DE687555C - Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Arninoalkoholen Es ist bereits bekannt, Aminoalkohole, die sich von natürlichen Aminosäuren ableiten, sog. proteinogene Aminoalkohole (K a r r e r), herzustellen. Die Synthese von Verbindungen dieser Klasse ist in den Arbeiten von Karrer und Mitarbeiter (Helv.4, 76 (192I); 5, 469 (1922)] beschrieben und besteht in der Reduktion der entsprechenden Aminosäureester mit Natrium und Alkohol nach Bouv e a u 1 t und B 1 a n c. Es gelang diesen Autoren, unter Anwendung der obenge.nannten Arbeitsweise zu denAminoalkoholenAlaninol, Valinol, Leucinol und Phenylalaninol zti gelangen. Während der Reduktion tritt gleichzeitig Razemisierung ein. Ausgehend von den optisch aktiven natürlichen Aminosäuren werden daher die erwähnten Aminoalkohole in inaktiver Form gewonnen. Einzig Leucinol wies eine schwache Drehung auf, war also ebenfalls weitgehend razemisiert. Die Ausbeuten an Aminoalkoholen sind nach diesein Verfahren sehr schlecht und betragen im allgemeinen nur einige Prozente der Theorie. So erhält man z. B. aus 44 g Valinester nur etwa 3 g Valinol, was einer Ausbeute von etwa io°1o der Theorie entspricht [Karrer, Helv. 5, 479 (1922)]. Etwas höhere Ausbeuten erhält man, wenn man die Aminosäureester zuerst acetyliert und das acetylierte Produkt reduziert. Nach dieser Methode wurde durch Reduktion des Acety lleucinesters Leucinol in einer Ausbeute von etwa 20'10 der Theorie erhalten [Karrer, Helv. 4, 9I (1921)]. Erst neuerdings haben B a r r o w und Ferguson (Soc. 1935,410) gefunden, daß man die Ausbeute bei diesem Verfahren noch etwas verbessern kann, wenn man die Reduktion nicht in gewöhnlichem absolutem Alkohol, sondern in mit Magnesiumbutylat vollständig entwässertem n-Butylalkohol durchführt. Sie konnten auf diese Weise aus Acetylvalinester d, 1-Valinolchlorhydrat in einer Ausbeute von 45 °/o der Theorie erhalten. (Bei Anwendung von mit Magnesiumäthylat vollständig entwässertem Äthylalkohol betrug die Ausbeute an Valinolchlorhydrat nur 25 °/a der Theorie.) Wie bereits erwähnt, liegen die von K a r r e r u. a. dargestellten Aminoalkohole in der razemischen bzw. weitgehend razemisierten Form vor. Kürzlich ist in einer Arbeit von B a r r o w und Ferguson (a. a. O.) erstmals ein Vertreter dieser Verbindungsreihe in optisch reiner Form beschrieben. worden. B a r r o w und Ferguson konnten d, 1-Valinol mittels Weinsäure in die optischen Antipoden spalten. Die Herstellung von Aminoalkoholen erhält besondere Bedeutung durch die Auffindung. eines Vertreters als Bestandteil eines hochwirksamen Naturstoffes, für dessen Synthese eine rationelle Gewinnung des Aminoalkohols notwendig ist. Das Beispiel des Ergobasins (A. Stoll und A. Hofmann, Zs. physiol. Chem. 251, 155 (1938)I zeigt zugleich, daß dieAminoalkohole für diesen Zweck in den optisch aktiven Formen gewonnen werden müssen.
• Es wurde nun gefunden, daß man die Razemate wie auch die reinen optisch aktiven Aminoalkohole in guter Ausbeute erhalten kann, wenn man die N-benzylsubstituierten Ester proteinogener Aminosäuren, die am N-Atom noch eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe enthalten können, reduziert und aus den anfallenden Aminoalkoholen, gegebenenfalls nach Zerlegen der zunächst erhaltenen Razemate von Benzylaminoalkoholen bzw. von deren Salzen mit optisch aktiven Säuren durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel in optisch aktive Bestandteile, die Benzylgruppe wieder abspaltet.
• Die bisher unbekannten Benzylaminoalkohole können infolge ihres guten Kristallisationsvermögens sehr leicht isoliert und in reiner Form gewonnen werden.
• Sie geben mit optisch aktiven Säuren gut kristallisierende Salze und sind daher besonders leicht in ihre optisch aktiven Bestandteile zu zerlegen. Durch Abspaltung der Benzylgruppe, die Bekannterweise durch Reduktion z. B. mit Palladium- vorgenommen werden kann, gelingt es zum er stenmal, ohne große Schwierigkeiten zu den meist unbekannten reinen, optisch- aktiven Aminoalkoholen zu gelangen.
• Die Reduktion der Benzylaminofettsäureester wird in bekannter Weise, z. B. nach der Methode von B o u v e a u 1 t und B 1 a n c , mit Natrium und Alkohol oder durch katalytische Reduktion durchgeführt, wobei als Lösungsmittel mit Wasser mischbare oder nichtmischbare organische Lösungsmittel, wie Äthanol, Butanol, Toluol, Tetrahydro-und Dekahydronaphthalin, verwendet werden können. Die dabei erhaltenen Benzvlaminoalkohole können leicht aus der Reduktionslösung isoliert werden, wenn man sie z. B. in Chlorhydrate überführt und aus wässeriger Lösung durch Zusatz von Alkali ausfällt. Durch Destillation der so gewonnenen Basen im Vakuum gelangt man ohne weiteres zu schön kristallisierten Verbindungen, die z. B. zur Trennung in die optisch aktiven Bestandteile äußerst geeignet sind.
• Zur Gewinnung der optisch aktiven Benzylaminoalkohole führt man die Razemate nach bekannten Methoden in Salze geeigneter, optisch aktiver Säuren, wie z. B. Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Nitromandelsäure, über und trennt die optisch aktiven Bestandteile durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Methanol, Äthanol, Essigester, oder aus Gemischen dieser Lösungsmittel.
