DD201025A1 - Verfahren zur herstellung von n-(2'-diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-hydrochlorid-monohydrat - Google Patents

Abstract

N-(2&-Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-hydrochlorid-monohydrat, ein Arzneimittel zur Regulierung der motorischen Funktion des Verdauungstraktes, kann einfach und in guten Ausbeuten in einem Verfahren hergestellt werden durch Umsetzung von N-(2'-Diawthylaminoaethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid in isopropanolischer Loesung mit waessriger Salzsaeure und anschliessender Isolierung des ausgefallenen N-(2'Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-hydrochlorid-monohydrates.

Description

232197 5

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von E-(2^f-Diäthylaminoathyl)-2-methoxy~4—amino-^-chlor-benzamid-hydrochlorid-monohydrat

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von H-(2*-Diäthylaminoäthy1)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-hydrochlorid-monohydrat (I), das als Arzneimittel bei MötilitätsstÖrungen des oberen Magen- und Darmtraktes und bei Übelkeit und Erbrechen verschiedenen Ursprunges Anwendung findet.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist -bekannt, I durch Umsetzung von N-(2^f-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4—amino-5-chlor-benzamid (II) mit einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Isopropanol bzw. Äthanol und Zugabe der dem Kristallwasser entsprechenden Menge Wasser oder einem geringen Überschuß davon, herzustellen.

So wird nach der DE-OS 1 54-3 893 eine isopropanolische Lösung von II mit der äquimolaren Menge einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Isopropanol und im Anschluß daran mit Wasser in ca. 40 %igem Überschuß versetzt. Obwohl weder in der Erfindungsbeschreibung noch im Patentanspruch erwähnt wird, daß sich das Monohydrat I bildet, kann man doch auf Grund der Arbeitsweise, des Schmelzpunktes des Produktes

η nil -IQS-I *9fiO63

232197 5

und der im Ausführungsbeispiel angegebenen Ausbeute von 92 % auf das Vorliegen "»on I schließen*

Die DE-OS 1 932 512 beschreibt die Herstellung der Hydrochlorid-monohydrate in einer chloroformischen Lösung von II durch Zugabe der äquimolaren Wassermenge und einer 17 #Lgen Lösung von Chlorwasserstoff in Ithanol. Zwecks weitgehender Ausfällung von I wird dem Gemisch noch Ithylacetat zugesetzt.

Diese Verfahren zur Herstellung von I haben den entscheidenden Bachteil, daß Lösungen von gasförmigem Chlorwasserstoff in Isopropanol bzw. Ithanol erforderlich sind. Derartige Lösungen.sind aus naheliegenden Gründen keine Handelsware - u» a· wegen beschränkter Haltbarkeit - und müssen daher vom Hersteller von I unter erheblichem Kostenaufwand bereitet werden. Dazu ist trockenes HCl-Gas erforderlich, das entweder aus entsprechenden Druckgasflaschen entnommen oder mittels HCl-Generator aus Chlor und Wasserstoff gewonnen werden muß. Auf die erhöhten Arbeitsschutzmaßnahmen beim Umgang mit Druckgasflaschen bzw. mit dem HCl-Generator sei nur am Bande verwiesen. Hinzu kommt, daß die Einleitung des Chlorwasserstoffes in die betreffenden Alkohole relativ zeitaufwendig ist. Ferner sind bei Verwendung alkoholischer Salzsäuren zur Herstellung von I durch Abmessen von alkoholischer Chlorwasserstofflösung einerseits.und Wasser andererseits zwei Arbeitsgänge erforderlich·

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, I in einemjökonomischen, einfach zu realisierenden Verfahren herzustellen» Dieses Verfahren soll arbeitsproduktivitätssteigernd und materialsparend sein und gegenüber dem Stand der Technik eine höhere Haum-Zeit-Ausbeute ermöglichen.

- 3 Darlegung des Wesens der Erfindung

232 197 5

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, I in technisch wesentlich einfacherer Weise als nach dem bekannten Stand der Technik aus II rein und in guter Ausbeute herzustellen.

