DE1257790B - Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzophenonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzophenonenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 q - 32/10
Nummer: 1257790
Aktenzeichen: H 46755IV b/12 q
Anmeldetag: 25. August 1962
/luslegetag: 4. Januar 1968
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Amino-benzophenonen, welche in der 5-Stellung unsubstituiert sind. In 5-Stellung unsubstituierte
2-Amino-benzophenone sind wertvolle chemische Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch
wertvollen Verbindungen.
Der Kern der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung
unsubstituierten 2-Amino-benzophenonen geschaffen wurde, welches diese Verbindungen aus greifbaren
Zwischenprodukten leicht zugänglich macht. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in einer selektiven
Dehalogenierung von S-Halogen^-amino-benzophenonen
und ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Halogen-2-amino-benzophenon mit gasförmigem
Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Halogenidionenakzeptors und eines organischen
Lösungsmittels hydriert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einer Vielzahl von Ausführungsformen durchgeführt werden.
Zum Beispiel kann gasförmiger Wasserstoff in eine Mischung der zu dehalogenierenden Verbindung und
eines organischen Lösungsmittels, in welchem der Palladiumkatalysator suspendiert ist, eingeleitet werden.
Man kann Atmosphärendruck anwenden und das Reaktionsmedium leicht bewegen. Eine andere
Ausführungsform besteht darin, daß man eine Lösung der Verbindung mit einem Palladiumkatalysator und
mit Wasserstoff unter Überdruck schüttelt. Die Ausführungsbeispiele veranschaulichen die verschiedenen
Ausführungsformen.
Der Palladiumkatalysator kann entweder in kolloidaler oder amorpher Form eingesetzt werden, jedoch
ist die letztere Form bevorzugt. Palladiumkatalysatoren auf einem Träger können verwendet werden. Zum
Beispiel kann der Palladiumkatalysator in Form von Palladium auf Calciumcarbonat, Palladium auf Kohle
od. dgl. in das Reaktionsgefäß eingebracht werden. Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens bildet die Herstellung von Palladiumkatalysator in situ. Dies kann auf verschiedene Weise
erreicht werden. Zum Beispiel kann der verwendete Träger, z.B. Kohle, in dem verwendeten Lösungsmittel
suspendiert und diese Suspension mit einem Palladiumsalz, z.B. Palladiumchlorid od.dgl., versetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl bei Atmosphärendruck als auch unter Überdruck durchgeführt
werden. Es wurde festgestellt, daß hohe Drücke sich zur Durchführung des Verfahrens eignen;
aus Gründen der Verfahrensökonomie werden jedoch Drücke bevorzugt, welche nur geringfügig über Atmosphärendruck
liegen, z. B. weniger als etwa 0,035 atü.
Verfahren zur Herstellung von
2-Amino-benzophenonen
2-Amino-benzophenonen
Anmelder:
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
7850 Lörrach, Friedrichstr. 3
Als Erfinder benannt:
George Chase, Hawthorne, N. J.;
Lee Allen Dolan, Verona, N. J.;
David Wagner, Clifton, N. J. (V. St. A.)
George Chase, Hawthorne, N. J.;
Lee Allen Dolan, Verona, N. J.;
David Wagner, Clifton, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 11. September 1961
(137 046)
V. St. v. Amerika vom 11. September 1961
(137 046)
Das organische Lösungsmittel, das bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet
wird, kann ein übliches organisches Lösungsmittel, wie ein niederer Alkohol, Tetrahydrofuran oder
Dioxan, sein. Um die Lösung der eingesetzten Verbindung zu erleichtern, kann Wasser zugesetzt werden.
Das Verfahren kann bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels durchgeführt werden. Es wurde jedoch gefunden, daß niedere Temperaturen
bessere Ausbeuten zur Folge haben. Es ist deshalb zweckmäßig, die Dehalogenierung bei einer Temperatur
unterhalb etwa 30° C durchzuführen.