• Um zu den ursubstituierten, optisch aktiven Aminoalkoholen zu gelangen, unterwirft man die optisch aktiven Benzylaminoalkohole der katalvtischen Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von z. B. Palladium als Katalysator, am besten in Gegenwart einer äquivalenten Menge einer organischen Säure. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Oxalsäure, weil dann die Aminoalkohole als gut kristallisierende und leicht isolierbare Oxalate anfallen.
• Es gelirgt nach dem vorliegenden Verfahren, optisch aktive Aminoalkohole, wie z. B. d- und 1-Alaninol, d- und 1-a-Aminobutanol, d- und 1-Leucinol usw., in guter Ausbeute und 1n reiner Form zu gewinnen.
• Zur Charakterisierung der optisch aktiven Formen wählen wir die neuerdings üblich gewordene Schreibweise, welche bei den Aminosäuren durch die Zeichen d und 1 die Konfiguration und durch (+) und (-) die Drehungsrichtung angibt. Bei den im folgenden als Beispiele für diese Schreibweise angeführten Aminosäuren wurde übereinstimmend gefunden, daß sie in der Natur durchweg alsLinksformen vorliegen: 1-(-@)-Alanin, 1-(+)-Valin, 1-(-)-Leucin, 1-(-)-Phenylalanin.
• Bei den Aminoalkoholen kann die Angabe der Konfiguration nur in jenen Fällen erfolgen, wo der Zusammenhang mit den entsprechenden Aminosäuren feststeht.
• Für das natürliche (+)-Alaninol, das Jacobs und C r a i g [Science (New York) 82, 16 (1935)1 als basisches Spaltprodukt des Mutterkornalkaloids Ergobasin isoliert haben, geben die Autoren an, daß es sich vom natürlichen Alanin ableitet und daher als 1-(+)-Alanitiol zu bezeichnen ist. Aus natürlichem 1-(+)-Valin kann ein (schwach) rechtsdrehendes Valinol (B a r r o w und F e rg u s o n, a. a. O.) und aus natürlichem 1-(-)-Leucin ein (schwach) linksdrehendes Leucinol [Karrer, Helv. 4, 91 (1921)1 gewonnen werden. Das optisch reine rechtsdrehende Valinol ist demnach als 1-(+)-Valinol und das optisch reine linksdrehende Leucinol als 1-(-)-Leucinol zu bezeichnen.
• Da rechtsdrehendes N-Benzylalanitiol bei der Hydrierung (+)-Alaninol und linksdrehendes N-Benzylleucinol (-)-Leucinol ergibt, so sind für diese Verbindungen die Bezeichnungen 1-(+)-N-Benzylalaninol bzw. 1-(-)-N-Benzylleucinol und für die entsprechenden entgegengesetzt drehenden Verbindungen die Bezeichnungen d-(-)-N-Benzylalaninol bzw. d-(+)-N-Benzylleucinol angebracht. .
• Die beiden optisch aktiven a-Benzylarriinobutanole werden vorderhand als (-E-)- bzw. (-)-Verbindung, je nach ihrer Drehungsrichtung, bezeichnet, da die genetischen Beziehungen zu den entsprechenden optischen Formen der a-Aminobuttersäure noch nicht feststehen. Die 1-(+)-a-Aminobuttersäure ist kürzlich von Abderhalden und Baln [H. 245, 246 (r937)] als Baustein natürlicher Eiweißstoffe aufgefunden worden.
• Beispiel i In einen Rundkolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer werden ioog frisch in grobe Stücke zerschnittenes Natrium gegeben und mit 30o ccm trockenem Tetrahydronaphthalin überschichtet. Das Ganze wird im Ölbad auf 12o° (Innentemperatur) erhitzt. Das Natrium schmilzt dabei zu Kugeln und sammelt sich am Boden des Gefäßes. Jetzt läßt man eine Lösung von 1o4 g a-Benzylaminopropionsäureester (o,5 Mbl.) in 3ooccm absolutem Alkohol so langsam zufließen, daß eine Innentemperatur von etwa 1o6 bis 1o8° aufrechterhalten bleibt. Nach dem Einfließen der Esterlösung läßt man aus dem Tropftrichter weiter langsam absoluten Alkohol zutropfen, bis das Natrium gelöst ist. Die Innentemperatur sinkt dabei langsam bis gegen 9o°. Nachdem alles Natrium gelöst ist, läßt man den Kolbeninhalt auf 8o° abkühlen und fügt sorgfältig Zoo g zerstoßenes Eis hinzu. Durch Einstellen in kaltes Wasser kühlt man weiter bis auf etwa 30° und neutralisiert dann mit verdünnter Salzsäure (2 Vol. H Cl konz. -j- i Vol. H.0) bis zur eben deutlich kongosauren Reaktion. Man läßt noch etwa i Stunde bei 20° stehen, nutscht dann vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und wäscht gut mit Alkohol nach. Nun wird in einem Scheidetrichter vom ausgeschiedenen Tetrahydronaphthalin abgetrennt und die alkoholische Lösung, die noch deutlich kongosauer reagieren soll, im Vakuum bis zur Kristallisation von Kochsalz eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem Alkohol aufgenommen, vom Kochsalz auf der Nutsche abgetrennt, dieses mit absolutem Alkohol gut nachgewaschen und das Filtrat erneut im Vakuum bis zum Sirup eingedampft. Jetzt wird mit wenig Wasser aufgenommen und darauf mit viel reiner konzentrierter Natronlauge versetzt. Dabei scheidet sich das Benzylalaninol als dunkel gefärbtes Öl aus. Es wird in Äther aufgenommen, die Lösung über Glaubersalz getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird im Vakuum fraktioniert; Kp20 155 bis 157°; farbloses, dickflüssiges, leicht kristallisierendes Öl. Ausbeute nach dem Umkristallisieren aus 12o ccm Cyclohexan 53 g, d. h. 64% der Theorie.
• Das d, 1-N-Benzylalaninol kristallisiert aus Benzol in feinen Nadeln, aus Essigester und Cyclohexan in derben, wasserklaren Prismen; F. 7o bis 72°, Kp2o 155 bis 157°. Es ist ziemlich leicht löslich in Wasser mit stark alkalischer Reaktion. Es scheidet sich aus der wässerigen Lösung auf Zusatz starker Laugen als farbloses öl aus (Isolierung l) ; sehr leicht löslich in Alkohol und Äther.

