time reaction system- Yield of amino catalyst and starting material in g in hours temperature in OC ethanesulfonyl-p- its amount -phenetidine 20 g anhydrous ammonia 2 100 40 NaI (0.45 g) 20 g anhydrous ammonia 5 100 60 NaI (0 , 45 g) 20 g anhydrous ammonia 2 100 75 Cu2Cl2 (0.60 g) 20 g anhydrous ammonia 2 100 45 NH4J (0.43 g) 20 g anhydrous ammonia 5 100 88 Cu2Cl. (1.0 g) 20 g anhydrous ammonia 8 100 72 Cu, CI.2 (0.60 g) 10 g (NH4), CO3 dissolved in 20 ml 2 120 85 Cu2C12 (0.40 g) 27% aqueous ammonia 10 g (NH) 2CO3 dissolved in 20 ml 8 140 88 Cu2Cl (0.40 g) 27% aqueous
ammonia
The reactions listed in the table can also be carried out without adding a catalyst, but the yields are then lower. Bromoethanesulfonyl-p-phenetidine or iodethanesulfonyl-p-phenetidine can also be used as the starting material, the same product being obtained using similar procedures, but with a somewhat lower yield.
Example 13
In this example the NR1R2 radical is an acetylamino radical. The procedure was similar to that described in Example 12, except that acetic acid amide was used instead of ammonia.
Acetaminoethanesulfonyl-p-phenetidine was obtained.
67.5 g of chloroethanesulfonyl-p-phenetidine and 5 g of Cu2Cl2 were added to 10 g of acetamide, and the mixture was allowed to react in an autoclave at 100 ° C. for 5 hours. 150 ml of water were added and the mixture was extracted with chloroform. The solvent was distilled off from the chloroform extract and the residue was recrystallized from water to give needles which had a melting point of 142 to 148 cm. The yield was 40%.
Example 14
In this example the remainder of the formula NR1R2 was a nicotinoylamino residue. The nicotinoylaminoethanesulfonyl-p-phenetidine could be prepared in a manner similar to that previously described. 25 g of chloroethanesulfonyl-p-phenetidine and 2.5 g of Cu.2Cl were added to 10 g of nicotinamide and the mixture was allowed to react in an autoclave at 1000 ° C. for 5 hours. After 100 ml of water was added, extraction was carried out with chloroform, and the solvent was distilled off from the chloroform extract. The residue was recrystallized from benzene, giving colorless needles which had a melting point of 69-74 ° C. The yield was 51%.
Example 15
In this example the remainder of the formula NR1R- was a phthalimide residue. The phthalimidoethanesulfonyl-p -phenetidine was prepared in the same way. This product consisted of colorless needles which had a melting point of 141-1440C.
Example 16
In this example the NR1R2 residue was a diethylamino residue. If the ammonia is replaced by diethylamine in a procedure similar to that described in Example 12, the diethylaminoethanesulfonyl-p-phenetidine is obtained. 10 g of chloroethylsulfonyl-p-phenetidine and 1 g of Cu2Cl were added to 20 g of diethylamine, and the mixture was left to react for 5 hours at 000 ° C. in an autoclave. Anhydrous ethanol was then added and the mixture filtered, evaporating the filtrate to drive off the ethanol. The remaining residue was recrystallized from a small volume of anhydrous ethanol, giving a colorless crystalline powder which had a decomposition melting point of 232-2370.degree.
This product was highly hygroscopic. When mixed with a sample known to be diethylaminoethanesulfonyl-p-phenetidine, no depressions in melting point resulted. The yield was 31.5%.
If there is an acyl radical in the compounds of the formulas Ia and Ib, then these compounds can also be prepared by acylation of amino compounds. 4- (Aminoethanesulfonylamino) antipyrine, which is acylated, may be mentioned as an example of a compound of Ia. This reaction can be illustrated by the following equation: In this equation, R1 is an acyl radical, and if this acyl radical is divalent, then there must be a nitrogen atom instead of the adjacent NH group.