Der Halogenidionenakzeptor kann irgendein basisches Material sein, das hinsichtlich Reaktionsmedium
und Reaktionspartner indifferent ist. Üblicherweise verwendet man ein Alkalihydroxyd oder Erdalkalihydroxyd,
wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd od. dgl., ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer organischen
Carbonsäure, wie ein Salz einer niederen Fettsäure, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, oder wäßriges
Ammoniak. Die Form, in welcher der Halogenidionenakzeptor verwendet wird, ist nicht kritisch. Er
kann dem Reaktionsmedium in Form eines Pulvers oder von Kügelchen, in Lösung, z.B. als wäßrige oder
alkoholische Lösung, oder in irgendeiner anderen üblichen Form zugesetzt werden. Die Konzentration
709 717/613
der Reaktionsbase ist nicht kritisch. Das zu dehalogenierende 5-Halogen-2-amino-benzophenon wird
zweckmäßigerweise in einer Konzentration von etwa 10 bis 20 % eingesetzt. Niedere oder höhere Konzentrationen
können ebenfalls verwendet werden.. Der Halogenidionenakzeptoj wird'zweckmäßigerweise in
stöchiometrisqhei" Menge eingesetzt, jedoch kann auch ein Überschuß verwendet werden. Die notwendige
Wasserstoffmenge '.ist*.*apparateabhängig; es wird
jedoch immer mindestens-die stöchiometrische Menge
verbraucht.
Das erfindungsgemäße Verfahren dehalogeniert selektiv ein S-Halogen^-amino-benzophenon. Zum
Beispiel kann 2-Amino-benzophenon durch Hydrierung von S-Halogen^-amino-benzophenon mit gasförmigem
Wasserstoff-in. Gegenwart eines Palladiumkatalysators,
eines Halogenidionenakzeptors und eines organischen Lösungsmittels hergestellt werden. In
ähnlicher Weise kann ein 2'-substituiertes 2-Aminobenzophenon, wie ein 2'-Halogen-2-amino-benzpphenon,
durch Hydrierung, eines S-Halogen^'-substituierten
2-Amino-benzophenons, wie eines 5,2'-Dihalogen-2-amino-benzophenons,
mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Halogenidionenakzeptors und eines organischen Lösungsmittels
gewonnen werden. In1 ähnlicher Weise können andere 2-Amino-benzophenone, welche in
5-Stellung nicht substituiert sind, wie 3-niedermolekulare
Alkyl-2-amino-benzophenone, nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt werden.
Speziell bevorzugt als Ausgangsmaterial sind 5-Halogen-2-amino-benzöphenone,
bei ;denen der 5-Halogensubstituent .Chlor oder Brom ist.
„„Die folgenden. JBeispieie_veranschaulichen das erfindungsgemäße
Verfahren. _ höht. Der berechnete Wasserstoffdruckabfall ist 4,35 Atm. Tatsächlich beobachtet werden 4,75 Atm.
Druckabfall.
Nach Kühlen wird der Autoklav geöffnet und der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat
wird hierauf im Vakuum auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und hierauf mit etwa der gleichen
Menge Wasser versetzt. Es beginnen sich gelbe Kristalle von 2-Amino-benzophenon auszuscheiden. Die
Mischung wird über Nacht im Kühlschrank gehalten, worauf die Kristalle isoliert und an der Luft getrocknet
werden. Schmelzpunkt: 104 bis 105°C. Ausbeute: 72% der Theorie.
115,75 g 5-Chlor-2-amino-benzophenon, 49 g Kaliumacetat, _ 12g Palladium auf Kohle (10%ig) und
genügend Äthanol, um das Volumen auf 3,251 zu bringen, werden in einen Niederdruckautoklav gebracht.
Die Temperatur wird mit Hilfe von Wasser zwischen 31 und 41°C gehalten, und es wird mit dem
Rühren begonnen. Die Wasserstoffaufnahme (theoretische Menge: 12,911) war nach 2V4 Stunden beendet.
Sodann wird die Rührung unterbrochen, um eine Überhydrierung zu vermeiden, und die Mischung aus
dem Apparat ausgedrückt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und die Lösung der Vakuumdestillation
unterworfen. Sobald das Volumen etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens erreicht hat, wird
dieselbe Menge Wasser zugesetzt. Die trübe Lösung wird über Nacht im Kühlschrank gelagert, worauf die
gelben Kristalle von 2-Amino-benzophenon (Schmelzpunkt: 9O0C) durch Filtration isoliert werden. Nach
dem Stehen scheidet sich aus der Lösung weiteres Reaktionsprodukt aus. Ausbeute: 86% der Theorie.
115,7 g S-Chlor^-amino-benzophenon, 28,0 g gepulvertes
Kaliumhydroxydj 12 g Palladium auf CaI-ciumcarbonat
(10%ig) und genügend Äthanol, um das Volumen auf 1200 ml zu bringen, werden in den
Glaseinsatz eines Schüttelautoklavs eingebracht, dem hierauf mit Wasserstoffgas 70 atü aufgedrückt Werden.
