DD201025A1

DD201025A1 - METHOD OF PREPARING N- (2'-DIAETHYLAMINOETHYL) -2-METHOXY-4-AMINO-5-CHLORO BENZAMIDE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE

Info

Publication number: DD201025A1
Application number: DD23219781A
Authority: DD
Inventors: Werner Poepel; Gottfried Faust; Werner Fiedler; Hans-Joachim Heidrich; Sieghard Becker
Original assignee: Poepel Werner Dr; Gottfried Faust; Werner Fiedler; Heidrich Hans Joachim; Sieghard Becker
Priority date: 1981-07-30
Filing date: 1981-07-30
Publication date: 1983-06-29

Abstract

N-(2&-Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-hydrochlorid-monohydrat, ein Arzneimittel zur Regulierung der motorischen Funktion des Verdauungstraktes, kann einfach und in guten Ausbeuten in einem Verfahren hergestellt werden durch Umsetzung von N-(2'-Diawthylaminoaethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid in isopropanolischer Loesung mit waessriger Salzsaeure und anschliessender Isolierung des ausgefallenen N-(2'Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-hydrochlorid-monohydrates.N- (2 & Diaethylaminoethyl) -2-methoxy-4-amino-5-chloro-benzamide hydrochloride monohydrate, a drug for regulating motor function of the digestive tract, can be prepared simply and in good yields in a process by reacting N- (2'-Diawthylaminoaethyl) -2-methoxy-4-amino-5-chloro-benzamide in isopropanolic solution with aqueous hydrochloric acid and subsequent isolation of the precipitated N- (2'diaethylaminoethyl) -2-methoxy-4-amino-5 chloro-benzamide hydrochloride monohydrate.

Description

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Titel der ErfindungTitle of the invention

Verfahren zur Herstellung von E-(2^f-Diäthylaminoathyl)-2-methoxy~4—amino-^-chlor-benzamid-hydrochlorid-monohydratProcess for the preparation of E- ( ^2f- diethylamino-ethyl) -2-methoxy-4-amino-1-chloro-benzamide hydrochloride monohydrate

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von H-(2*-Diäthylaminoäthy1)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-hydrochlorid-monohydrat (I), das als Arzneimittel bei MötilitätsstÖrungen des oberen Magen- und Darmtraktes und bei Übelkeit und Erbrechen verschiedenen Ursprunges Anwendung findet.The invention relates to a process for the preparation of H- (2 * -Diäthylaminoäthy1) -2-methoxy-4-amino-5-chloro-benzamide hydrochloride monohydrate (I), which is used as a drug in MötilitätsstÖrungen the upper gastrointestinal tract and nausea and vomiting of various origins.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Es ist -bekannt, I durch Umsetzung von N-(2^f-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4—amino-5-chlor-benzamid (II) mit einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Isopropanol bzw. Äthanol und Zugabe der dem Kristallwasser entsprechenden Menge Wasser oder einem geringen Überschuß davon, herzustellen.It is known-I, by reaction of N- (2 ^f -Diäthylaminoäthyl) -2-methoxy-4-amino-5-chloro-benzamide (II) with a solution of gaseous hydrogen chloride in isopropanol or ethanol and adding the water of crystallization corresponding amount of water or a slight excess thereof to produce.

So wird nach der DE-OS 1 54-3 893 eine isopropanolische Lösung von II mit der äquimolaren Menge einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Isopropanol und im Anschluß daran mit Wasser in ca. 40 %igem Überschuß versetzt. Obwohl weder in der Erfindungsbeschreibung noch im Patentanspruch erwähnt wird, daß sich das Monohydrat I bildet, kann man doch auf Grund der Arbeitsweise, des Schmelzpunktes des ProduktesThus, according to DE-OS 1 54-3 893 an isopropanolic solution of II with the equimolar amount of a solution of hydrogen chloride gas in isopropanol and subsequently mixed with water in about 40% excess. Although neither in the description of the invention nor in the claim is mentioned that the monohydrate I is formed, but it can be due to the operation, the melting point of the product

η nil -IQS-I *9fiO63η nil -IQS-I * 9fiO63

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und der im Ausführungsbeispiel angegebenen Ausbeute von 92 % auf das Vorliegen "»on I schließen*and the yield of 92 % given in the exemplary embodiment is based on the presence of "I" on *

Die DE-OS 1 932 512 beschreibt die Herstellung der Hydrochlorid-monohydrate in einer chloroformischen Lösung von II durch Zugabe der äquimolaren Wassermenge und einer 17 #Lgen Lösung von Chlorwasserstoff in Ithanol. Zwecks weitgehender Ausfällung von I wird dem Gemisch noch Ithylacetat zugesetzt.DE-OS 1 932 512 describes the preparation of hydrochloride monohydrate in a chloroform solution of II by adding the equimolar amount of water and a 17 #Lgen solution of hydrogen chloride in ethanol. For the purpose of substantial precipitation of I, ethyl acetate is added to the mixture.

