DE4309123C2 - Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-SalzenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes
Verfahren zur Synthese von 2,4-Diamino-6-
(hydroxymethyl)pteridin-Salzen, die wichtige
Zwischenprodukte darstellen für die Synthese von
Verbindungen wie Aminopterin oder Methotrexat.
Die Umsetzung von Tetraaminopyrimidin und 1,3-
Dihydroxyaceton zu 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin ist
an sich bekannt. Bei der Synthese werden durch unerwünschte
Nebenreaktionen Verunreinigungen gebildet. Hierbei handelt
es sich vor allem um das entsprechende 7-
Hydroxymethylderivat sowie um 6- bzw. 7-Methylderivate
(Baugh et al., J. Org. Chem. 29, S. 3610 bis 3612 (1964)). Die
dort beschriebene Synthese geht aus von dem
Diaminopyrimidin-Sulfat, das in wäßriger Lösung mit
Bariumchlorid umgesetzt wurde. Nach Abtrennen des BaSO4
wurde die Ausgangsverbindung zu einer Lösung von
Dihydroxyaceton gegeben, die als Puffer Natriumacetat und
Cystein als Antioxidans enthielt. Nach Rühren und Kühlen
wurde der Niederschlag abfiltriert.
Das, von Boyle et al. in Chemische Berichte, 113, S. 1514-1523
(1980) offenbarte Verfahren entspricht dem oben
dargelegten Syntheseweg, jedoch wurde hier als Puffer
Ammoniumchlorid verwendet.
Auch das in der US-PS 4,079,056 beschriebene
Syntheseverfahren entspricht im wesentlichen der von Boyle
beschriebenen Synthese. Das in der US-PS 4,079,056
beschriebene Syntheseverfahren wurde in der US-PS 4,080,325
weiterentwickelt. In dieser US-Patentschrift wird
hervorgehoben, daß die Bildung von Nebenprodukten am
geringsten ist, wenn ein pH-Wert von 5,5 ± 0,2 eingehalten
wird.
In der US-PS 4,306,064, die eine Weiterentwicklung der Lehre
des US-Patentes 4,080,325 darstellt, wird gelehrt, daß ein
pH-Wert von 3,0 bis 3,5 angewendet werden soll, wobei reiner
Sauerstoff oder molekularer Sauerstoff bei der Synthese
zugegen sein muß.
Es wurde herausgefunden, daß die im Stand der Technik
beschriebenen Verfahren ein Produkt liefern, das noch immer
mehr oder weniger stark mit unerwünschten Nebenprodukten
verunreinigt ist, so daß eine separate, nachgeschaltete
Aufreinigung unumgänglich ist. Üblicherweise wird hierbei
ein Gemisch aus freier Base und Hydrochloridsalz erhalten,
das zur weiteren Verwendung als Synthesebaustein, z. B. für
die Methotrexat-Synthese in ein definiertes Salz, das
Hydrobromid, überführt werden muß.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur
Verfügung zu stellen, das ein Produkt liefert, das möglichst
nicht oder nur sehr gering mit unerwünschten Nebenprodukten
kontaminiert ist, so daß ein weiterer Reinigungsschritt
unterbleiben kann.
Erfindungsgemäß, wird daher ein Verfahren zur Herstellung von
2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-Salzen zur Verfügung
gestellt, wobei ein 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Salz und 1,3-
Dihydroxyaceton umgesetzt werden. Dieses Verfahren ist
dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einem pH-Wert
von 1,0 bis 2,5 erfolgt und, daß Dihydroxyaceton als wäßrige
Lösung langsam zu dem 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Salz zugesetzt
wird.
Die Ausgangsverbindungen, die 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-
Salze können durch Reduktion entsprechend funktionalisierter
Vorstufen entweder mit Natriumdithionit oder durch
katalytische Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle sowie
Wasserstoff und anschließende Behandlung des
Zwischenproduktes mit Säure erhalten werden. Dabei wird die
Säure so gewählt, wie das 2,4-Diamino-6-
(hydroxymethyl)pteridin in Form seines speziellen Salzes
erhalten werden soll. Unerheblich ist es hierbei, ob das
2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Salz als isolierte Substanz oder
als deren Lösung verwendet wird.