  3,120 mg Substanz gaben o,227 ccm N2 (20°, 746 mm).

  0,2199 g - verbrauchten 13,31 ccm n/ln HCl.

  C, o Ht s O N Ber. N - 8,49 % Mol: Gewicht --_-165.

  Gef. N - 8,31 °/o Mol: Gewicht - 165,2.

  Chlorhydrat: F. 111 bis 113°, Prismen aus Alkohol-Äther, leicht löslich in Wasser.

  Pikrat: F. 135 bis 137°, gelbe Prismen oder Rhomben aus Alkohol, schwer löslich in

  Wasser.

  Saures Oxalat: F. 176 bis 178° (Zers.), Nadeln, schwer löslich in Wasser.

  Optische Spaltung des d, I-N-Benzylalaninols 66 g d, 1-N-Benzylalaninol (o,2 Mol.) und 6o g Weinsäure (o,2 Mol.) werden in ioo ccm Alkohol heiß gelöst und zur etwas abgekühlten Lösung unter Umschütteln langsam ioo ccm Essigester gefügt. Beim Erkalten erfolgt Ausscheidung eines farblosen Sirups. Man impft mit einigen Kristallen, die man sich durch einen kleinen Vorversuch verschafft hat, an und läßt das Ganze im verschlossenen Gefäß 2 Tage im Eisschrank stehen. Der größte Teil des Sirups ist nun kristallisiert. Der Kristallkuchen wird gut zerkleinert und auf der Nutsche abfiltriert. Der Nutscheninhalt wird vom anhaftenden Sirup durch Waschen mit Alkohol-Essigester (i : i) befreit und nach dem Trocknen zur weiteren Reinigung zweimal aus einem Gemisch von 8o ccm Alkohol und 8o ccm Essigester umkristallisiert.
• Die erhaltenen derben, glasglänzenden Kristalle bestehen aus dem reinen Bitartrat des linksdrehenden Benzylalaninols. Die Ausbeute beträgt 4o bis 45 g, d. h. 63 bis 7111/0 der Theorie.-Die Alkoholessigestermutterlauge des rohen (-)-N-Benzylalaninolbitartrates wird im Vakuum zum Sirup eingeengt, dieser in wenig Wasser aufgenommen und durch Zusatz von überschüssiger, starker Natronlauge die Base vollständig ausgeschieden. Sie wird in Äther aufgenommen und das Lösungsmittel nach dem Trocknen über Glaubersalz abdestilliert. Der zurückbleibende Sirup wird in 6o ccm Cyclohexan warm gelöst. Nach dem Erkalten auf 40° wird von den ausgeschiedenen Kristallen, die aus nahezu reinem Razemat bestehen, abgenutscht und mit 4o° warmem Cyclohexan nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der zurückbleibende Sirup (25 g) mit i9 g Oxalsäure (kristallisiert) in 9o ccm Wasser heiß gelöst. Beim Erkalten kristallisiert das saure Oxalat des (+)-N-Benzylalaninols in reiner Form aus. Ausbeute 32g, d. h. 6301, der Theorie.
• Aus den beiden Salzen werden die optisch aktiven freien Basen in üblicher Weise isoliert und durch Kristallisation aus Cyclohexan Petroläther gereinigt.
• d-(-)-N-Benzylalaninol kristallisiert aus Cyclohexan-Petroläther in feinen, leichten Nadeln; F.47 bis 49°; in organischen Lösungsmitteln leichter löslich als die razeinische Verbindung.

  Polarisation in Alkohol (c - 4,0). [a]D' = - 44,25°.

  Chlorhydrat: F. 136 bis x38°, Prismen aus Alkohol-Äther. [a]' =-i4,75° (Wasser:

  c = 4,0).

  Pikrat: F. 73 bis 75°, gelbe Prismen aus verdünntem Alkohol.

  Saures Oxalat: F. 187 bis z89° (Zers.), Nadeln, schwer löslich in Wasser.

  d-Bitartrat: F. 94 bis 96°, Prismen aus Alkohol oder Wasser.

