DE69008487T2 - Verfahren zur Herstellung von Vinyl-GABA. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Vinyl-GABA.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-hexensäure. 4-Amino-5-hexensäure ist auf dem Fachgebiet als Mittel gegen Epilepsie bekannt und in US-A-3 960 927 beschrieben. Sie ist auch als Vinyl- GABA bekannt und gegenwärtig von Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. erhältlich.
- US-A-4 621 145 beschreibt ein Verfahren zur Synthese dieser Verbindung. Der letzte Schritt der Reaktionssequenz ist nachstehend beschrieben: Saure Hydrolyse
- Bei dieser Umsetzung wird 5-Vinyl-2-pyrrolidinon (Struktur 1) sauer hydrolysiert, wobei die gewünschte Verbindung 4-Amino-5-hexensäure (Struktur 2) hergestellt wird. Die saure Hydrolyse wird unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt. Typischerweise wird das 5-Vinyl-2-pyrrolidinon mit einer starken Säure, wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur über 60ºC in einem wäßrigen Lösungsmittelsystem in Kontakt gebracht. Die 4-Amino-5-hexensäure wird durch Konzentration erhalten, wie auf dem Fachgebiet bekannt ist. Die saure Hydrolyse und anschließende Kristallisation ergibt eine Ausbeute an 4-Amino-5-hexensäure von 57-67 %. Die verbrauchte Kristallisationslauge kann abgetrennt, konzentriert, wieder in Ethanol gelöst werden, und eine zweite Kristallisation kann mit diesem Rückstand durchgeführt werden, wobei die Ausbeute des endgültigen Produkts um weitere 10-11 % erhöht wird. Die Ausbeute der mit diesem Verfahren hergestellten 4- Amino-5-hexensäure beträgt 57-67 % mit einer Kristallisation und 70-79 %, wenn eine zweite Kristallisation durchgeführt wird.
- Es wurde festgestellt, daß wenn 5-Vinyl-2-pyrrolidinon basisch hydrolysiert wird, die Ausbeute der erhaltenen gereinigten 4-Amino-5-hexensäure 80-87 % beträgt, wobei nur eine Kristallisation erforderlich ist. So wird die Ausbeute an Vinyl-GABA um den Faktor 19-52 % erhöht verglichen mit der sauren Hydrolyse, bei der nur eine Kristallisation verwendet wird.
- Die basische Hydrolyse kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden. 5- Vinyl-2-pyrrolidinon wird mit einem molaren Überschuß an Kaliumhydroxid in Kontakt gebracht. Typischerweise werden etwa 1,1 bis etwa 1,5 Äquivalente verwendet. Die basische Hydrolyse wird in einem Temperaturbereich von etwa 60ºC bis 140ºC, stärker bevorzugt etwa 75ºC bis 130ºC, durchgeführt. Die Umsetzung wird typischerweise während eines Zeitraums von etwa 0,5 Stunden bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
- Die basische Hydrolyse kann entweder in Wasser oder in einem gemischten Lösungsmittelsystem, das Wasser und ein niederkettiges Alkanol, wie Isopropanol oder Ethanol, enthält, durchgeführt werden. Wenn ein gemischtes Lösungsmittelsystem verwendet wird, können die relativen Verhältnisse des niederkettigen Alkanols und Wassers in einem weiten Bereich variieren und sind nicht entscheidend für die Hydrolyse. Vorzugsweise ist Wasser in einer minimalen Menge von mindestens 1,5 % V/V vorhanden, um die Hydrolysegeschwindigkeit zu erhöhen. Die Durchführung der Umsetzung in Wasser allein ermöglicht, daß die Umsetzung in einem kürzeren Zeitraum vollständig ist.