Man beginnt mit dem Schütteln, worauf sich im Verlauf von 40 Minuten die Temperatur auf etwa 70° C erB eispiel3
Entsprechend den Angaben in den Beispielen 1 und 2 werden unter Verwendung von 5-Chlor-2-aminobenzopheaon
die folgenden Versuche durchgeführt. In jedem Fall war der Versuch erfolgreich, und
2-Amino-benzpphenon konnte in guter Ausbeute erhalten werden. Der Hinweis auf Wasser in der Tabelle
bedeutet, daß in diesem Experiment geringe Mengen Wasser benutzt wurden, um die zur Lösung der Base
• notwendige Zeit zu verkürzen.
| VWr | Katalysator | Base | Wasser | Autoklav | Druckabfall (Atm.) | berechnet | Anfangs- | . Bemerkungen | TTn |
| VCP" sucli |
Typ | be | 4,35 | druck | |||||
| Pd/CaCO3 | KOH | nein | und Inhalt | obachtet | (Atm.) | (°C) | |||
| 1 | 1200-ml- Schüttel- autoklav |
4,49 | 4,35 | 69 | 104 bis 106 | ||||
| Pd/CaCOs | KOH | nein | desgl. | 4,35 | |||||
| ■ 2 | Pd/C | - NaAc | nein | desgl. ■ | .3,74 | 4,35 | 69 | 102 bis 106 | |
| 3 | Pd/C | KAc | nein | desgl. | 4,42 | 5,30 | 69 | 94 bis 96 | |
| 4 | Pd/C | KAc | , ja. | Rührer | 4,35 | 69 | Katalysator | *) | |
| 5 | 5,30 | 32 | zum Schluß | 100 bis 101 | |||||
| 3,60 | zugesetzt | ||||||||
| Pd/CaCO3 | KAc | nein | 600-ml- | ||||||
| 6 | Schüttel- | ■4,15 | 69 | *) | |||||
| autoklav | |||||||||
*) Nicht bestimmt
| Katalysator | 5 | Wasser | Autoklav Typ und Inhalt |
DruckabJ be obachtet |
all (Atm.) berechnet |
Anfangs druck (Atm.) |
6 | Bemerkungen | FP· ; (0C) |
|
| Ver such |
Pd/C | Base | nein | 1200-nü- Schüttel- autoklav |
3,74 | 4,35 | 69 | Katalysator zum Schluß zugesetzt |
90 bis 96 | |
| 7 | Pa/C | KAc | nein | Nieder druck rühren |
12,91 | 12,91 | 1,034 | 92 bis 93 | ||
| 8 | Pd/CaCOg | KAc | ja | 1200-ml- | 4,35 | 4,89 | 69 | 93 bis 94 ■ | ||
| 9 | NH4OH | autoklav | ||||||||
B ei s pi el 4 ;
5,0 g Aktivkohle werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert, das im Druckeinsatz einer Laboratoriums-Niederdruckhydrierapparatur
vorgelegt wird. Die Apparatur hat keine Einrichtung zum Heizen oder Kühlen und ist mit einem Druckschreiber mit einer
lstündigen Umlaufzeit und einem Meßbereich von, 0 bis 3,5 atü ausgerüstet. 5,0 ml von 5 %igem Palladiumchlorid
werden unter geringem Umrühren in die Suspension eingebracht. Sodann versetzt man mit
15,0 g gepulvertem Kaliumacetat und 23,1 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon.
Der Einsatz wird hierauf in den Autoklav eingebracht und die Apparatur zweimal mit
2,0 atü Wasserstoff beaufschlagt, wobei man jedesmal auf Atmosphärendruck abläßt. Der Autoklav wird
hierauf abermals mit Wasserstoff von 2,0 atü beschickt und sodann für 30 Minuten zur Herstellung des Gleichgewichts
stehengelassen. Man beginnt sodann mit der, Rührung, und nach einer kurzen Anlaufperiode beginnt
die Hydrierung, die sich durch einen allmählichen Druckabfall anzeigt. Die Apparatur wurde vorgängig
gegen reines Äthylparanitrobenzoat geeicht. Für 0,1 Mol dieses Materials wurde ein Druckabfall
von 1,0 Atm. gemessen. Unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen war die Hydrierung bei dem
letzteren Druck nach i1/^ Stunden vollständig statisch.
