DE2126037A1

DE2126037A1 - Verfahren zur Gewinnung von 6-Aminopenicillansäure

Info

Publication number: DE2126037A1
Application number: DE19712126037
Authority: DE
Inventors: Ostoja Prof. Dipl.-Ing. Dr.; Jovanovic Radmila Dipl.-Ing.; Belgrad Stojanovic
Original assignee: Galenika pharmazeutisch-chemische Industrie, Belgrad
Priority date: 1970-06-01
Filing date: 1971-05-26
Publication date: 1971-12-09
Also published as: GB1343942A; YU34425B; FR2100706B1; FR2100706A1; YU138970A; CH564559A5

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. RICHARD GLAWE · DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL

MÜNCHEN HAMBURG MÖNCHEN

2000 Hamburg 52 · WaltzitraBe 12 · Tel. (0411) 8922 8000 Mönchen 22 · LiebherrstraBe 20 · Tel. (0811) 22 65«

L J

IHRZEtCHEN IHRE NACHRICHT VOM UNSER ZEICHEN HAMBURG

E/GW

P 6051/71

BETRIFFT:

GALENIKA pharmazeutisch-chemische Industrie, Belgrad Zemun, 22. oktobra 7, Jugoslawien

Verfahren zur Gewinnung von 6-Aminopenicillansäure

6-Aminopenicillansäure /S-KSk/ ist ein Grundstoff zur Gewinnung von halbsynthetischen Penicillinen durch Acylieren mit den Resten verschiedener organischen Säuren, wobei man verschiedene Penicilline erhält, deren Eigenschaften viele Vorteile gegenüber Benzylpenicillin haben.

Die Beschaffung der zur Gewinnung der halbsynthetischen Penicilline nötigen Mengen von 6-APA kann auf verschiedene Weise erfolgen und zwar: 1· durch Biosynthese ohne Precursora, 2. durch enzymatische Hydrolyse von Benzylpenicillin und 3· durch unenzymatlachen Abbau von Benzylpenicillin.

109850/1951

Zum Unterschied von den zwei vorangehenden Weisen besteht der Hauptvorteil der unenzymatisehen Umwandlung von Benzylpenicillin in 6-APA darin, daß die Abspaltung der restlichen Phenylessigsäure auch in konzentrierten Lösungen erreicht wird, so daß auf diese Weise ihre Ausscheidung aus den verdünnten Lösungen vermieden wird und daß auf diese Weise ein höchstgereinigtes Produkt erhalten werden kann, das keine Begleitsubstanzen hat wie bei den vorangehenden Methoden.

Diese Arbeitsweise hat auch ihre Nachteile; aber die größte Schwierigkeit ist das Erhalten des Penicillinkernes, besonders des ß-Lactamringes, der sich als sehr empfindlich zeigte, u.a. auch gegen Wirkung der hydrolytischen Agenzien.

Aua diesem Grund wird keine direkte Hydrolyse durchgeführt, die eine Spaltung nicht nur von Amid-, sondern auch von sehr empfindlichen ß-Lactamverbindungen zur Folge haben würde. Um diese Möglichkeit zu vermeiden und ausschließlich Amidverbindungen selektiv abbauen zu können, wurde die bekannte Fähigkeit von Säureamiden, auf spezifische Weise mit Phosphorpentachlorid zu reagieren, ausgenutzt (Kirsanov, Mitteil. Akademie der Wissenschaften der USSE, Otd.him.nauk, 1954, Nr. 4, Seite 646).

Man nimmt an, daß in diesem Fall mit Phosphorpentacübrid in der Tat nur die tautomere Amidform reagiert/

— 3 — 109850/ 1951

und zwar auf ziemlich komplizierte Weise, die bis ß-L actarnverbindung unberührt bleibt. da sie im Peniciliinkern nicht als tautomere Form auftreten kann.

Das entstandene Reaktionsprodukt wird mit n-Butanol umgesetzt und darauf durch Wasser ein Säureester abgespalten, wobei sich die freie 6-APA abscheidet.

Damit unerwünschte Nebenreaktionen, die zum Abbau des Penicillinkernes führen und somit die Ausbeute an 6-APA vermindern, vermieden werden, wird der Penicillinkern durch überführung in Silyl-Ester geschützt, bevor man das Benzylpenicillin mit Phosphorpentachlorid umsetzt, durch Einwirkung eines Methylchlorsilans auf das K-SaIz des Benzylpenicillins.

Es wurde gefunden, daß es zum Schutz des Penicillinkernes nicht notwendig ist, Benzylpenicillin in entsprechende Silyl-Ester zu überführen, sondern man kann ebenfalls den wirksamen Schutz durch Umwandlung der Benzylpenicilline in andere Derivate mit Carboxyl-Gruppe erreichen. Es wurde auch festgestellt, daß die Reaktion mit Phosphorpentachlorid auch mit Misch-Anhydriden des Benzylpenicillins mit verschiedenen organischen Säuren

OC--N CH-CO-O-OC-R

109850/1951

erfolgreich durchgeführt werden kann, wo E den Rest einer organischen Säure darstellt, z.B. einer aliphatischen, aromatischen, Dicarbon- oder Sulphon-Säure.

Es wurde ferner gefunden, daß sich das durch Wirkung von Phosphorpentachlorid auf verschiedene Anhydride der Benzylpenicillin mit organischen Säuren erhaltene Chlor-Reaktionsprodukt nicht mit n-Butanol, sondern auch mit anderen aliphatischen Alkoholen mit Länge Cp - C_Q, normaler und verzweigter Struktur, umsetzen kann.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung: Beispiel 1

K-SaIz von Benzylpenicillin /0,16 mol/ wird bei Raumtemperatur in Methylenchlorid /250 ml/ suspendiert.