Diese Verfahren zur Herstellung von I haben den entscheidenden Bachteil, daß Lösungen von gasförmigem Chlorwasserstoff in Isopropanol bzw. Ithanol erforderlich sind. Derartige Lösungen.sind aus naheliegenden Gründen keine Handelsware - u» a· wegen beschränkter Haltbarkeit - und müssen daher vom Hersteller von I unter erheblichem Kostenaufwand bereitet werden. Dazu ist trockenes HCl-Gas erforderlich, das entweder aus entsprechenden Druckgasflaschen entnommen oder mittels HCl-Generator aus Chlor und Wasserstoff gewonnen werden muß. Auf die erhöhten Arbeitsschutzmaßnahmen beim Umgang mit Druckgasflaschen bzw. mit dem HCl-Generator sei nur am Bande verwiesen. Hinzu kommt, daß die Einleitung des Chlorwasserstoffes in die betreffenden Alkohole relativ zeitaufwendig ist. Ferner sind bei Verwendung alkoholischer Salzsäuren zur Herstellung von I durch Abmessen von alkoholischer Chlorwasserstofflösung einerseits.und Wasser andererseits zwei Arbeitsgänge erforderlich·These processes for the preparation of I have the crucial part of the Bach that solutions of gaseous hydrogen chloride in isopropanol or ethanol are required. Such solutions are not, for obvious reasons, merchandise - for limited durability - and therefore must be prepared by the manufacturer of I at considerable expense. For this purpose, dry HCl gas is required, which must either be taken from appropriate compressed gas cylinders or recovered by means of HCl generator from chlorine and hydrogen. On the increased occupational safety measures when dealing with gas cylinders or with the HCl generator is only referenced on the tape. In addition, the introduction of hydrogen chloride in the alcohols in question is relatively time consuming. Furthermore, when alcoholic hydrochloric acids are used to prepare I by measuring alcoholic hydrogen chloride solution on the one hand, and water, on the other hand, two operations are required.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist es, I in einemjökonomischen, einfach zu realisierenden Verfahren herzustellen» Dieses Verfahren soll arbeitsproduktivitätssteigernd und materialsparend sein und gegenüber dem Stand der Technik eine höhere Haum-Zeit-Ausbeute ermöglichen.The aim of the invention is to produce I in an economical, easy-to-implement process. This process is said to increase labor productivity and save material, and to enable a higher Haum time yield over the prior art.

- 3 Darlegung des Wesens der Erfindung- 3 Presentation of the essence of the invention

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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, I in technisch wesentlich einfacherer Weise als nach dem bekannten Stand der Technik aus II rein und in guter Ausbeute herzustellen.The invention has for its object to produce I in a technically much simpler manner than in the prior art from II pure and in good yield.

Diese Aufgabe wird überraschenderweise dadurch gelöst, daß man die Fällung von I trotz seiner sehr leichten Löslichkeit in Wasser aus der isopropanolischen Lösung von II mit wäßriger Salzsäure vollzieht.This object is surprisingly achieved by carrying out the precipitation of I despite its very slight solubility in water from the isopropanolic solution of II with aqueous hydrochloric acid.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung läßt man unter Bühren zu einer warmen Lösung von II in Isopropanol relativ rasch wäßrige Salzsäure zulaufen, kühlt das Beaktionsgemisch zweckmäßig bis auf 15 bis -5 ⁰G, vorzugsweise auf 0 bis -5 ⁰O ab und beschleunigt gegebenenfalls die Kristallisation von I durch Animpfen.According to the present invention is allowed to run under charges to a warm solution of II in isopropanol relatively rapidly aqueous hydrochloric acid, cools the Beaktionsgemisch expediently to 15 to -5 ⁰ G, preferably from 0 to -5 ⁰ O and optionally accelerates the crystallization of I by inoculating.