Für das vorliegende Verfahren ist die Einhaltung eines
bestimmten pH-Bereiches wesentlich. Dieser pH-Bereich liegt
zwischen 1,0 und 2,5. Besonders bevorzugt ist der pH-Bereich
zwischen 1,8 und 2,2.
Ein weiterer wesentlicher Gesichtspunkt ist, daß das 1,3-
Dihydroxyaceton in Form einer wäßrigen Lösung
langsam zu dem vorgelegten 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin
zugegeben wird. Dies stellt einen wesentlichen Unterschied zu
den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren dar, da
dort die beiden Reaktanten auf einmal zusammengemischt
wurden. Eine verzögerte, langsame Zugabe, wie das bei dem
vorliegenden Verfahren erforderlich ist, erfolgte bei den aus
dem Stand der Technik bekannten Verfahren nicht.
Erfindungsgemäß wird das Dihydroxyaceton
in Form einer wäßrigen Lösung zugegeben,
wobei das 1,3-Dihydroxyaceton in einer Konzentration von 5
bis 20 Gew.-%, und bevorzugt in einer Konzentration von 8
bis 12 Gew.-% eingesetzt wird.
Unter langsamer und gleichmäßiger Zugabe wird verstanden,
daß die wäßrige Lösung zu der Reaktionsmischung konstant in
kleinen Mengen zugegeben, vorzugsweise zugetropft wird. Wenn
man davon ausgeht, daß pro Mol 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin
1,6 Mol 1,3-Dihydroxyaceton zugesetzt werden, so wird die
Zugabe von Dihydroxyaceton vorzugsweise so eingestellt, daß
0,01 bis 0,3 Mol Dihydroxyaceton pro Mol Tetraaminopyrimidin
pro Stunde zugesetzt werden. Die Zugabe kann dann beendet
werden, wenn insgesamt etwa 1 bis 2 Mol 1,3-Dihydroxyaceton
pro Mol Tetraaminopyrimidin zugegeben wurden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die
Zugabe von Dihydroxyaceton so eingestellt, daß 0,05 bis 0,12
Mol Dihydroxyaceton pro Mol 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin je
Stunde zugegeben werden.
Bei der dem beanspruchten Verfahren zugrundeliegenden
Synthese findet eine Oxidation statt. Im Rahmen der
vorliegenden Erfindung ist es nicht unbedingt erforderlich,
daß reiner Sauerstoff oder molekularer Sauerstoff zugegeben
wird. Die Oxidation kann auch durch andere Oxidationsmittel,
wie die Begasung mit Luft oder die Zugabe von H2O2 bewirkt
werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das
erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur zwischen 0°
und 15°C durchgeführt. Besonders bevorzugt ist der
Temperaturbereich zwischen 2° und 8°C.
Bei den erfindungsgemäß bereitgestellten 2,4-Diamino-6-
(hydroxymethyl)pteridin-Salzen handelt es sich um
Hydrohalogenidsalze. Hierbei kann es sich um das
Hydrochlorid oder bevorzugterweise um das Hydrobromid
handeln. Besonders vorteilhaft bei dem Hydrobromid ist, daß
dieses Salz beispielsweise für die Synthese von Methotrexat
direkt eingesetzt werden kann.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann das Produkt in
hoher Reinheit erhalten werden. Es wurde mittels Überprüfung
durch HPLC-Chromatographie feststellt, daß etwa 95-99% des
Produktes das gewünschte 2,4-Diamino-6-
(hydroxymethyl)pteridin-Salz darstellen. Vorteilhaft bei der
Erzielung einer derartig hohen Ausbeute an gewünschtem
Endprodukt ist, daß ein weiterer Reinigungsschritt
unterbleiben kann und, daß dadurch im großtechnischen
Maßstab erhebliche Kosten eingespart werden können.