Die Temperatur der Suspension wird nachreguliert, so daß sie im Bereich von + 10°C bis - 15⁰C gehalten wird. Danach wird bei einer Temperatur in o.g. Grenzen Acetylchlorid portionsweise /0,24- mol/ zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe von Acetylchlorid wird die entsprechende Menge einer organischen Base, wie z.B. Dimethylanilin, Diaethylanilin, Pyridin, Chinolin usw., zugefügt. Während des Verlaufs der Reaktion wird die Beaktionsmischung gerührt und die Temperatur wird in den angegebenen Grenzen gehalten. Nach Bee-ndigung der Zugabe der Reagenzien wird im Laufe von weiteren 2 Stunden die Reaktionsmasse weitergemischt. Zu der so erhaltenen Reaktionsmasse wird Phosphorpentachlorid /36 g/ portionsweise zugesetzt, was

109850/1951 - 5 -

bei einer Temperatur in Grenzen von + 25⁰C bis - 80⁰C geschieht. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird bei ununterbrochenem Eühren 3 Stunden beibehalten. Nach Verlauf der bestimmten Zeit wird zur Reaktionsmischung n-Butanol /250 ml/ zugesetzt und nach dieser Zugabe wird we: 2 Stunden gerührt. Die Zugabe von n-Butanol erfolgt ebenfalls bei der Temperatur in den Grenzen von + 25° bis - 80⁰C. Nach 2 Stunden wird zu der Reaktionsmasse destilliertes Wasser / 200 ml/ portionsweise zugesetzt. Vor der Wasserzugabe läßt man sich die Reaktionsmasse erwärmen, da es, wenn die Wasserzugabe bei niedrigeren Temperaturen erfolgt, zur Ausscheidung von Eiakristallen kommen kann. Die Reaktionsmasse wird danach mittels eines Scheidetrichters getrennt. Die untere organische Schicht wird in ein Becherglas gegossen, eine weitere Menge destilliertes Wasser /200 ml/ und die Mischung 30 min gerührt, damit wiederum eine Trennung der Schichten mittels Scheidetrichters erfolgen kann. Zu den so erhaltenen Wasserlösungen wird konz. Ammoniak portionsweise zugesetzt, wobei sich 6-APA niederschlägt.

Eine vollkommene Fällung erfolgt beim pH-Wert von 3,5 - 4,0. Zur Behandlung der beiden Wasserlösungen werden etwa 50 ml konz. Ammoniak verbraucht. Gefällte 6-APA wird durch eine Nutsche filtriert und bei der Temperatur bis 45⁰C getrocknet. Ausgeschiedene 6-APA ist weiß oder schwach gelblich gefärbt. Schmelzpunkt der ausgeschiedenen und getrockneten Kristalle der 6-APA ist 206 - 208⁰C. Auabeute

- 6 109850/1951

Dasselbe Verfahren wurde auch mit anderen Säurechloriden, wie z.B. Propionylchlorid, Butirylchlorid, Succinylchlorid, Benzoylchlorid sowie p-Toluolsulphonchlorid statt Acety^lchlorid durchgeführt. Die angegebenen Säurechloride wurden in„entsprechenden Mol-Verhältnissen verwendet und die erreichten Ausbeuten sind in der Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1

Säurechlorid	Ausbeute 6-APA	Schmelzp_urü	31° SJJ&L
Propionyl	53 1°	206-208°	267°
Butiryl	31 #	202-203°	256°
Benzoyl	22 io	202-203°	257°
Succinyl	35 fo	206-208°	266°
p-Toluolsulphon	yl 50 1o	206-208°	263°

Beispiel 2

Das Verfahren ist vollkommen dasselbe wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß anstatt n-Butanol die aliphatischen Alkohole mit Cp - Cg in entsprechenden Mengen verwendet werden. Die erreichten Ausbeuten sind in der Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Alkohol Ausbeute 6-APA

Ethylalkohol 60 $>

n-Propylalkohol 67 #

n-Amylalkohol 83 #

n-Hexyläkohol 60 $>

n-Oktylalkohol 61 96

Isopropylalkohol 27 #

Ieobutylalkohol 70 fi

Tert.-Butylalkohol 23 $>. - 7 -

109850/1951

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur chemischen Umwandlung von Penicillin in 6-Aminopenicillansäure, dadurch gekennzeichnet, daß am Penicillinkern durch die Wirkung von Chloriden der aliphatischen Säuren eine schützende Gruppe vom Typ eines Misch-Anhydrids gebildet wird

Vi

OC-N CH-CO-O-Ac il

wo die Acyl-Gruppe auch den Rest von aliphatischen Fettsäuren bedeuten kann.

2. Verfahren gemäß dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Schutzgruppe ein Misch-Anhydrid mit Dicarbonsäuren gebildet wird.

3. Verfahren gemäß dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Schutzgruppe ein Misch-Anhydrid mit aromatischen Säuren gebildet wird.

4. Verfahren gemäß dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Schutzgruppe ein Misch-Anhydrid mit aromatischen Sulphonsäuren gebildet wird.

1 09850/1951 M

5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gebildeten Misch-Anhydride mit aliphatischen, aromatischen, Dicarbon- und Sulphonsäuren mit Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur von + 25°C bis - 8ü°C umgesetzt werden.

6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt des Misch-Anhydrids mit Phosphorpentachlorid mit einem Alkohol mit C„ - Cg, normaler und verzweigter Struktur, umgesetzt werden,,

'7. Verfahren gemäß dem Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Alkohol im Temperaturintervall von + 25°C bis-8o°C durchgeführt wird.

109850/1951