Das erfindungsgemäß resultierende I fällt in einer gut riihrfähigen und leicht durch !Rohrleitungen saug- bzw. drückbaren Suspension an. Es kann bequem abgesaugt oder abzentrifugiert, mit Isopropanol gewaschen und bei Temperaturen zwischen 55 und 65 ⁰C getrocknet werden. Man erhält dc-reines I in einer Ausbeute von 93 bis 98 % der Theorie. Erforderlichenfalls kann die warme, wasserhaltige isopropanolische Lösung von I auch filtriert werden.The I resulting according to the invention is obtained in a suspension which is easy to stir and which can be sucked or pressed easily through pipes. It can be conveniently aspirated or centrifuged, washed with isopropanol and dried at temperatures between 55 and 65 ⁰ C. Dc-pure I is obtained in a yield of 93 to 98 % of theory. If necessary, the warm, water-containing isopropanolic solution of I can also be filtered.

Zur Sicherung einer optimalen Ausbeute an I verwendet man vorteilhaft handelsübliche konzentrierte wäßrige Salzsäure. Man kann aber auch Salzsäure geringerer Konzentration einsetzen, wie z. B. 30 %ige.To ensure an optimum yield of I used advantageously commercial concentrated aqueous hydrochloric acid. But you can also use hydrochloric acid lower concentration, such. B. 30%.

Es ist sogar möglich, die aus der Umsetzung von II mit wäßriger Salzsäure resultierende lüutterlauge wiederholt anstelle von Isopropanol zur Herstellung von I einzusetzen. Dabei wird I trotz, steigenden Wassergehaltes der Mutterlauge in sehr guter Ausbeute und Reinheit erhalten. Für die Herstellung von I ist im allgemeinen die äquimolareIt is even possible to use the luke liquor resulting from the reaction of II with aqueous hydrochloric acid repeatedly instead of isopropanol for the preparation of I. In the process, I is obtained in spite of increasing water content of the mother liquor in very good yield and purity. For the preparation of I is generally the equimolar

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Menge von Salzsäure ausreichend, jedoch kann auch ein geringer Überschuß Salzsäure angewendet werden, ohne eine Ausfällung des entsprechenden Dihydrochlorides befürchten zu müssen.Amount of hydrochloric acid sufficient, but also a slight excess of hydrochloric acid can be applied without having to fear a precipitation of the corresponding dihydrochloride.

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens war nicht vorhersehbar und nahegelegt. Wegen der leichten Löslichkeit von I in Wasser konnte nicht angenommen werden, daß I bei Anwendung von wäßriger Salzsäure in so hoher Ausbeute und Reinheit erhalten wird, zumal bei dem erfindungsgemäßen Verfahren durch die wäßrige Salzsäure ein Überschuß von Wasser, z.B. etwa 240 % bei Anwendung von konzentrierter wäßriger Salzsäure bzw. etwa 370 % mit 30 %iger Salzsäure über die theoretisch erforderliche Menge in die isopropanolische Lösung von II eingebracht wird. Bei Wiedereinsatz von Mutterlauge anstelle von Isopropanol ist der Wasserüberschuß sogar noch größer. Hach dem Stand der fechnik wird aber die für die Hydratbildung stöchiometrische Menge Wasser (DE-OS 1 932 512) oder ein Überschuß von nur etwa 40 % (DE-OS 1 54-3 893) angewandt.The success of the method according to the invention was unpredictable and suggested. Because of the easy solubility of I in water could not be assumed that I is obtained with the use of aqueous hydrochloric acid in such high yield and purity, especially in the process according to the invention by the aqueous hydrochloric acid, an excess of water, for example about 240% when using concentrated aqueous hydrochloric acid or about 370 % with 30% hydrochloric acid over the theoretically required amount in the isopropanolic solution of II is introduced. With reuse of mother liquor instead of isopropanol, the excess of water is even greater. According to the state of the art, however, the stoichiometric amount of water (DE-OS 1 932 512) or an excess of only about 40 % (DE-OS 1 54-3 893) is used for hydrate formation.

Gegenüber dem erfindungsgemäßen Verfahren wird nach der DE-OS 1 543 893 für die Umsetzung gleicher Mengen II ein um ein Drittel größeres Volumen benötigt, nach DE-OS 1 932 512 ist gar das 5,8-fache Volumen erforderlich. Berücksichtigt man noch, daß die zeitaufwendige Bereitung äthanolischer bzw. isopropanolischer Lösungen von Chlorwasserstoff entfällt, so wird die bedeutende Steigerung der Baum-Zeit-Ausbeute durch das erfindungsgemäße Verfahren augenfällig.Compared with the process according to the invention, according to DE-OS 1 543 893, a volume larger by one third is required for the reaction of equal amounts II; according to DE-OS 1 932 512, even 5.8 times the volume is required. Taking into account that the time-consuming preparation of ethanolic or isopropanolic solutions of hydrogen chloride is omitted, the significant increase in the tree-time yield by the inventive method is evident.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß I im Gegensatz zur DE-OS 1 543 893 nicht als dicker Brei, sondern in leicht durch Bohrleitungen saug- bzw. drückbarer Suspension anfällt.Another advantage of the method according to the invention is that, in contrast to DE-OS 1 543 893, I do not accumulate as a thick pulp, but in a suspension which can be sucked or pressed easily through drilling lines.