  -(+)-N-Benzylalaninol : Polarisation in Alkohol (c = 4,0). [a]D' = + 44,0°.

  Die übrigen Daten sind dieselben wie bei der Linksform.
• 16,5 g 1-(+)-Benzylalaninol werden in Zoo ccm absolutem Alkohol gelöst, 6,3 g Oxalsäure, kristallisiert in Ioo ccm Wasser, zugesetzt und mit i, 5 g Palladium-Mohr mit Wasserstoff unter schwachem überdruck geschüttelt. Nach ungefähr 24. Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft die Lösung im Vakuum zum Sirup ein. Beim Verdünnen mit i5o ccm absolutem Alkohol kristallisiert das 1-(+)-Alaninoloxalat in schneeweißen, glitzernden Kristallblättchen aus. Ausbeute I I,3 g, entsprechend 95'1, der Theorie, an reiner Verbindung. Aus der Mutterlauge lassen sich durch Einengen weitere 0,5 g gewinnen.
• 1-(+)-Alaninoloxalat schmilzt bei I71° (korr.). [al;' = + 18,81 (c - 2, in Wasser) Zusammensetzung (C4H1003N)2. Die Verbindung ist in Wasser spielend, in Alkohol sehr schwer löslich.
• Die Reaktion verläuft beim d-(-)-Alaninol genau gleich wie beim rechtsdrehenden Antipoden.
• d-(-)-Alaninolozalat besitzt eine spezifische Drehung. [a];" _ - I8,8'. In den übrigen Eigenschaften stimmt es naturgemäß mit 1-(+)-Alaninoloxalat überein. Beispiel 2 Zu einer siedenden Lösung von iio,5 g a-Benzylaminobuttersäureäthylesfer (o,5Mol.) in 1 1 absolutem Alkohol fügt man in kurzen Zeitabständen ioo g in grobe Stücke zerschnittenes Natrium. Man erhitzt, bis alles Natrium gelöst ist, gegebenenfalls nach Zufügen einer weiteren Menge absolutenAlkohols.
• Man läßt auf etwa 70° abkühlen, fügt Zoo g Eis hinzu und neutralisiert nach weiterem Abkühlen sorgfältig mit verdünnter Salzsäure (2:1). Nach beendigter Kochsalzausscheidung nutscht man ab und destilliert den Alkohol im Vakuum ab. Den erhaltenen Sirup versetzt man finit überschüssiger starker Natron- oder Kalilauge und nimmt das abgeschiedene 01 in Äther auf. Nach dem Trocknen über Glaubersalz wird vom Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert; Kp14 155 bis 157°.- Das so erhaltene d, 1-2-Benzylaminobutanol-i kristallisiert aus Cyclohexan in dünnen Prismen; F.58 bis 6o°, Iipi1 155 bis 157°; löslich in Wasser, leicht löslich in Alkohol, Äther.

  4,040 mg Substanz gaben 0,276 ccm N.= (21°, 75o mm).

  0,2o849 - verbrauchten 11,63 ccm 11/1o HCl .

  C11 H17 O N Ber. N = 7,82 0/0 Mo1.-Gewicht = 179.

  Gef. N - 7,83 0, 1, llol.-Gewicht = 179,2-

  Chlorhydrat: F. 127 bis 129°, Blättchen oder Nadeln aus Alkohol-Essigester, leicht löslich inWasser.

  Pikrat: F. 144 bis 1q6°, gelbe, dünne Prismen.

  35,8 g d,l-2-Be11zyh2minobutanol-i (o,21101.) und 30,.1 g (-)-Mandelsäure (o,2 1M1.) werden in 5o ccm Essigester warm gelöst. Beim Stehen der Lösung erfolgt spontan Kristallisation. Nach Beendigung derselben wird abgenutscht und mit Essigester nachgewaschen. Das Produkt wird bis zum konstanten Schmelzpunkt noch zweimal aus 12o ccm Essigester -E- 5 ccm absolutem Alkohol umkristallisiert. Weiße, verfilzte Nadeln vom F. I I 1 bis 113". Ausbeute 23 g, d. h. 690/0 der Theorie. Sie sind das reine (-)-mandelsaure Salz des (-)-2-Benzylaminobutanol-i.
• Zur Gewinnung der Rechtsverbindung werden die ersten zwei Mutterlaugen der (-)-Inandelsauren Linksverbindung im Vakuum eingedampft und die Base regeneriert (21 g). Sie wird mit 18 g (--- )-Mandelsäure in 5o ccm Essigester gelöst. Die beim Stehen ausgeschiedenen Kristalle werden noch zweimal aus 12o ccm Essigester -E- 5 ccm absolutem Alkohol umkristallisiert. Es werden so 26g, d. h- 790/0 der Theorie, reines (-f-) - mandelsaures (+) - 2 - Benzylaminobutanol-i erhalten; F. ebenfalls III bis I13°, Die Isolation der freien, optisch aktiven Basen geschieht in üblicher Weise. Reinigung durchUmkristallisieren aus Cyclohexan.
• (-)-2-Benzylaminobutanol-i kristallisiert aus Cycloh.exan in feinen Nadeln; F. 76 bis -8'.

  Polarisation in Alkohol (c = 4,0). [a]v = - 25,o'.

  Chlorhydrat: F. 141 bis 143', Nadeln aus Alkohol-Äther, leicht löslich in Wasser.