The acyl radicals that can be introduced by this process include aliphatic acyl radicals, for example the acetyl or propionyl radical, and aromatic acyl radicals, for example the benzoyl or nicotinoyl radical. The phthalyl radical may be mentioned as an example of divalent acyl groups. If R1 is a divalent acyl radical, then of course it must not be bound to an NH group, but must be bound to an N group. If the acyl radical is a phthalyl radical, then a phthalimido group is formed together with the neighboring nitrogen atom.
The acylation carried out in the process according to the invention can be carried out in various ways. Acylation can be carried out using an acid or a functional acid derivative, acid anhydrides, tar, acid halides or mixtures of these materials being mentioned as examples. The acids or their functional derivatives can also be used in the form of their salts.
The reaction can be carried out at room temperature or at elevated temperatures depending on the kind and amount of the reacted materials, and normal pressure or elevated pressure can be used. The reaction can also be carried out using a solvent either at room temperature or with heating and / or in the presence of a suitable catalyst.
Examples of such implementations are given below.
Example 17
In this example, R1 is an acetyl radical. 4- (Aminoäthansulfonylamino) -antipyrin was reacted with glacial acetic acid anhydride or acetyl chloride and then the reaction mixture was neutralized with sodium carbonate and extracted with ethyl acetate.
The solvent was distilled off from the extract and the residue was distilled under reduced pressure (18 mm Hg). A pale yellow oily substance was obtained which distilled over at a bath temperature of 200-2800C.
The analysis gave the following values for C, 4H ,, O. ^ NIS: calculated: N 16.61 found: N 16.59
Example 18
In this example R1 is a nicotinoyl residue.
2 g of nicotinic acid chloride hydrochloride were added to 3 g of 4- (aminoethanesulfonylamino) antipyrine which had been dissolved in 8 ml of pyridine. After the mixture was left at room temperature overnight, it was distilled under reduced pressure to drive off the pyridine, thereby obtaining a yellow residue. When recrystallizing from a large volume of ethanol, 3.5 g of colorless needles were obtained.
EMI8.1
which had a decomposition melting point of 238-2390C.
The analysis gave for the compound of Cl., H..lOtN5S: Calculated: C 54.97 H 5.09 N 16.86 found: C 54.94 H 5.07 N 16.90
This product is slightly soluble in ethyl acetate, benzene, acetone and chloroform and is soluble in water.
When nicotinic acid chloride was used instead of nicotinic acid chloride hydrochloride, the yield of the product did not change.
When nicotinic anhydride or nicotinic acid was used, the reaction proceeded in a similar manner. An example in which nicotinic anhydride was used is described below:
A mixture of 31 g, that is 0.1 moles, 4- (Ami noäthansulfonylamino) -antipyrin, 22.2 g, that is 0.1 Mo
Colorless crystals with a decomposition melting point of 238-2390 ° C. were obtained and the yield was 8.5 g. This product did not lead to a lowering of the melting point of an authentic sample of the material mentioned.
Example 19
In this example the acyl group is a phthalyl group.
Following a procedure similar to that described above, 4- (phthalimidoethanesulfonylamino) antipyrine was prepared using phthalic anhydride. The product consisted of colorless needles that had a melting point of 177-1800C.
If the radical Rl in the compounds of the formula Ib is an acyl radical, then these compounds can be prepared by a similar procedure, namely by acylation of aminoethanesulfonyl-p-phenetidine. The course of the reaction is illustrated using the following scheme:
EMI9.1
Oil, nicotinic anhydride and 65 ml of anhydrous pyridine were placed in a three-necked flask and stirred for 5 hours on a boiling water bath. The pyridine was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a large volume of ethanol, 9.1 g of colorless crystals having a decomposition melting point of 238-2390 ° C. being obtained.
When this product was mixed with a known, precisely determined product of the desired composition, no lowering of the melting point was observed.