Der Autoklav wird hierauf abgelassen, mit Stickstoff ausgeblasen und der Katalysator hierauf durch
Filtration entfernt. Das klare, leicht gelbliche Filtrat wird mit Essigsäure gerade sauer gestellt. Es wird im
Vakuum bei 5O0C zur Trockene eingedampft. Der
kristallisierte Rückstand, welcher rohes 2-Aminobenzophenon enthält, wird mit Wasser verrieben, um
die Salze zu lösen, hierauf filtriert und getrocknet. Das rohe Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 98 bis 102°C. Ausbeute: 99% der Theorie.
2,5 kg Aktivkohle werden in 100 ml Tetrahydrofuran in dem vorstehend angegebenen Autoklav
suspendiert. Man versetzt mit 2,5 ml einer 5 %igen Palladiumchloridlösung, 15,0 g gepulvertem Kaliumacetat
und 26,6 g 2-Amino-2'-chlor-5-chlor-benzophenon. Die Hydrierung wird entsprechend den Angaben
im Beispiel 4 durchgeführt und ist nach 2 Stunden vollständig. Das Produkt wird entsprechend der
im Beispiel 4 angegebenen Weise aufgearbeitet, wobei man ein sirupöses gelbes Öl enthält, aus welchem das
dihalogenierte Produkt, 2-Amino-2'-chlor-benzophenon, in Form des Bromacetylderivates isoliert wird.
Schmelzpunkt: 119 bis 1210C. Ausbeute: 66% der
Theorie.
5,0 g Aktivkohle werden in 100 ml Tetrahydrofuran in der im Beispiel 4 beschriebenen Apparatur suspendiert.
5,0 ml einer 5 %igen Palladiumchloridlösung werden hierauf unter leichtem Umrühren zugesetzt.
Sodann versetzt man mit 15,0 g gepulvertem Kaliumacetat,
gefolgt von 24,6 g 2-Amino-3-methyl-5-chlorbenzophenon. Das Druckgefäß wird hierauf in die
Schüttelapparatur gebracht und entsprechend den Angaben im Beispiel 4 mit Druck beaufschlagt. Sobald
sich das Gleichgewicht eingestellt hat, beginnt man mit dem Schütteln. Die Adsorption von 0,1 Mol Wasserstoff
war nach 5 bis 6 Stunden vollständig. Der überschüssige Wasserstoff wird abgelassen, die Apparatur
mit Stickstoff gespült und der Katalysator durch Filtration entfernt. Das gelbe Filtrat und die Waschflüssigkeit
des mit Tetrahydrofuran gewaschenen Katalysators werden vereinigt und im Vakuum zu
einem Sirup eingeengt. Der Sirup wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 3 η-Salzsäure gewaschen.
Die Lösungsmittelschicht wird getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingedampft. Verreiben
mit heißem Petrolather-Lösungsmittel (Skellysolve B) bewirkt, daß das Öl kristallisiert. Das erhaltene rohe
2-Amino-3~methyl-benzophenön wird aus Petroläther-Lösungsmittel (Skellysolve A) umkristallisiert. Schmelzpunkt:
51 bis 52°C. Ausbeute: 55% der Theorie.
3 kg Aktivkohle werden in einem vertikalen Edel-Stahlautoklav
in 1201 Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der gerührten Suspension werden 18 kg wasserfreies
gepulvertes Kaliumacetat zugesetzt. Sodann versetzt man langsam mit 375 ml einer 20%igen
Palladiumchloridlösung. Die Suspension wird hierauf während 10 Minuten gerührt, worauf man mit 27,78 kg
2-Amino-5-chlor-benzophenon versetzt. Die Rührung wird hierauf unterbrochen und der Autoklav geschlossen.
Der Autoklav wird hierauf auf Atmosphärendruck abgelassen, mit Stickstoff gespült und hierauf
mit 2,0 atü Wasserstoff beaufschlagt.
Die Rührung wird sodann wiederaufgenommen und die Hydrierung durchgeführt, wobei die Temperatur
durch Kühlung des Mantels mit Wasser unter 300C gehalten wird. Der Katalysator wird sodann durch
Filtration entfernt, der Autoklav und der Kohlekatalysator werden mit weiteren 201 Tetrahydrofuran
gewaschen und das Filtrat und das Waschwasser in einer Destillieranlage vereinigt. Das Tetrahydrofuran
wird im Vakuum bei 90° C entfernt, bis kein weiteres Destillat übergeht. Der ölige Rückstand wird zweimal
je mit 20 ml heißem Wasser verrieben, um Kaliumchlorid und überschüssiges Kaliumacetat zu entfernen.
