DE1951587C - - Google Patents
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Description
Im Patent 1518 959 ist ein Verfahren zur Herstellung
von basisch substituierten Cyclohexenen beschrieben, durch das auch das 3-Dimcthylainino-4-phcnyl-4-äthoxycarbonyl-/ll-cyclohexen
hergestellt werden kann. Diese Verbindung fällt dabei als ein Gemisch
der entsprechenden 3-cis-4-cis- und der entsprechenden 3-trans-4-trans-Verbindung an, das zur
Gewinnung der allein gewünschten trans-lsomercn aufgearbeitet wird.
In der Patentanmeldung P16-18 482.0 (deutsche Auslegcschrift
I 618 482 wird beschrieben, daß es durch Erhitzen der 3-cis-4-cis-Verbindung auf Temperaluren
um 155° C gelingt, ein thermodynamisches Gleichgewicht
herzustellen, in welchem die technisch wertvolle 3-trans-4-trans-Verbindung zu 25 bis 30% enthalten
ist.
überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch Arbeiten in gegebenenfalls wäßriger Essigsäure
oder Ameisensäure nicht nur die Isomerisierungsgeschwindigkeit so stark erhöht werden kann, daß die
Reaktion schon bei Temperaturen um 90 bis 120"C ausreichend schnell abläuft, sondern daß auch dadurch
das thermodynamische Gleichgewicht weit auf die Seite der ausschließlich gewünschten 3-trans-4-trans-Verbindung
verschoben werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3t - Dimethylamine - 4 - phenyl - 4t - äthoxy - carbonyl
- I1- cyclohexen aus 3c - Dimethyl - amino-4-phenyl-4c-äthoxycarbonyl-J1
-cyclohexen ist dadurch gekennzeichnet, daß man die cis-Verbindung in gegebenenfalls wäßriger Essigsäure oder Ameisensäure
auf Temperaturen von 90 bis 120°C erwärmt.
So wird die 3-cis-4-cis-Verbindung durch Erhitzen
ihrer Lösung in Essigsäure sehr rasch und weitgehend in das 3-trans-4-trans-Produkt umgewandelt. Nach
etwa 40 Minuten stellt sich ein Gleichgewicht, bestehend aus etwa 75% trans- und 25% cis-Verbindung
ein, welches sich auch beim längeren Erhitzen nicht mehr ändert.
Der Beweis, daß es sich um ein Gleichgewicht handelt, wird dadurch erbracht, daß beim Isomerisieren
der trans-Verbindung unteF den gleichen Bedingungen das gleiche Gemisch von 25% eis- und 75% trans-Verbindung
resultiert.
Wider Erwarten kann das Isomerisierungsgleichgewicht durch Anwesenheit von Wasser weiter zugunsten
des trans-Isomeren verschoben werden. Bei der Isomerisierung der cis-Verbindung in wäßriger
Essigsäure kann, abhängig vom Wassergehalt bis etwa 95% trans-Verbindung neben etwa 5% cis-Produkt
im Gleichgewicht erhalten werden.
100
Isomerisierung in Essigsäure in Abhängigkeit vom Wassergehalt. ,
Die hohe Reinheit des Isomcrisierungsprodnkies
erlaubt somit, auf einfache Weise auch andere therapcutisch
wertvolle Salze, z. B. dus Hydrochlorid, in einer für dit galenische Verarbeitung geeigneten Reinheit
von 99,7 bis 99,9% herzustellen.
Isoliert man das trans-Isqmere über das Naphthalin-1,5-disulfonat,
so kann aus der Mutterlauge die lu nicht isomerisierte cis-Verbindung zurückgewonnen
und einem neuen Isomerisierungsansatz zugefügt werden.
25 kg (91,5 Mol) 3c-Dimethylamino-4-phenyl-4cäthoxycarbonyl-I1-cyclohexen
werden in einem 100-1-Emailbehälter mit 50 kg (834 Mol) Eisessig
1 Stunde auf 95 bis 1000C erhitzt. Anschließend wird
das Gemisch auf 5O0C abgekühlt und die Hauptmenge
.des Lösungsmittels in Vakuum abdestilliert. Es werden
32 kg Essigsäure zurückgewonnen.