- Die entstehende 4-Amino-5-hexensäure kann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren aus dem Reaktionsmedium erhalten werden. Obwohl das relative Verhältnis des niederkettigen Alkanols zum Wasser für die Hydrolysereaktion nicht entscheidend ist, ist erforderlich, daß eine ausreichende Menge des niederkettigen Alkanols im Reaktionsbereich vor der Durchführung der Abtrennung des gewünschten Produkts vorhanden ist. Das Reaktionsmedium sollte etwa 60 % V/V bis etwa 90 % V/V des niederkettigen Alkanols und stärker bevorzugt etwa 85 % V/V des niederkettigen Alkanols, enthalten. Falls erforderlich, kann diese Menge des niederkettigen Alkanols zum Reaktionsmedium nach vollständiger Hydrolyse gegeben werden. Ist eine ausreichende Menge des niederkettigen Alkanols im Reaktionsmedium vorhanden, kann die 4-Amino-5-hexensäure durch Zugabe von etwa einem Äquivalent einer Säure, wie Eisessig oder Propionsäure, zur Reaktion erhalten werden. Die 4-Amino-5-hexensäure wird in ihre freie Base umgewandelt und fällt aus der Lösung aus. Der Niederschlag wird dann durch Filtration erhalten, gewaschen und getrocknet, wie auf dem Fachgebiet bekannt. Die 4- Amino-5-hexensäure kann dann durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelsystem, wie Isopropanol/Wasser, gereinigt werden.
- Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung, sollten aber in keiner Weise als Einschränkung des Bereichs der Erfindung aufgefaßt werden.
- Basische Hydrolyse von 5-Vinyl-2-pyrrolidinon mit Kaliumhydroxid in Isopropanol/Wasser.
- Ein mit einem Magnetrührer, Temperaturmeßstutzen und Stickstoffgasspüler ausgestatteter 2 1-Dreihalskolben wurde mit 85,0 g (0,765 mol) 5-Vinyl-2-pyrrolidinon, 75 ml entionisiertem Wasser und 900 ml Isopropanol beschickt. Dazu wurden 75,0 g (1,136 mol) 85 %iges Kaliumhydroxid gegeben und das Gemisch unter Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Erhitzen unter Rückfluß beendet und der Reaktionsansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Reaktionsansatz wurde mit 69,0 g (1,149 mol) Eisessig behandelt. Die entstandene Lösung wurde mit Vinyl-GABA angeimpft, und es bildete sich ein schwerer Brei eines weißen Feststoffs. Der Brei wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann 2 Stunden lang unter Eisbadkühlung gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, zweimal mit jeweils 100 ml eiskaltem Isopropanol gewaschen, luftgetrocknet und bei 35-40ºC im Vakuum getrocknet, wobei 92,22 g (93 % Ausbeute) des rohen Vinyl-GABA als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden.
- Eine Probe von 84,30 g des rohen Vinyl-GABA wurde mit 120 ml entionisiertem Wasser gemischt und die Aufschlämmung erhitzt, bis sich eine wolkige Lösung bildete. Die Lösung wurde durch eine mittlere (M) Glasfritte filtriert und mit 23 ml siedendem Wasser, anschließend 20 ml siedendem Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde fast bis zur Rückflußtemperatur erhitzt und 756 ml Isopropanol langsam zugegeben. Es bildete sich eine Aufschlämmung eines weißen Feststoffs. Die Aufschlämmung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann 2 Stunden lang unter Eisbadkühlung gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, zweimal mit jeweils 50 ml eiskaltem Isopropanol gewaschen, luftgetrocknet und bei 35- 40ºC im Vakuum getrocknet, wobei 78,68 g Vinyl-GABA als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden, Schmp. 178,5- 179ºC. Die endgültige Ausbeute betrug 87 %.
- Basische Hydrolyse von 5-Vinyl-2-pyrrolidinon mit Kaliumhydroxid in Isopropanol/Wasser. Herstellung von Vinyl- GABA.