Es wurde Vorsorge getroffen, möglichst viel Wasser zu entfernen, ohne das Reaktionsgut aus der Destillieranlage
zu entfernen. Der Rückstand wird in 241 siedendem Äthanol aufgenommen. Man behandelt
sodann den Mantel der Destillierapparatur mit Kühlwasser und verdünnt das Reaktionsgut mit 241
Petroläther-Lösungsmittel (Skellysolve B). Das kristallisierende Produkt wird unter Rühren über Nacht
mit Wasser gekühlt. Am nächsten Tag wird das erhaltene rohe 2-Amino-benzophenon filtriert und
zweimal mit 51 Petroläther-Lösungsmittel (Skellysolve
B) gewaschen und hierauf über Nacht bei 50° C im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt: 101 bis 104°C.
Ausbeute: 80% der Theorie.
In eine mit Rührer versehene rostfreie Niederdruckhydrierapparatur
von 141 Fassungsvermögen und einem zulässigen Druck bis zu 0,034 atü bringt
man in der folgenden Reihenfolge ein: 5 g Aktivkohle, 1,751 Tetrahydrofuran, 2,5 ml einer 20%igen PaUadiumchloridlösung,
7,85 g Kaliumacetat und 22 g 5-Brom-2-amino-benzophenon. Die berechnete Wasserstoffaufnahme
beträgt 1,971. Nach 4x/a Stunden
unter Rühren bei Raumtemperatur (29° C) werden 1,071 Wasserstoff absorbiert. Sodann wird der Apparat
geöffnet und mit zusätzlichen 2,5 ml 20 %iger Palladiumchloridlösung versetzt. Man setzt das Rühren
während IV2 Stunden fort; es wird jedoch keine
weitere Wasserstoffaufnahme beobachtet.
Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Filtrat auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens
eingeengt und die erhaltene Reaktionsmischung über Nacht im Kühlschrank gelagert. Es tritt keine Kristallisation
ein. Das Filtrat wird hierauf weiter eingedampft bis etwa auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens.
Zu dieser Lösung setzt man etwa das gleiche Volumen Wasser zu, wobei sich ein teerartiges Produkt bildet.
Die erhaltene Mischung wird während mehrerer Wochen in einem Kühlschrank gelagert, worauf das
Reaktionsprodukt kristallisiert ist. Dieses Material wird als rötliche derartige Kristalle abgetrennt, die in
Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert werden. Nach Zusatz von Wasser scheiden sich
orangegelbe Kristalle von 2-Amino-benzophenon aus. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man gelbe
Kristalle. Schmelzpunkt: 101 bis 104°C. Ausbeute: 3,5 g.
Eine Mischung von 50,0 g 2-Amino-5-chlor-2'-fmorbenzophenon,
10 g Aktivkohle, 30,0 g Kaliumacetat und 2,5 ml einer 20 °loissn Palladiumchloridlösung
(20 Gewichtsprozent Palladium) in 300 ml Tetrahydrofuran wird bei Atmosphärendruck in einer Laboratoriums-Schüttelvorrichtung
hydriert. Nach einer Initialperiode, die von 10 Minuten bis zu einer Stunde variiert, tritt rasche Wasserstoffaufnahme ein, die bei
0,2 Mol plus der erforderlichen Menge für die Reduktion des Katalysators beendet ist.
Man filtriert den Katalysator mit einem Filtrierhilfsmittel. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält
man einen gelben kristallisierten Rückstand, der zwischen Methylenchlorid (300 ml) und Wasser (11) verteilt
wird. Die Schichten werden getrennt und die Wasserschicht dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid
gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, zweimal mit je 50 ml 3 η-Natronlauge, dreimal
mit je 100 ml Wasser und dreimal mit je 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt aus Äthanol
umkristallisiert, wobei man 42 g (98 % Ausbeute) von 2-Amino-2'-fluor-benzophenon als gelbe Prismen vom
Schmelzpunkt 126 bis 1280C erhält.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzophenonen, die in 5-Stellung unsubstituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Halogen-2-amino-benzophenon mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Halogenidionenakzeptors und eines organischen Lösungsmittels hydriert.709 717/613 12.67 © Bundesdruckerei Berlin
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