  Pikrat : F. 111 bis 11:3', gelbe Prismen aus 500/0igem Alkohol.

  (+)-2-Benzylaminobutanol-i : Polarisation in Alkohol (c = 4,0). [a]2 = ; 25,5'.

  17,99 (; )-N-2-Benzylaminobutanol-i werden in Zoo ccln absolutem Alkohol gelöst, 6,3 g Oxalsäure kristallisiert in ioo ccm Wasser zugegeben und unter Verwendung von 1,5 g Falladium-Mohr als Katalysator mit Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 24 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet.
• Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung zum Sirup eingeengt und mit- 15o ccm absolutem Alkohol verdünnt. (+)-2-Aminobutanol-i-oxalat kristallisiert in schneeweißen Nadeln aus. Ausbeute 12 bis 13 g, was beinahe der- Theorie entspricht. F. I9o bis I92° (kort.). [aED = + 11,3' (c --_ -3, in Wasser). Zusammensetzung (C5 H1=03 N) 2.
• (-)-2-Aminobutanol-i-oxalat läßt sich auf dieselbe Weise aus seinem N-Benzylderivat herstellen. Außer in der spez. Drehuug [a]" --- -11,3° stimmt diese Verbindung in den Eigenschaften mit dem rechtsdrehenden Antipoden überein.
• Beispiel 3 124,5 g a-Ben7yIaminoisocapronsäureäthylester (o, 5 Mol.) werden in 11 mit Magnesiumbutylat entwässertem Butylalkohol gelöst und die Lösung zum Sieden erhitzt. Nun werden in die siedende Lösung ioo g zerschnittenes Natrium möglichst rasch eingetragen. Darauf wird unter Zusatz einer weiteren Menge entwässerten Butylalkohols «eitererhitzt, bis alles Metall gelöst ist. Man läßt abkühlen, versetzt mit Zoo g Eis und neutralisiert mit verdünnter Salzsäure (2 :1) unter guter Außenkühlung. Man filtriert vom ausgeschiedenen Salz ab und destilliert den Alkohol im Vakuum vollständig ab. Der erhaltene Rückstand wird mit überschüssiger Natronlauge versetzt und das in Form eines öles ausgeschiedene rohe d, 1-N-Benzylleucinol in Äther aufgenommen. Die Lösung wird mit Glaubersalz getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleibt ein gefärbter Sirup, der im Vakuum fraktioniert wird.
• Das reine d, 1-1\T-Benzylleucinol destilliert bei 17o bis 1720 16 mm Hg als farbloses Ü1, das bald vollständig kristallinisch erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man feine Nadeln vom F. 61 bis 63c. Das d, 1-N-Belizyllellcinol ist schwer löslich in Wasser, leicht löslich in Alkohol, Äther, Benzol.

  4418 mg Substanz gaben o,263 ccm N, (21 °, 750 mm).

  0,2075 g - verbrauchten io,o8 ccm '°/l0 HCl.

  C13H.-lON Ber. N = 6,76°/0 141ol.-Gewicht = 207.

  Gef. N = 6,820/0 T#1o1.-Gewicht = 2o4,4.

  Chlorhydrat: F. 151 bis I53°, Prismen aus Wasser, ziemlich schwer löslich in Wasser.

  Pikrat: F. I52 bis I5,1°, gelbe Prismen ans Alkohol, schwer löslich in Wasser.

  Die razemische Base wird zuerst mittels d-Dibenzoylweinsäure (Butler & C r e tscher, Am. 55, 26o5, 1933) in wässerigalkoholischer Lösung in das saure Salz übergeführt. Beim Stehen der Lösung erfolgt Kristallisation eines Salzes, das durch Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser bis zum konstanten Schmelzpunkt gereinigt wird. Man erhält auf diese Weise das d-(-f-)-N-Benzylleucinol-d-dibenzoyltartrat in reiner Form.
• 20,7 g d, 1-N-Benzylleucinol (o,i Mol.) und 37,6 g d-Dibenzoylweinsäure (o, i Mol.) werden in i5occm 6o%igem Alkohol warm gelöst. Nach dem Erkalten auf Zimmertemperatur wird angeimpft und über Nacht steheng:elassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht, mit 6o 0/0igem Alkohol gewaschen und bis zum konstanten Schmelzpunkt dreimal aus etwa ioo ccm 6o0/0igem Alkohol umkristallisiert. Das reine d-(+)-N-Benzylleucinol-d-dibenzoyltartrat bildet schön ausgebildete farblose Prismen vom F. 169 bis 171' (der Schmelzpunkt ist etwas abhängig von der Art des Erhitzens). Sie sind leicht löslich in warmem Alkohol, sehr schwer löslich in Wasser. Ausbeute etwa 5o0/0 der Theorie.
• Die aus den ersten zwei Mutterlaugen des Dibenzoyltartrates regenerierte rohe 1-Base (i i g) wird mit der äquivalenten Menge (io,5 g) (+)-o-Nitromandelsäure in So ccm 5o0/0igem Alkohol warm gelöst. Beim Erkalten der Lösung - kristallisiert das o-nitromandelsaure 1-(-)-N-Benzylleucinol, das nach einmaligem Umkristallisieren aus wenig So 0/0igem Alkohol vollständig rein ist. BlaB gelblichgrüne Prismen vom F. 128 bis 13o°.
• Aus den beiden. Salzen werden die freien Basen in gewohnter Weise isoliert und durch Kristallisatian aus Cyclohexan gereinigt.
• d-(+)-N-Benzylleucinol kristallisiert aus Cyclahexan in feinen, verfilzten Nadeln; F. 77 bis 79°.