Die Isolierung von I nach der Arbeitsweise der DE-OSThe isolation of I according to the operation of DE-OS

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1 543 893 ist im technischen Maßstab nur mit sehr großem . Aufwand möglich. In der Dl-OS 1 932 512 wird deshalb als bester Lösungsweg angegeben, daß man die Base von I in Chloroform löst, zu dieser Lösung in Äthanol gelösten gasförmigen Chlorwasserstoff zufügt und I schließlich durch Versetzen mit Essigsäureäthylester ausfällt. Auf diese Weise werden die Nachteile nach der Arbeitsweise der DE-OS 1 543 893 Qur durch die Anwendung eines aus Chloroform, Äthanol und Essigsäureäth^lester bestehenden Lösungsmittelgemisches überwunden. Dieses Lösungsmittelgemisch läßt sich nur durch zusätzliche Operationen wieder in seine Komponenten zwecks deren Wiedergewinnung zerlegen oder bedarf anderer Maßnahmen zur schadlosen Vernichtung.1 543 893 is on a technical scale only with very large. Effort possible. In the Dl-OS 1 932 512 is therefore given as the best approach that dissolves the base of I in chloroform, added to this solution in ethanol dissolved gaseous hydrogen chloride and I finally precipitated by adding ethyl acetate. In this way, the disadvantages of the operation of DE-OS 1,543,893 Qur are overcome by the use of a solvent mixture consisting of chloroform, ethanol and ethyl acetate. This solvent mixture can be disassembled only by additional operations back into its components for the purpose of their recovery or requires other measures for the harmless destruction.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren werden sowohl die Nachteile der DE-OS 1 543 893 als auch die der DE-OS 1 932 512 beseitigt. Darüber hinaus ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren - wie bereits erwähnt - ohne jegliche Vorbehandlung eine Wiederverwendung der anfallenden Mutterlaugen zur erfindungsgemäßen Herstellung von I.Both the disadvantages of DE-OS 1 543 893 and DE-OS 1 932 512 are eliminated by the method according to the invention. Moreover, as already mentioned, the process according to the invention, without any pretreatment, makes it possible to reuse the resulting mother liquors for the preparation according to the invention of I.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1Exemplary embodiments Example 1

Zu einer auf 70 ⁰G erwärmten Lösung von 50 kg (167 Mol) I-(2*-Diäthylaminoäthyl)-2-methox7-4-amino-5-chlor-benzamid (II) in 150 1 Isopropanol läßt man unter Bühren etwa 13,5 1 konzentrierte Salzsäure (D^ : 1,20 g · cm -O innerhalb von ca. 30 Minuten zulaufen, bis die Reaktionslösung einen pH-Wert von 2 bis 3 zeigt. Dann kühlt man die Lösung bis auf 40 ⁰C. ab, impft erforderlichenfalls mit I an und rührt das auf O bis -5 ⁰C abgekühlte Gemisch noch 4 bis 6 Stunden nach. Anschließend werden die farblosen Kristalle abzentrifugiert,;mit Isopropanol gewaschen und bei 55 bis 60 ⁰C getrocknet.To a heated to 70 ⁰ G solution of 50 kg (167 mol) of I- (2 * -Diäthylaminoäthyl) -2-methox7-4-amino-5-chloro-benzamide (II) in 150 1 isopropanol is allowed under charges about 13 5 l concentrated hydrochloric acid (D ^: 1.20 g · cm -O within about 30 minutes to run until the reaction solution has a pH of 2 to 3. Then, the solution is cooled to 40 ⁰ C. From if necessary, inoculates with I and the mixture cooled to ⁰ to -5 ° C. is stirred for a further 4 to 6 hours, after which the colorless crystals are removed by centrifuging, washed with isopropanol and dried at 55 to 60 ^° C.