Bei der Nacharbeitung der aus dem Stand der Technik
bekannten Verfahren hat sich herausgestellt, daß eine
Übertragung von dem Labormaßstab auf den großtechnischen
Maßstab problematisch war. Durch eine Erhöhung der
Ansatzgröße wurden geringere Reinheiten bei Beibehaltung der
bekannten Verfahrensschritte beobachtet. Das
erfindungsgemäße Verfahren erlaubt dagegen eine Übertragung
der Laborergebnisse auf den großtechnischen Maßstab, ohne
daß hierbei eine wesentliche Verschlechterung der Ergebnisse
eintritt.
Vorteilhaft gegenüber dem aus dem Stand der Technik
bekannten Verfahren ist auch, daß die Zugabe von
Puffersubstanzen, nämlich Ammoniumchlorid oder
Natriumacetat, sowie von Antioxidantien unterbleiben kann.
Problematisch sind diese Puffersubstanzen im großtechnischen
Verfahren, da sie im Abwasser als Abfall anfallen und somit
die Umwelt belasten. Das erfindungsgemäße Verfahren benötigt
dagegen keine derartigen Zusätze und ist deshalb
umweltfreundlicher.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden
Ausführungsbeispiele weiter erläutert:
122,3 g 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Sulfit wurden in 2 1
Wasser suspendiert, mit 200 ml konzentrierter HBr für drei
Stunden bei 50°C gerührt, mit 12 g Celite filtriert und das
Filtrat wurde auf 500 ml eingeengt. Nach Zugabe von 100 g
NaBr kühlte man auf 5°C ab, setzte nochmals 100 ml
konzentrierte HBr zu und saugte ab. Das hellgelbe
Kristallisat wurde i. Vak. getrocknet. Es wurde eine
Ausbeute erzielt von 148 g.
35 g 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin wurden in 300 ml
Wasser suspendiert und mit 3,5 g Palladium (10% auf
Aktivkohle) für vier Stunden mit Wasserstoff (5 bar) bei
Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert,
das Filtrat mit 60 ml konzentrierter HBr auf pH = 1
angesäuert und auf ein Volumen von 250 ml eingeengt. Nach
Zugabe von 50 g NaBr und 30 ml konzentrierter HBr kühlt man
auf 5°C ab, filtrierte und trocknete i. Vak. Es wurde eine
Ausbeute von 52,7 g erzielt.
2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Dihydrochlorid
Die Herstellung erfolgte wie bei Herstellungsbeispiel 1,
Methode B, jedoch wurde das Filtrat mit 40 ml konzentrierter
HCl anstelle von HBr angesäuert und nach dem Einengen wurden
50 g NaCl sowie 25 ml konzentrierte HCl anstelle von NaBr
und HBr während der Aufarbeitung zugegeben. Es wurde eine
Ausbeute erzielt von 34,2 g.
In 1,5 l Wasser wurden 422,3 g 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-
Sulfit suspendiert und mit 750 ml konzentrierter HBr (48%)
versetzt. Die Mischung wurde für zwei Stunden bei 50°C
entgast. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur
filtriert und mit 180 ml 50%iger Natronlauge auf einen pH-
Wert von 2,1 eingestellt. Nach Zugabe von 2 l Wasser wurde
auf 5°C abgekühlt und unter gleichzeitiger Begasung mit
Sauerstoff eine Lösung von 310 g Dihydroxyaceton in 2 l
Wasser innerhalb von zwei Stunden zugetropft. Nach beendeter
Zugabe rührte man noch vier Stunden bei 5°C unter
Sauerstoffatmosphäre nach und filtrierte ab. Der Filterkuchen
wurde mit Wasser und Ethanol nachgewaschen und getrocknet. Es
wurde eine Ausbeute von 431 g erhalten und die Reinheit des
Produktes betrug 98,5%, gemessen mit HPLC-Chromatograhie.
Es wurde gemäß Beispiel 3 gearbeitet, jedoch wurden 151,0 g
2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Dihydrobromid bei einem pH-Wert von
5,5 vorgelegt. Zugetropft wurde die erforderliche Menge einer
wäßrigen Dihydroxyaceton-Lösung und 50 ml 30% H2O2 innerhalb
eines zeitraumes von 12 Stunden. Erhalten wurde eine Ausbeute
von 63,5 g mit einer Reinheit von 88,5% gemäß HPLC-
Chromatographie.