  Polarisation in Alkohol (c = 4,0). [a]v = + 30,75'.

  Chlorhydrat: F. 16o bis 162', Prismen aus Alkohol-Äther oder Wasser, ziemlich schwer

  löslich in Wasser.

  Pikrat: F. 121 bis z23°, gelbe Prismen aus 5o0/0igem Alkohol.

  1 (-)-N-Benzylleucinol: Polarisation in Alkohol (c = 4,0). [a]D = -30,25

  °.

  20,7g d-(+)-N-Benzylleucinol werden in 6oo ccm absolutem Alkohol gelöst, 6,3 g Oxaisäure, kristallisiert in 200 ccm Wasser, zugefügt und mit 2,5 g Palladium-Mohr und Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 12 Stunden ist die reduktive Spaltung beendet.
• Die vom Katalysator befreite Lösung wird im Vakuum zum Sirup eingeengt und dieser mit ioo ccm Alkohol verdünnt. d-(-E-)-Leucinoloxalat kristallisiert in glitzernden Blättchen aus. Zur Vervollständigung der Abscheidung wird noch mit Zoo ccm Äther verdünnt. Ausbeute 14 bis 15 g, entsprechend ungefähr 9o0/0 der Theorie. Schmelzpunkt 2i6° (karr.). [aw= + 7,2° (c = 3, in Wasser). Zusammensetzung (C,H180gN)Z. 1-(-) Leucinoloxalat, welches auf die gleiche Weise aus 1-(-)-N-Benzylleucinol erhalten wird, stimmt bis auf den entgegengesetzt gleichen Drehwert in den Eigenschaften mit dem rechtsdrehenden Antipoden überein.
• Beispiel 4 Unter Anwendung der in den Beispielen i bis 3 beschriebenen Arbeitsweise kann durch Reduktion von a-Benzylaminoisovaleriansäureester das d, 1-N-Benzylvalinol mit guter Ausbeute erhalten werden. Das d, 1-N-Benzylvalinol ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp8 146 bis 148°, schwer löslich in Wasser, leicht löslich in Alkohol, Äther, Benzol.

  Chlorhydrat: F. 152 bis 154', prismatische Nadeln aus Alkohol-Essigester, ziemlich schwer löslich

  in Wasser.

  4,992 mg Substanz gaben 0,255 ccm N. (22 °, 749 mm).

  0,2224 g - verbrauchten 9,65 ccm n/10 AgN03 (nach j'olhard).

  C"HzoONCI Ber. N = 6,,o0/0 Cl = I5,47°/0. -

  Gef. N = 5,83°/o Cl = 15,390/0

  Pikrat: F. 131 bis 133°, gelbe Prismen aus Alkohol, schwer löslich in Wasser.

  Beispiel 5 Ähnlich, wie oben beschrieben wurde, kann man durch Reduktion von a-Benzylaminoß-phenylpropionsäureester das 2-N-Benzylamino-3-phenylpropanol-i (N-Benzylphenylalaninol) gewinnen.
• Die neue Verbindung kristallisiert aus Cyclohexan in dünnen Nadeln; F. 69 bis 7i°, Kp5 198 bis 2oo°; schwer löslich in Wasser, leicht löslich iii Allcoliol, :ltlier, Benzol.

  3,901 mg Substanz gaben 0,205 ccm N2 (2y', 740 mm).

  0,2182 g - verbrauchten 9,o2 ccm 11/1o HCI.

  CloHlaON Ber. N = 5,81°/o Mo1.-Gewicht = 2.f1.

  Gef. N = 5,94°/o Mo1.-Gewicht = 241,9-

  Chlorhydrat: F. 147 bis 149', kleine Prismen oder Täfelchen aus Alkohol-Äther.

  Pikrat : F@ 166 bis 168', gelbe Rhomben aus Alkohol, schwer löslich in Wasser und Alkohol.

  Beispiel 6 148,5g (0,5M01.) N-Dibenzyl-a-aminopropionsäureäthylester werden mit 1 1 absolutem Alkohol vermischt und die Lösung unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nun werden möglichst rasch ioo g zerschnittenes Natrium eingetragen und das Ganze auf Siedetemperatur erhalten, bis das Metall ganz gelöst ist. Dann läßt man auf etwa 70° erkalten, fügt Zoo g zerkleinertes Eis hinzu und neutralisiert nach weiterem Abkühlen bis auf etwa 3o° sorgfältig mif verdünnter Salzsäure (2:1).
• Nach beendigter Kochsalzausscheidung nutscht man ab, wäscht mit Alkohol nach und befreit das Filtrat vom Alkohol durch Destillation im Vakuum. Der zurückbleibende dunkel gefärbte Sirup wird in Wasser aufgenommen und die Lösung mit Natron- oder Kalilauge stark alkalisch gemacht. - Die ölig ausgeschiedene Base wird in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Glaubersalz wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Hauptfraktion Kp" 21o bis 212°, schwach gefärbter Sirup.
• Die weitere Reinigung erfolgt am besten über das gut kristallisierende Chlorhydrat: der Sirup wird in ioo ccm Essigester gelöst und mit absoluter alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Nach kurzem Stehen in der Kälte wird das in nahezu theoretischer Menge auskristallisierte Chlorhydrat abgenutscht und mit Essigester nachgewaschen. Nach einmaligem Umkristallisieren aus der doppelten Menge Alkohol unter Zusatz von Äther ist das Salz rein; F. 18 1 bis 183'. Die daraus in üblicher Weise regenerierte Base wird wieder in Äther aufgenommen und die Lösung über Glaubersalz getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers bleibt ein farbloser Sirup, der beim Erkalten vollständig kristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene d, 1-N-Dibenzylalaninol kristallisiert aus Cyclohexan-Petroläther in derben, glasglänzenden Platten; F.56 bis 58°; leicht löslich in Alkohol, Äther, Benzol, fast unlöslich in Wasser.