Diese Aufgabe wird überraschenderweise dadurch gelöst, daß man die Fällung von I trotz seiner sehr leichten Löslichkeit in Wasser aus der isopropanolischen Lösung von II mit wäßriger Salzsäure vollzieht.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung läßt man unter Bühren zu einer warmen Lösung von II in Isopropanol relativ rasch wäßrige Salzsäure zulaufen, kühlt das Beaktionsgemisch zweckmäßig bis auf 15 bis -5 ⁰G, vorzugsweise auf 0 bis -5 ⁰O ab und beschleunigt gegebenenfalls die Kristallisation von I durch Animpfen.

Das erfindungsgemäß resultierende I fällt in einer gut riihrfähigen und leicht durch !Rohrleitungen saug- bzw. drückbaren Suspension an. Es kann bequem abgesaugt oder abzentrifugiert, mit Isopropanol gewaschen und bei Temperaturen zwischen 55 und 65 ⁰C getrocknet werden. Man erhält dc-reines I in einer Ausbeute von 93 bis 98 % der Theorie. Erforderlichenfalls kann die warme, wasserhaltige isopropanolische Lösung von I auch filtriert werden.

Zur Sicherung einer optimalen Ausbeute an I verwendet man vorteilhaft handelsübliche konzentrierte wäßrige Salzsäure. Man kann aber auch Salzsäure geringerer Konzentration einsetzen, wie z. B. 30 %ige.

Es ist sogar möglich, die aus der Umsetzung von II mit wäßriger Salzsäure resultierende lüutterlauge wiederholt anstelle von Isopropanol zur Herstellung von I einzusetzen. Dabei wird I trotz, steigenden Wassergehaltes der Mutterlauge in sehr guter Ausbeute und Reinheit erhalten. Für die Herstellung von I ist im allgemeinen die äquimolare

232197 5

Menge von Salzsäure ausreichend, jedoch kann auch ein geringer Überschuß Salzsäure angewendet werden, ohne eine Ausfällung des entsprechenden Dihydrochlorides befürchten zu müssen.

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens war nicht vorhersehbar und nahegelegt. Wegen der leichten Löslichkeit von I in Wasser konnte nicht angenommen werden, daß I bei Anwendung von wäßriger Salzsäure in so hoher Ausbeute und Reinheit erhalten wird, zumal bei dem erfindungsgemäßen Verfahren durch die wäßrige Salzsäure ein Überschuß von Wasser, z.B. etwa 240 % bei Anwendung von konzentrierter wäßriger Salzsäure bzw. etwa 370 % mit 30 %iger Salzsäure über die theoretisch erforderliche Menge in die isopropanolische Lösung von II eingebracht wird. Bei Wiedereinsatz von Mutterlauge anstelle von Isopropanol ist der Wasserüberschuß sogar noch größer. Hach dem Stand der fechnik wird aber die für die Hydratbildung stöchiometrische Menge Wasser (DE-OS 1 932 512) oder ein Überschuß von nur etwa 40 % (DE-OS 1 54-3 893) angewandt.

Gegenüber dem erfindungsgemäßen Verfahren wird nach der DE-OS 1 543 893 für die Umsetzung gleicher Mengen II ein um ein Drittel größeres Volumen benötigt, nach DE-OS 1 932 512 ist gar das 5,8-fache Volumen erforderlich. Berücksichtigt man noch, daß die zeitaufwendige Bereitung äthanolischer bzw. isopropanolischer Lösungen von Chlorwasserstoff entfällt, so wird die bedeutende Steigerung der Baum-Zeit-Ausbeute durch das erfindungsgemäße Verfahren augenfällig.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß I im Gegensatz zur DE-OS 1 543 893 nicht als dicker Brei, sondern in leicht durch Bohrleitungen saug- bzw. drückbarer Suspension anfällt.