An example of the use of nicotinic acid is given below:
A mixture of 31.2 g, that is 0.1 moles, 4- (aminoethanesulfonylamino) antipyrine and 12.3 g, that is 0.1 moles, nicotinic acid and also 380 ml of p-cymene was placed in a three-necked flask, which was provided with a water separation pipe. The mixture was heated to 180.degree.-190.degree. C. over a period of about 4 hours with stirring, the azeotropically distilled off water which had formed during the reaction being removed. After cooling, the mixture was distilled under reduced pressure in order to remove the paracymol and the residue was recrystallized from a large volume of ethanol.
When 0.5 g of concentrated sulfuric acid was added as a catalyst in this condensation reaction, the yield of the product did not change. In this case, the p-cymene was distilled off under reduced pressure and the residue was neutralized with powdered sodium bicarbonate before recrystallization from ethanol was carried out.
In this reaction scheme, R1 stands for an acyl radical, and if this acyl radical is divalent, then of course there must be a nitrogen atom instead of the adjacent NH group.
In this procedure, R1 can be an aliphatic acyl radical, for example an acetyl or propionyl radical. However, it can also be an aromatic acyl radical, for example the benzoyl or nicotinoyl radical. An example of a divalent acyl radical is the phthalyl radical. If the acyl radical is a divalent acyl radical, then the nitrogen-containing group in the vicinity of the radical R1 is of course not an NH group, but an N group, and if the acyl radical is the phthalyl radical, this forms a phthalimido group together with the nitrogen atom.
Various known acylation methods can be used to carry out the acylation reaction. For example, the acylation can be carried out using an acid or its functional derivatives, for example using acid anhydride, acid esters, acid halides or mixtures of such materials. During the acylation, the corresponding acyl radical is introduced. The acid and the functional acid derivatives can also be used in the form of their salts. Depending on the type and amount of the reactants, the reaction was carried out at ordinary temperature or with heating, it being possible for atmospheric pressure or an elevated pressure to prevail during the reaction.
Some examples of the implementation of such acylations are given below.
Example 20
In this example the radical R 'is an acetyl radical.
Aminoethanesulfonyl-p-phenetidine was reacted with glacial acetic acid, acetic anhydride or acetic acid chloride.
After the reaction mixture was neutralized with sodium carbonate, it was cooled and the deposited material was recrystallized from water. For example, 5 g of aminoethanesulfonyl-p -phenetidine was dissolved in 10 ml of warm acetic anhydride and the solution was heated for about 10 minutes.
After cooling, 50 ml of water were added and the mixture was cooled, with colorless needles separating out. These were recrystallized from water to give 4.5 g of crystals which had a melting point of 142-1480C.
The analysis gave the following values CI-H ,, SO, N,: calculated: N 9.78 found: N 9.80
Example 21
In this example, the residue R1 is a nicotinoyl residue. To 2.4 g, that is 0.01 moles, of aminoethansulfonyl-p-phenetidine were added 8 ml of pyridine and then added 2.0 g, that is 0.01 Mole, nicotinic acid chloride hydrochloride too. The mixture was heated for 30 minutes and then allowed to stand overnight at room temperature. It was distilled under reduced pressure to drive off the pyridine. The residue obtained was recrystallized several times from benzene, giving colorless needles which had a melting point of 69 ° -740 ° C.
The yield was 1.5 g.
The analysis found for C1GH1DO4N3S: Calculated: C 53.47 H 5.33 N 14.47 found: C 53.39 H 5.30 N 14.42
Instead of nicotinic acid chloride hydrochloride, nicotinic acid chloride was used, with no changes in the yield resulting. It could also be shown that the reaction of nicotinic acid chloride with aminoethanesulfonyl-p-phenethidine did not only proceed successfully in the presence of pyridine as solvent, but also with the use of water or various organic solvents to which a small amount of pyridine had been added could be carried out.
For example, 30 ml of ethyl acetate were added to 2.4 g, i.e. 0.01 moles, of aminoethanesulfonyl-p-phenetidine. After adding 2.0 ml, that is 0.011 moles, nicotinic acid chloride hydrochloride, the mixture was refluxed on the water bath for one hour. After the ethyl acetate had been distilled off from the reaction mixture, a yellowish white solid remained which was dissolved in a minimal amount of water and made alkaline by the addition of a saturated solution of sodium bicarbonate. A yellow oily product was obtained. This was cooled, during which it solidified, isolated by filtration and recrystallized several times from benzene, giving colorless needles which had a melting point of 69 ° -740 ° C.