  7,895 mg Substanz gaben 0,376 ccm N, (20', 748 mm).

  0,3411 g - verbrauchten 13,12 ccm 11/1o HCl (= 0,04784 g HCl).

  C17HzlON Ber. N = 5,49% M,1: Gewicht = 255.

  Gef. N = 5,46% Mol.-Gewicht = 260,o.

  Chlorhydrat: Nadeln aus Alkohol-Äther oder Alkohol-Essigester. F. 181 bis i83°.

  Pikrat: Gelbe Nadeln aus 5o%igem Alkohol. F. 149 bis 151°.

  Beispiel 7 Zu einer . siedenden Lösung von 124,59 (o,5 M01.) N"N-Acetylbenzyl-a-aminopropionsäureäthylester in 1 1 absolutem Alkohol fügt man in kurzen Zeitabständen ioo g in Stücke zerschnittenes Natrium und erhält das Ganze im Sieden, bis alles Natrium gelöst ist. Nach dem Erkalten auf etwa 70° wird Zoo g Eis hinzugefügt und nach weiterem Abkühlen bis auf etwa 30° mit verdünnter Salzsäure (2 :1) neutralisiert. Vom ausgeschiedenen Kochsalz wird auf der Nutsche abgetrennt und der Nutscheninhalt mit Alkohol nachgewaschen. Das Filtrat wird bis zur erneuten Kristallisation von Kochsalz im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit absolutem Alkohol verdünnt. Nach der Filtration wird weiter, wie im Beispiel s angegeben, aufgearbeitet. Man erhält d, 1-N-Benzylalaninol mit den im Beispiel s beschriebenen Eigenschaften.
• Beispiel 8 110,5 g (0,5 141o1.) N, N-Methylbenzyla-aminopropionsäureäthylester werden nach einer der in den Beispielen i bis 3 beschriebenen Arbeitsweisen reduziert. Man erhält nach der Aufarbeitung das d, 1-N, N-Methylbenzylalaninol. Farbloses O1 vom Kp" 138 bis 14o°, leicht löslich in Alkohol, Äther, Benzol, schwer löslich in Wasser.

  5,263m9 Substanz gaben o,355 ccm N. (19', 749 mm).

  0,2893 g - verbrauchten 15,76 ccm 11/1o HCl (= 0,0574 g HCI).

  C11H17ON Ber. N = 7,82°/o Mol.-Gewicht = 179.

  Gef. N = 7,77% Mol.-Gewicht = i83,6.

  io g d, 1-N-Methylbenzylalaninol wurden in ioo ccm absolutem Alkohol gelöst, 3,5 g kristallisierte Oxalsäure (= i Äquivalent) in 5o ccm Wasser zugesetzt und mit 3 g Palladium-Mohr mit Wasserstoff unter 5o ccm Wassersäule Überdruck geschüttelt. Nach 8 Stunden war die Wasserstoffaufnahme beendet. Man filtrierte vom Katalysator ab und dampfte die Lösung im Vakuum zum Sirup ein. Beim Aufnehmen mit Alkohol kristallisierte das neutrale Oxalat des d,1-N-Methylalaninols mit einer Ausbeute von 6,6 g, d. h. 8801o der Theorie, in feinen Nadeln vom F. 174° (korr.) aus. Beim Umkristallisieren aus wenig Wasser und Verdünnen mitAlkohol änderte sich (IerSchmelzpunkt nicht mehr.
• Beispiel 9 iio,5 g (o,5 Mol.) N-(p-Methylbenzyl)-a-aminopropionsäureäthylester werden unter Befolgung einer in den Beispielen i bis 3 angegebenen Arbeitsweise reduziert. Nach der Aufarbeitung erhält man d, 1-N-(p-Methvlbenzyl)-alaninol. Nadeln aus Cyclohexan oder Essigester; F. ; 5 bis 77'; leicht löslich in Alkohol und Chloroform, schwer löslich in Wasser.

  4,886 mg Substanz gaben 0,323 ccm N2 (19°, 749 mm).

  0,2347 g - - verbrauchten 13,11 ccm 11/1o HCl (= o,o478 g HCl).

  C11H170N Ber. N = 7,82°/0 Vol.-Gewicht = z79.

  Gef. N = 7,62°/o Mol.-Gewicht = 179,o.

  Pikrat : Gelbe Nadeln aus Alkohol. F. 145 bis 147'.