- Ein mit einem Magnetrührer, Temperaturmeßstutzen, zwei Glasstopfen und einem Rückflußkühler mit Stickstoffgasspüler ausgestatteter Dreihalskolben wurde mit 85,0 g (0,765 mol) 5-Vinyl-2-pyrrolidinon, 75 ml entionisiertem Wasser und 900 ml Isopropanol beschickt. Zu diesem Gemisch wurden 75,0 g (1,136 mol) 85 %iges Kaliumhydroxid gegeben und das Gemisch unter Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stunden wurde der Reaktionsansatz auf etwa 50ºC abgekühlt und 69,0 g (1,149 mol) Eisessig zugegeben. Die Aufschlämmung des gebildeten weißen Feststoffs wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann 2 Stunden lang unter Eisbadkühlung gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und zweimal mit jeweils 100 ml eiskaltem Isopropanol gewaschen. Der Feststoff wurde luftgetrocknet und dann unter Vakuum getrocknet, wobei 88,19 g (89 % Ausbeute) des rohen Vinyl-GABA als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden.
- Eine Probe von 83,10 g des Vinyl-GABA wurde mit 120 ml entionisiertem Wasser gemischt und das Gemisch unter Rückfluß erhitzt, wobei sich eine wolkige Lösung bildete. Die Lösung wurde durch ein Filterpapier in einen 2 l Einhalskolben mit einem Magnetrührer filtriert. Der Kochbecher und der Filter wurden mit jeweils 25 ml heißem Wasser gespült und das Filtrat unter Rückfluß erhitzt. Zum heißen Filtrat wurden 750 ml Isopropanol gegeben. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wobei eine Aufschlämmung eines weißen Feststoffs erhalten wurde. Die Aufschlämmung wurde 2 Stunden lang unter Eisbadkühlung gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, zweimal mit jeweils 100 ml eiskaltem Isopropanol gewaschen, luftgetrocknet und bei 40ºC im Vakuum getrocknet, wobei 75,08 g Vinyl-GABA als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden, Schmp. 179-180ºC. Die endgültige Ausbeute betrug 81 %.
- Basische Hydrolyse von 5-Vinyl-2-pyrrolidinon mit Kaliumhydroxid in Ethanol/Wasser. Herstellung von Vinyl-GABA.
- Ein mit einem Magnetrührer und einem Rückflußkühler mit stickstoffgasspüler ausgestatteter 500 ml Einhalskolben wurde mit 27,07 g (0,244 mol) 5-Vinyl-2-pyrrolidinon, 25 ml entionisiertem Wasser, 300 ml Ethanol und 24,10 g (0,366 mol) 85 %igem Kaliumhydroxid beschickt. Das Gemisch wurde unter Rückluß erhitzt und bei dieser Temperatur 24 Stunden lang gehalten. Der Reaktionsansatz wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und 22,17 g (0,369 mol) Eisessig zugegeben. Es begann schnell ein weißer Feststoff zu kristallisieren, und die Aufschlämmung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufschlämmung wurde mit einem Eisbad gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, zweimal mit jeweils 50 ml kaltem Ethanol gewaschen, luftgetrocknet und bei 35ºC im Vakuum getrocknet, wobei 24,73 g (78 % Ausbeute) des rohen Vinyl-GABA als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden.
- Hydrolyse von 5-Vinyl-2-pyrrolidinon mit Kaliumhydroxid in Wasser.