Es wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 3 gearbeitet.
Jedoch wurden 60,4 g 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-
Dihydrobromid bei pH 2,0 mit Dihydroxyaceton unter Einleiten
von Luft bei 15°C umgesetzt. Die Ausbeute betrug 29,0 g bei
einer Reinheit von 97,0% gemäß HPLC-Chromatographie.
113 g 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Dihydrochlorid wurden in
1,5 l Wasser gelöst und mit 50% Natronlauge auf pH 2,5
eingestellt. Innerhalb von 12 Stunden tropfte man unter
Einleiten von Sauerstoff eine Lösung von 70 g
Dihydroxyaceton in 500 ml Wasser zu. Die Temperatur wurde
dabei zwischen 5° und 8°C gehalten. Die Reaktionsmischung
wurde für weitere 12 Stunden gerührt, dann gab man 200 g
Natriumchlorid zu und kühlte auf 5°C ab. Es wurde
abfiltriert und mit Wasser und Ethanol nachgewaschen.
Erzielt wurde eine Ausbeute von 95,5 g und eine Reinheit
gemäß HPLC-Chromatographie von 96%.
Es wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5 gearbeitet.
Jedoch wurde ein pH-Wert von 3,5 eingestellt. Die
Nachreaktionszeit betrug 36 Stunden. Erhalten wurde eine
Ausbeute von 78 g. bei der Reinheitsuntersuchung gemäß HPLC-
Chromatographie wurde festgestellt, daß 69% des Produktes
als Hydrochlorid und 15% als freie Base vorlagen.
328,2 g 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Dihydrobromid wurden in
3,0 l Wasser gelöst und mit 50% Natronlauge auf pH = 2,0
eingestellt. Anschließend wurden 140,0 g Dihydroxyaceton in
500 ml Wasser zugegeben und für 24 h unter Rühren Luft einge
blasen. Die Temperatur wurde dabei zwischen 8 und 12°C
gehalten. Es wurde abfiltriert und mit Wasser und Ethanol
nachgewaschen.
Erzielt wurde eine Ausbeute von 261 g und eine Reinheit von 67% gemäß HPLC-Chromatographie. Daneben wurden 31% 6-Methyl- 2,4-diaminopteridin-Hydrobromid detektiert.
Erzielt wurde eine Ausbeute von 261 g und eine Reinheit von 67% gemäß HPLC-Chromatographie. Daneben wurden 31% 6-Methyl- 2,4-diaminopteridin-Hydrobromid detektiert.
Es wurde wie Beispiel C gearbeitet, jedoch wurde die Di
hydroxyaceton-Lösung innerhalb 45 min. zugetropft.
Erhalten wurden 205 g.
Reinheit gemäß HPLC-Chromatographie:
74,5% 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-HBr
24,7% 6-Methyl-2,4-diaminopteridin-HBr.
Erhalten wurden 205 g.
Reinheit gemäß HPLC-Chromatographie:
74,5% 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-HBr
24,7% 6-Methyl-2,4-diaminopteridin-HBr.
Es wurde wie Beispiel C gearbeitet, jedoch wurde die Di
hydroxyaceton-Lösung innerhalb 4 h zugetropft.
Erhalten wurden 201 g.
Reinheit gemäß HPLC-Chromatographie:
96,0% 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-HBr
2,0% 6-Methyl-2,4-diaminopteridin-HBr.
Erhalten wurden 201 g.
Reinheit gemäß HPLC-Chromatographie:
96,0% 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-HBr
2,0% 6-Methyl-2,4-diaminopteridin-HBr.
113 g 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Dihydrochlorid wurden in
1,5 l Wasser gelöst und mit 50% Natronlauge auf pH = 4,0 bis
4,5 eingestellt. Innerhalb von 12 h tropfte man unter
Einleiten von Sauerstoff 70 g Dihydroxyaceton in 500 ml
Wasser zu. Die Temperatur wurde dabei zwischen 5 und 10°C
gehalten. Es wurde abfiltiert und mit Wasser und Ethanol
nachgewaschen.
Erzielt wurden 65,5 g.
Reinheit gemäß HPLC-Chromatographie:
35,5% 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-HCl
55,0% 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Dihydrochlorid.