  15,5 g d, 1-N-(p-Methylbenzyl)-alaninol wurden in 150 ccm absolutem Alkohol gelöst, 5,45 g kristallisierte Oxalsäure in 75 ccm Wasser zugesetzt und dann wie in vorstehendem Beispiel hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff (i Mol. Wasserstoff auf i Mol. Base) aufgenommen worden war, kam die Hydrierung zum Stillstand. Der nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Sirup kristallisierte beim Aufnehmen mit Alkohol. Ausbeute io,o g d, 1-Alaninoloxalat, d. h. 970j, der Theorie. Nach einmaligem Umkristallisieren aus wenig Wasser unter Verdünnen mit absolutem Alkohol zeigte die Verbindung den richtigen F. i82° (korr.).
• Beispiel io In einem Rundkolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer werden ioo g in grobe Stücke zerschnittenes Natrium mit 300 ccm trockenem Tetrahydronaphthalin überschichtet. Man erhitzt im ölbad auf 12o° Innentemperatur und läßt dann durch den Tropftrichter eine Lösung von 14o,5 g (o,5 14o1.) N-(3-\Iethoxy-4-äthoxybenzyl)-a-aminopropionsäureäthylester in 4oo ccm absolutem Alkohol derart zufließen, daß eine Innentemperatur von etwa 1o6 bis 1o8° aufrechterhalten bleibt. Nachdem die Lösung eingeflossen ist, läßt man langsam absoluten Alkohol zutropfen (etwa 700 ccm) und erhitzt weiter zum Sieden, bis das lIetall restlos gelöst ist. Nun läßt inan den Kolbeninhalt auf etwa 8o° erkalten und fügt dann Zoo g zerstoßenes Eis hinzu. \Ian kühlt weiter mit Eiswasser bis auf etwa 30° und neutralisiert unter Außenkühlung mit verdünnter Salzsäure 2 : i. Nach beendigter Kochsalzausscheidung nutscht man ab und wäscht mit Alkohol nach. Das im Filtrat ausgeschiedene Tetralhydronaphthalin wird im Scheidetrichter abgetrennt, wobei zu beachten ist, daß die alkoholische Lösung noch deutlich kongosauer reagieren soll. Die vom Tetrahydronaphthalin befreite Lösung ,wird im Vakuum bis zur Ausscheidung von Kochsalz eingedampft, der Rückstand mit absolutem Alkohol verdünnt. Vom Kochsalz wird auf der Nutsche abgetrennt und das Filtrat durch Eindampfen im Vakuum vom Alkohol befreit. Der dunkel gefärbte sirupöse Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen und die Lösung mit überschüssiger konzentrierter Natronlauge versetzt. Die neue Verbindung scheidet sich dabei als dunkles ()1 aus, das in Äther aufgenommen wird. Die Ätherlösung wird mit der Hälfte ihres Volumens an Chloroform verdünnt und über Glaubersalz gut getrocknet. Durch den Zusatz von Chloroform wird (las Auskristallisieren der in Äther schwer löslichen Verbindung.während des Trocknungsvorganges verhindert.
• Nun wird (las Lösungsmittel- vollständig abdestilliert und der zuriickbleibende Sirup noch warm in ioo ccm Äther gelöst. Beim Einstellen der Lösung in kaltes Wasser setzt die Kristallisation nach dein Impfen sofort ein. Nach beendigter Kristallisation wird abgenutscht und mit Äther nachgewaschen. Zur vollständigen Reinigung wird noch einodcr zweimal aus Essigester unter Anwendung von etwas Tierkohle umkristallisiert. Man erhält so das d, 1-N-(3-Metlioxy-4-äthoxybenzyl)-alaninol in Form weißer, verfilzter Nadeln; F.94 bis 96°; leicht löslich in Alkohol und Chloroform, schwer löslich in Äther, schwer in kaltem, ziemlich löslich in heißem Wasser.

  4,747M9 Substanz gaben o,248 ccm N2 (210, 75ö mm).

  0,3424 g - verbrauchten 14,222 ccm 11/1o HCl (=. 0,05185 g HCl).

  C1sH210sN Ber. N = 5,850/a Mol.-Gewicht = 239.

  Gef. N = 5,9911/o Mol.-Gewicht --- 240,8-

  Chlorhydrat: .

  Blättchen aus Alkohol-Äther. F. 132 bis IM', leicht löslich in Mfasser.

  Die reduktive Spaltung des d, 1-N-(3-Methoxy-4-äthoxybenzyl)-alaninols verläuft langsamer als die der in den vorstehenden Beispielen angeführten Derivate: 12,2 g der Base wurden in 150 ccm absolutem Alkohol gelöst, 3,2 g Oxalsäure in 75 ccm Wasser zugesetzt und mit 8 g Palladium-Mohr mit Wasserstoff geschüttelt. Nach r Tage waren ungefähr 2/3 der berechneten Menge Wasserstoff aufgenommen, und die Hydrierung war zum Stillstand gekommen. Man filtrierte vom Katalysator ab und setzte 8 g frisches Palladium-Mohr zu, wonach sich die Reduktion im Verlauf von weiteren 13 Stunden zu Ende führen ließ. Es wurde, wie im vorstehenden Beispiel beschrieben, aufgearbeitet. Ausbeute ari neutralem Alaninoloxalat 5,o g, d. h. 82% der Theorie. Nach einmaligem Umkristallisieren zeigte das Salz den richtigen F. i82° (korr.).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen aus Alkylestern proteinogener Aminosäuren durch Reduktion, dadurch gekennzeichnet, daß man die N-Benzy 1-verbindungen der genannten Ester, die am N-Atöm noch eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe enthalten können, als Ausgangsstoffe verwendet und aus den anfallenden Aminosäuren, gegebenenfalls nach Zerlegen der erhaltenen Razemate nach bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Bestandteile, in an sich bekannter Weise die N-Benzylgruppe durch Reduktion abspaltet.