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Ausbeute: 56,2 kg I (95 % der Theorie) Wassergehalt nach K. Fischer: 5»1 % Yield: 56.2 kg I (95 % of theory) Water content according to K. Fischer: 5 »1 %

Example 2

Einer 70 ⁰G warmen Lösung von 50 kg (167 Mol) K"-(2'-Diäthylaminoäth7l)-2-methO2y-4-amino-5-chlor-benzamid (II) in 150 1 Mutterlauge aus Beispiel 1 gibt man unter Hühren im Verlauf von ca. 30 Minuten kontinuierlich etwa 13,5 1 konzentrierte Salzsäure (D^: 1,20 g · cm"*·*) zu, bis ein pH-Wert der Reaktionslösung von 2 bis 3 erreicht ist. Die Lösung wird nun abgekühlt und bei einer Temperatur von etwa 40 ⁰O erforderlichenfalls mit I angeimpft. Nach 4 bis 6-stündigem Bühren bei 0 bis -5 C saugt oder zentrifugiert man die gut rührbare Suspension ab und wäscht die farblosen Kristalle mit Isopropanol· Nach dem Trocknen bei 35 bis 60 ⁰C erhält man 58,1 kg I (98,1 % der Theorie). Wassergehalt nach K. Fischer: 5>2 % A 70 ⁰ G warm solution of 50 kg (167 mol) K "- (2'-Diäthylaminoäth7l) -2-methOy-4-amino-5-chloro-benzamide (II) in 150 1 of mother liquor from Example 1 are added under stirring continuously about 13.5 1 of concentrated hydrochloric acid (D ^: 1.20 g · cm "* · *) over about 30 minutes until a pH of the reaction solution of 2 to 3 is reached. The solution is then cooled and seeded at a temperature of about 40 ⁰ O, if necessary, with I. After 4 to 6 hours at 0 to -5 C Bühren sucks or centrifuged to the readily stirrable suspension and washed, the colorless crystals with isopropanol · After drying at 35 to 60 ⁰ C is obtained 58.1 kg I (98.1 % of theory). Water content according to K. Fischer: 5> 2 %

Example 3

Eine Lösung von 50 kg (167 Mol) F-(2*-Diäthylaminoäthjl)-2-methoxy-^-amino^-chlor-benzamid (II) in I50 1 Isopropanol wird unter Bühren bei einer Temperatur von 65 bis 70 ⁰C innerhalb von etwa 30 Minuten mit ca. 30 %iger Salzsäure (D^ : 1,15 g ·· cm ^J) versetzt (pH 2 bis 3) und danach die Lösung auf etwa, 40 ⁰C abgekühlt. Wenn erforderlich, impft man die Lösung mit I an, kühlt das Gemisch auf 0 bis- 5 ⁰C ab und rührt etwa 4 Stunden bei dieser Temperatur nach. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei einer Temperatur von 55 bis 60 ⁰C getrocknet.A solution of 50 kg (167 mol) of F- (2 * -Diäthylaminoäthjl) -2-methoxy - ^ - amino ^ -chloro-benzamide (II) in I50 1 isopropanol is under charges at a temperature of 65 to 70 ⁰ C within about 30 minutes with about 30% hydrochloric acid (D ^: 1.15 g ·· cm ^J ) (pH 2 to 3) and then the solution to about, 40 ⁰ C cooled. If necessary, the solution is inoculated with I, the mixture is cooled to 0 to -5 ⁰ C and stirred for about 4 hours at this temperature. The precipitated colorless crystals are filtered off, washed with isopropanol and dried at a temperature of 55 to 60 ⁰ C.

Ausbeute: 54,5 kg I (92,1 % der Theorie) · Wassergehalt nach K. Fischer: 5»1 % Yield: 54.5 kg I (92.1% of theory) · Water content according to K. Fischer: 5 »1 %

Claims

-7- 232197 5 Brfinding claim

1. A process for the preparation of N-CZ'-2-metho-4-amino-5-chloro-benzamide hydrochloride monohydrate ( I), characterized in that Ή- (2'- Ώ ± - äthylaminoäth5'l) -2-methoxy-4-amino-5-chloro-benzamide (II) in isopropanolic solution with aqueous hydrochloric acid and the precipitated I isolated.

2. The method according to item 1, characterized in that one preferably uses concentrated hydrochloric acid for the preparation of I.

3 · Process according to item 1 and 2, characterized in that one uses for the solution of II instead of isopropanol obtained according to point 1 and 2 mother liquors.

4. The method according to item 1 to 3, characterized in that one uses the obtained after the points 1 to 3 mother liquors several times in succession.