Die Isolierung von I nach der Arbeitsweise der DE-OS

232197 5

1 543 893 ist im technischen Maßstab nur mit sehr großem . Aufwand möglich. In der Dl-OS 1 932 512 wird deshalb als bester Lösungsweg angegeben, daß man die Base von I in Chloroform löst, zu dieser Lösung in Äthanol gelösten gasförmigen Chlorwasserstoff zufügt und I schließlich durch Versetzen mit Essigsäureäthylester ausfällt. Auf diese Weise werden die Nachteile nach der Arbeitsweise der DE-OS 1 543 893 Qur durch die Anwendung eines aus Chloroform, Äthanol und Essigsäureäth^lester bestehenden Lösungsmittelgemisches überwunden. Dieses Lösungsmittelgemisch läßt sich nur durch zusätzliche Operationen wieder in seine Komponenten zwecks deren Wiedergewinnung zerlegen oder bedarf anderer Maßnahmen zur schadlosen Vernichtung.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren werden sowohl die Nachteile der DE-OS 1 543 893 als auch die der DE-OS 1 932 512 beseitigt. Darüber hinaus ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren - wie bereits erwähnt - ohne jegliche Vorbehandlung eine Wiederverwendung der anfallenden Mutterlaugen zur erfindungsgemäßen Herstellung von I.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Zu einer auf 70 ⁰G erwärmten Lösung von 50 kg (167 Mol) I-(2*-Diäthylaminoäthyl)-2-methox7-4-amino-5-chlor-benzamid (II) in 150 1 Isopropanol läßt man unter Bühren etwa 13,5 1 konzentrierte Salzsäure (D^ : 1,20 g · cm -O innerhalb von ca. 30 Minuten zulaufen, bis die Reaktionslösung einen pH-Wert von 2 bis 3 zeigt. Dann kühlt man die Lösung bis auf 40 ⁰C. ab, impft erforderlichenfalls mit I an und rührt das auf O bis -5 ⁰C abgekühlte Gemisch noch 4 bis 6 Stunden nach. Anschließend werden die farblosen Kristalle abzentrifugiert,;mit Isopropanol gewaschen und bei 55 bis 60 ⁰C getrocknet.

232197 5

Ausbeute: 56,2 kg I (95 % der Theorie) Wassergehalt nach K. Fischer: 5»1 %

Beispiel 2

Einer 70 ⁰G warmen Lösung von 50 kg (167 Mol) K"-(2'-Diäthylaminoäth7l)-2-methO2y-4-amino-5-chlor-benzamid (II) in 150 1 Mutterlauge aus Beispiel 1 gibt man unter Hühren im Verlauf von ca. 30 Minuten kontinuierlich etwa 13,5 1 konzentrierte Salzsäure (D^: 1,20 g · cm"*·*) zu, bis ein pH-Wert der Reaktionslösung von 2 bis 3 erreicht ist. Die Lösung wird nun abgekühlt und bei einer Temperatur von etwa 40 ⁰O erforderlichenfalls mit I angeimpft. Nach 4 bis 6-stündigem Bühren bei 0 bis -5 C saugt oder zentrifugiert man die gut rührbare Suspension ab und wäscht die farblosen Kristalle mit Isopropanol· Nach dem Trocknen bei 35 bis 60 ⁰C erhält man 58,1 kg I (98,1 % der Theorie). Wassergehalt nach K. Fischer: 5>2 %

Beispiel 3

Eine Lösung von 50 kg (167 Mol) F-(2*-Diäthylaminoäthjl)-2-methoxy-^-amino^-chlor-benzamid (II) in I50 1 Isopropanol wird unter Bühren bei einer Temperatur von 65 bis 70 ⁰C innerhalb von etwa 30 Minuten mit ca. 30 %iger Salzsäure (D^ : 1,15 g ·· cm ^J) versetzt (pH 2 bis 3) und danach die Lösung auf etwa, 40 ⁰C abgekühlt. Wenn erforderlich, impft man die Lösung mit I an, kühlt das Gemisch auf 0 bis- 5 ⁰C ab und rührt etwa 4 Stunden bei dieser Temperatur nach. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei einer Temperatur von 55 bis 60 ⁰C getrocknet.

Ausbeute: 54,5 kg I (92,1 % der Theorie) · Wassergehalt nach K. Fischer: 5»1 %

Claims (4)

-7- 232197 5 Brfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von N-CZ' 2-metho^--4-amino~5-chlor--benzamid--hydrochlorid--mono-· hydrat (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Ή-(2'-Ώ±- äthylaminoäth5'l)-2-methoxy-4-aniino-5-chlor-benzamid (II) in isopropanolischer Lösung mit wäßriger Salzsäure versetzt und das ausgefallene I isoliert.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von I vorzugsweise konzentrierte Salzsäure einsetzt.

3· Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Lösung von II anstelle von Isopropanol die nach Punkt 1 und 2 anfallenden Mutterlaugen einsetzt.

4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach den Punkten 1 bis 3 anfallenden Mutterlaugen mehrmals nacheinander einsetzt.