Die Ausbeute beträgt 22 kg trans-Verbindung, bestimmt als Naphthalin-l,5-disulfonat, Fp. 232 bis
2340C.
Gaschromatographische Bestimmung der Base;
Gaschromatographische Bestimmung der Base;
trans-Isomeres 97,9%
cis-Isomeres 2,0%
Begleitstoffe 0.1 %
Aus der Mutterlauge wird durch Einengen im Vakuum auf etwa 30 1 ein Rückstand in Form der
freien Base erhalten, der 3,9 kg beträgt und der folgende gaschromatographische Analyse zeigt:
35: cis-Isomeres 91,6%
trans-Isomeres 7,2%
Begleitstoffe 1,2%
Diese Base kann erneut isomerisiert werden.
80 __
70 __
- 60
50
27,3 g (0,1 Mol) cis-Verbindung werden in 275 ml 15%iger Essigsäure 33 Stunden auf 95°C erwärmt.
Anschließend wird mit Ammoniak die Base freigesetzt, in Benzol aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure
extrahiert, die salzsaure Lösung nach der Filtration über Aktivkohle ammoniakalisch gemacht und die
ölig abgeschiedene Base in Petroläther aufgenommen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das Basengemisch enthält
nach der gaschromatographischen Analyse 88,4% trans-Verbindung, 11,5% cis-Verbindung und 0,1%
Verunreinigungen.
20 40 60 80
Wassergehalt in %
Wassergehalt in %
27,3 g (0,1 Mol) cis-Verbindung werden mit 13,8 g (0,3 Mol) Ameisensäure und 5 ml Wasser 3 Stunden
auf 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht, mit Benzol ausgeschüttelt
und das Basengemisch mit verdünnter Salzsäure aus der Benzolphase extrahiert. Die salzsaure
Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und die Base mit Petroläther ausgeschüttelt. Die organische
Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Basengemisch
enthält 72,9% trans-Verbindung, 24,0% cis-Verbindung.
IO g (0,0365 Mol) eis-Verbindung werden in 20 g
Eisessig und 18Og Wasser gelöst und unter Rühren 35 Stunden auf 950C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird die Base freigesetzt und wie üblich gereinigt. Die guschromatographischc Analyse ergibt einen Gehalt
von 93,9% trans-Verbindung neben 6,0% cis-Verbindung und 0,1% Verunreinigungen.
Zum Vergleich werden 2 Versuche durchgeführt, in denen die cis-Verbindung mit Wasser bzw. Butanol
erhitzt wird. Die Versuchsergebnisse zeigen deutlich, daß die IsomerisierungEprodukte größtenteils
aus der cis-Verbindung bestehen und damit eine Ab:, trennung des trans-Isomeren unmöglich gemacht wird.
a) 10 g (0,03565 Mol) cis-Verbindung werden in 200 ml Wasser suspendiert und die Suspension unter
Rühren 35 Stunden auf 95°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit Benzol
ausgeschüttelt, aus der benzolischen Phase das Basengemisch mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die
salzsäure Lösung anschließend alkalisch gemacht. Die Base wird in Petroläther aufgenommen, die Lösung
getrocknet und das Lösungsmittel abd&stillicrt, Das Basengemisch besteht aus 28,5% trans-Verbindung
und 71,4% cis-Verbindung.
b) 10 g (0,0365 Mol) cis-Verbindung werden in 100 ml n-Butanol gelöst. Die Lösung wird 38 Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wie üblich gereinigt.
Das Basengemisch enthält 18,3% trans-Verbindung und 76,1% cis-Verbindung.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3t-Dimethylamino -A- phenyl - 4t - äthoxycarbonyl -J1- cyclohexen aus 3c-Dimethylamino-4-phenyl-4cäthoxycarbonyl-/l'-cyclohexen, dadurch gekennzeichnet, daß man die cis-Verbindung in gegebenenfalls wäßriger Essigsäure oder Ameisensäure auf Temperaturen von 90 bis 1200C erwärmt.
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