Erzielt wurden 65,5 g.
Reinheit gemäß HPLC-Chromatographie:
35,5% 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-HCl
55,0% 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Dihydrochlorid.
Gemäß Beispiel D, jedoch bei pH = 3,5.
Ausbeute: 79.,5 g.
Reinheit gemäß HPLC-Chromatographie:
38,3% 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-HCl
56,6% 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Dihydrochlorid.
Ausbeute: 79.,5 g.
Reinheit gemäß HPLC-Chromatographie:
38,3% 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-HCl
56,6% 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Dihydrochlorid.
Gemäß Beispiel D, jedoch bei pH = 2,2.
Ausbeute: 95,5 g.
Reinheit gemäß HPLC-Chromatograpie:
96,0% 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-HCl
0,7% 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Dihydrochlorid
3,0% 6-Methyl-2,4-diaminopteridin-HCl.
Ausbeute: 95,5 g.
Reinheit gemäß HPLC-Chromatograpie:
96,0% 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-HCl
0,7% 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Dihydrochlorid
3,0% 6-Methyl-2,4-diaminopteridin-HCl.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-6-
(hydroxymethyl)pteridin-Salzen, wobei ein 2,4,5,6-
Tetraaminopyrimidin-Salz und 1,3-Dihydroxyaceton durch Oxidation miteinander
umgesetzt werden, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung
bei einem pH-Wert von 1,0 bis 2,5 erfolgt und daß das 1,3-
Dihydroxyaceton als wäßrige Lösung langsam zu dem 2,4,5,6-
Tetraaminopyrimidin-Salz zugegeben wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die wäßrige Dihydroxyaceton-Lösung langsam und gleichmäßig
zugegeben wird, wobei pro Stunde 0,01 bis 0,3 Mol
Dihydroxyaceton pro Mol 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Salz
zugesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
die wäßrige Dihydroxyaceton-Lösung gleichmäßig und langsam
zugegeben wird, wobei pro Stunde 0,05 bis 0,12 Mol
Dihydroxyaceton pro Mol 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin-Salz
zugesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Lösung von
Dihydroxyaceton mit einer Konzentration von 5 bis 20 Gew.-%
1,3-Dihydroxyaceton eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
eine wäßrige Lösung von Dihydroxyaceton mit einer
Konzentration von 8 bis 12 Gew.-% 1,3-Dihydroxyaceton
eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einem pH-Wert
von 1,8 bis 2,2 erfolgt.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer
Temperatur zwischen 0° und 15°C durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das 2,4-Diamino-6-
(hydroxymethyl)pteridin-Salz ein Hydrobromid ist.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das 2,4-Diamino-6-
hydroxymethylpteridin-Salz ein Hydrochlorid ist.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß zu der Reaktionslösung keine
Puffersubstanzen zugegeben werden.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß zu der Reaktionslösung keine
Antioxidantien zugegeben werden.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion die Oxidation
durch Luft, Sauerstoff und/oder Wasserstoffperoxid bewirkt
wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934309123 DE4309123C2 (de) | 1993-03-22 | 1993-03-22 | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-Salzen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934309123 DE4309123C2 (de) | 1993-03-22 | 1993-03-22 | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-Salzen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4309123A1 DE4309123A1 (de) | 1994-09-29 |
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ID=6483446
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19934309123 Expired - Fee Related DE4309123C2 (de) | 1993-03-22 | 1993-03-22 | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pteridin-Salzen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4309123C2 (de) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4079056A (en) * | 1975-03-31 | 1978-03-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Method of making pteridine compounds |
US4080325A (en) * | 1976-11-17 | 1978-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Synthesis of methotrexate |
US4306064A (en) * | 1980-03-25 | 1981-12-15 | Ellard James A | Synthesis of 2,4-diamino-6-hydroxymethylpteridine |
-
1993
- 1993-03-22 DE DE19934309123 patent/DE4309123C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Title |
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Chem. Ber. 113 (1980), S.1514-1523 * |
J. Org. Chem. 29 (1964), S.3610-3612 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE4309123A1 (de) | 1994-09-29 |
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