- Ein mit einem Magnetrührer und einem Rückflußkühler mit Stickstoffgasspüler ausgestatteter 500 ml Einhalskolben wurde mit 85,0 g (0,765 mol) 5-Vinyl-2-pyrrolidinon, 75 ml entionisiertem Wasser und 53,0 g (0,874 mol) 87 %igem Kaliumhydroxid beschickt. Das entstandene Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und bei dieser Temperatur 1,0 Stunden lang gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und es entstand eine homogene orange Lösung. Die Lösung wurde mit 700 ml Isopropanol verdünnt und 52,50 g (0,874 mol) Eisessig zugegeben. Es bildete sich eine Aufschlämmung eines weißen Feststoffs. Die Aufschlämmung wurde auf 0-5ºC abgekühlt und 2 Stunden lang bei der Temperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, zweimal mit jeweils 50 ml kaltem Isopropanol gewaschen, luftgetrocknet und bei 55ºC im Vakuum getrocknet, wobei 89,72 g (90,8 % Ausbeute) Vinyl-GABA als weißer Feststoff erhalten wurden. Das Vinyl-GABA wurde mit 130 ml entionisiertem Wasser vermischt und das Gemisch unter Rückfluß erhitzt, wobei eine trübe Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde durch eine grobe (C) Glasfritte filtriert. Die Fritte wurde mit 20 ml siedendem entionisiertem Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mit 750 ml Isopropanol verdünnt, und es bildete sich eine Aufschlämmung eines weißen Feststoffs. Die Aufschlämmung wurde auf 0-5ºC abgekühlt und 2 Stunden lang bei der Temperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, zweimal mit jeweils 50 ml kaltem Isopropanol gewaschen, luftgetrocknet und bei 55ºC im Vakuum getrocknet, wobei 85,5 g Vinyl-GABA als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden, Schmp. 179-180ºC.
- Saure Hydrolyse von 5-Vinyl-2-pyrrolidinon zu Vinyl- GABA.
- Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler mit stickstoffgasspüler ausgestatteter 1 l-Dreihalskolben wurde mit 50,00 g (0,45 mol) 5- Vinyl-2-pyrrolidinon, 300 ml entionisertem Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 30 Min. auf 95ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum (85ºC/10-15mmHg) konzentriert, wobei 83,8 g eines orangeroten Öles erhalten wurden. Die Substanz wurde zusammen mit 500 ml Ethanol in einen mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten 1 l-Dreihalskolben überführt. Zur schnell gerührten Lösung wurden portionsweise während 30 Min. 70 ml (50,82 g, 0,50 mol) Triethylamin gegeben. Die Reaktionstemperatur betrug zwischen 32ºC und 34ºC und der endgültige pH-Wert betrug etwa 7 bis 8. Das ausgefallene produkt wurde durch Filtration abgetrennt, zweimal mit jeweils 50 ml Ethanol gewaschen und luftgetrocknet, wobei 51,28 g des rohen Vinyl-GABA als rosaweißer Feststoff erhalten wurden. Das rohe Vinyl-GABA wurde in 70 ml entionisertem Wasser gelöst und 2,0 g Darco Aktivkohle zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde unter gelegentlichem Umschwenken 30 Min. lang auf 90ºc erhitzt. Das heiße Gemisch wurde durch eine Celiteschicht filtriert. Das Filtrat wurde in einen 1 l Kolben übergeführt und mit 420 ml Ethanol verdünnt. Die entstandene Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und 3 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, zweimal mit jeweils 50 ml Ethanol gewaschen, luftgetrocknet und im Vakuum 24 Stunden lang bei 36-38ºC und 60- 70 mmHg getrocknet, wobei 32,00 g (57 % Ausbeute) Vinyl-GABA als weißer Feststoff erhalten wurden, Schmp. 174-174,5ºC.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-hexensäure,
umfassend die basische Hydrolyse von 5-Vinyl-2-
pyrrolidinon mit Kaliumhydroxid.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem Kaliumhydroxid in
einer Menge von 1,1 bis 1,5 Äquivalenten vorhanden ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, in dem die Hydrolyse in
einem gemischte Lösungsmittelsystem, das mindestens 1,5
% V/V Wasser und ein niederkettiges Alkanol enthält,
durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, in dem das niederkettige
Alkanol Isopropanol ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, in dem die Hydrolyse in
Wasser durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in dem die
entstehende 4-Amino-5-hexensäure gewonnen und gereinigt
wird.
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