The yield was 2.0 g.
Example 22
In this example, the R1 radical is a phthalyl radical.
Using phthalic anhydride in a process similar to that described above, one can produce phthalimidoethanesulfonyl-p-phenetidine. This material is obtained in the form of colorless needles, which have a melting point of 141-1440C.
The following is an example of a working method in which nicotinic anhydride or
Nicotinic acid instead of the nicotinic acid chloride or nicotinic chloride hydrochloride which was used in Example 21 was used. This procedure is described in the following examples 23 and 24:
Example 23
A mixture of 24.4 g, that is 0.1 moles, amino ethanesulfonyl-p-phenetidine and 22.8 g that is 0.1 moles, nicotinic anhydride and 70 ml of anhydrous pyridine was placed in a three-necked flask.
The mixture was stirred on a boiling water bath for 5 hours. The pyridine was then evaporated under reduced pressure and the residue made alkaline by the addition of a saturated solution of sodium bicarbonate. A yellow oily substance was obtained. This was cooled, solidifying, and isolated by filtration. Repeated recrystallization from benzene gave colorless needles which had a melting point of 69-740C. When this material was mixed with an authentic preparation, there was no decrease in the melting point. The yield was 7.7 g.
Example 24
A mixture of 24.4 g, that is 0.1 mole of Ami noätllansulfonyl-p-phenetidine and 12.3 g, that is 0.1 mole, nicotinic acid and 380 ml of p-cymene was placed in a three-necked flask with a water separator tube was provided. The mixture was heated to 180-190 ° C. for 4 hours with stirring and the water formed was removed by azeotropic distillation.
After cooling, the paracymol was distilled off under reduced pressure and the residue was dissolved in a minimum amount of water and made alkaline by the addition of a saturated solution of sodium bicarbonate to give a yellow oil. It was cooled, which solidified, and the solid was separated by filtration. Repeated recrystallization from benzene gave colorless crystals which had a melting point of 69-740. When this product was mixed with an authentic preparation, there was no lowering of the melting point. The yield was 8.1 g.
It should be noted that this working process can also be implemented in the presence of a catalyst. The acylaminoethanesulfonyl-p-phenetidines which can be obtained by this process can, if so desired.
be converted into corresponding salts by carrying out a reaction with various inorganic and organic acids. The following salts may be mentioned as examples of salts of nicotinoylaminoethanesulfonyl-p-phenetidine with organic acids:
The fumarate, which has a decomposition melting point of 175-1770C, the flavanate, which has a decomposition melting point of 210-2130C, and the succinate with a melting point of 135-1370C. These salts can also be used to clean the products.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of 4- (Aminoäthansulfonylamino) -antipyrinen and N-Aminoäthansulfonyl-p -phenetidinen of the formula I.
EMI11.1
and the corresponding salts, where Z denotes the antipyril radical or the p-ethoxyphenyl radical and the radicals R1 and R2 represent a hydrogen atom, an alkyl or acyl radical, characterized in that compounds of the formula Z-NH-SO2-CH2-CH2 -Hal with compounds of formula II
EMI11.2
implements.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which one of the radicals R1 or R2 is an acyl group and the other is also an acyl group or a hydrogen atom and these compounds are converted into compounds of the formula I by saponification , in which both radicals R1 and R2 represent hydrogen atoms.
2. The method according to - dependent claim 1, characterized in that the saponification is carried out in the presence of acids or bases.
3. The method according to dependent claim 1, characterized in that the saponification is carried out by hydrazinolysis.
PATENT CLAIM II
Use of the compounds of the formula I prepared by the process according to claim I, in which at least one of the two radicals R1 or R is a hydrogen atom, for the preparation of compounds in which at least one of the radicals R1 and R2 is an acyl radical, characterized in that the corresponding amino group is acylated.
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