DE2211763A1

DE2211763A1 - Penicillin-Derivate

Info

Publication number: DE2211763A1
Application number: DE19722211763
Authority: DE
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1971-03-12
Filing date: 1972-03-10
Publication date: 1972-10-05
Also published as: HU163268B; FR2129579A5; JPS5421358B1; AU3984872A; NL7203191A; PL90110B1; BE780510A; CS193013B2; ES400637A1; DK137190B; AU470876B2; DE2211763C2; GB1388265A; DK137190C; AT332537B; CH571006A5; ATA205272A; CA1002036A

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Aasmann Dr. R. Koenig3berger - Dip!. Phys. R. Holzbauer

Dr. F. Zumotoin jun. Patentanwälte

8 München 2, Brfluhausitra6e 4/III

Penicillin Derivatives 4
12/10/ka

GLAXO LABORAOiORIES LIMIIED, Greenford, Middlesex, England

Peni c illin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure, nämlich 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure.

Die in der vorliegenden Beschreibung erwähnten Verbindungen werden allgemein mit "penam" bezeichnet (vergl. dazu J. Amer. Ohem. Soc. 1953, 75 - 3293).

Die N-Entacylierung von β-Acylamido-penicillin-Verbindungen ist ein wichtiger Schritt bei der Herstellung von Penicillin-Antibiotika. Eine Methode zur ÜT-Entacylierung einer 6-Acylamido-penicillin-Verbindung ist die sogenannte Imid-Halogenid-Technikj wobei die Acylamidoverbindung mit einem Agens₈ ε_φΒ_φ Phosphospentachlo-

£ vi 5, U (if, !J₁* ,j ι) ö y

rid, wahrscheinlich unter Bildung eines Imidhalogenids umgesetzt wird, das Reaktionsprodukt durch Reaktion mit einem Alkohol zu einem Produkt umgewandelt wird, bei dem es sich wahrscheinlich um einen Iminoäther handelt und letzterer gespalten wird, z.B. durch Hydrolyse, wobei sich die gewünschte 6-Aminoverbindung bildet. Obwohl die genaue Natur der Zwischenprodukte nicht bekannt ist, werden sie hierin zur Vereinfachung als Imidhalogenide und Iminoäther bezeichnet.

Um eine derartige Methode erfolgreich durchzuführen, ist es not- ' wendig, zuerst die Carboxylgruppe in der 3-Stellung des Penicillinmoleküls zu schützen, die andernfalls mit dem Mittel zur Bildung des Imidhalogenidsreagieren kann.

Im allgemeinen schließt ein solches Vorgehen bestenfalls einen getrennten Schritt zur Entfernung der Carboxy1-Schutzgruppe am Ende der Reaktionsfolge ein; dabei besteht das Risiko, daß andere Teile des Moleküls, wie der ß-Lactam-Ring beschädigt werden.

Es wurde nun gefunden, daß die 3-Carboxylgruppe eines Penicillins durch Bildung eines Anhydrids mit einer anderen Carbonsäure wirkungsvoll geschützt werden kann. Der Schutz der Carboxylgruppe auf diese Weise wird nicht nur auf wirtschaftliche V/eise erreicht, sondern hat dazu den bedeutenden Vorteil, daß kein eigener Schritt zur Entfernung der Schutzgruppe am Ende des Imidhalogenid-Verfahrens erforderlich ist, da die gewünschte 6ß-Amino-2,£-dimethylpenam-3a-carbonsäure nach dem Hydrolyse-Endschritt leicht wiedergewonnen wird. Diese Methode besitzt im allgemeinen einen wichtigen Vorteil gegenüber der Verwendung von Silylderivaten, die in gleicher Weise verwendet werden können, der darin besteht, daß Silylierungsmittel teuer, sind im Vergleich mit Säurechloriden, wie sie zur Bildung der gemischten Carbonsäure-Anhydride verwendet werden.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 6ß~Amino-2,2-dimethylpenam-3cc-carbonsäure ge-

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schaffen, welches den Schutz der 3-Carboxylgruppe einer 6ß-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure durch Bildung eines gemischten Anhydrids davon mit einer anderen Carbonsäure, Eontaktieren der erhaltenen Lösung mit einem Reagens zur Bildung eines Imidhalogenids, Vermischen der erhaltenen Reaktionsmischung mit einer einen Iminoäther bildenden Verbindung und anschließend mit Wasser unter sauren Bedingungen sowie Gewinnung der gebildeten 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-earbonsäure umfaßt.

Es ist ein Vorteil des Verfahrens der Erfindung, daß die Schutzgruppe durch Reaktion einer Penicillinverbindung mit billigen und leicht erhältlichen Reagentien gebildet werden kann. Eine übliche Carbonsäure kann verwendet werden, vorausgesetzt daß sie nicht den Penicillinkern ungünstig beeinflußt und die Bildung des gemischten Anhydrids durch Umsetzung der Penicillinverbindung mit dem Säurehalogenid erzielt werden kann. Man kann so Halogenide von Alkansäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und deren halogenierte Derivate verwenden, z.B. Acetylchlorid, Propionylchlorid, Chloracetylchlorid, Dichloracetylchlorid oder Trichloracetylchlorid.

Alternativ können Oxalsäurehalogenide der Formel XOC-COY verwendet werden, worin X ein Halogenatom und Y eine niedrig-Alkoxygruppe sind. Das Halogenatom kann Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor sein. Die niedrig-Alkoxygruppe kann 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Methoxy oder Äthoxy. Die bevorzugten Oxalsäurehalogenide sind Ithyloxalylchlorid und Methyloxalylchlorid.

Besonders bevorzugt ist es, Dichloracetylchlorid und die vorstehend erwähnten Oxalsäurechloride zu verwenden.

Die Bildung des gemischten Anhydrids kann bequem in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel (z.B. mit einem Gehalt von weniger als 0,02 fo HpO) erzielt werden,durch.Reaktion eines Salzes der Penicillinsäure, das mit einer anorganischen oder organischen Base gebildet wurde, z.B. eines Natrium-, Kalium-, Ammoni-

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um-^Oriäthylammonium oder N-Äthylpiperidinsalzes mit dem Säurehalogenid. Die relativen Anteile des Säurehalogenids und Penicillins können so liegen, daß 1 bis 1,5 Äquivalente des Säure- halogenids auf das Penicillin treffen. Bei Chloracetylchlorid werden beispielsweise 1,04 bis 1,2 Äquivalente bevorzugt verwendet.

Das Lösungsmittel sollte zweckmäßig so gewählt werden, daß es auch geeignet ist, zur anschließenden Durchführung der Imidhalogenidtechnik. Es sollte im wesentlichen wasserfrei und vorzugsweise alkoholfrei sein. Geeignete Lösungsmittel schließen so ein: halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder Chlorform oder cyclische oder acylische Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder Diisopropylather. Methylenchlorid ist besonders bevorzugt.

Die Anhydridbildung kann durch die Anwesenheit von zumindest einer, katalytischen Menge einer Base (vorteilhaft bis zu 2,5 Mol-Äquivalente aus den nachfolgend aufgeführten Gründen) erleichtert werden. Geeignete Basen schließen ein: organische tertiäre Basen, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, N,N-Diäthy!anilin und einfache Ring-substituierte Derivate, wie p-Methyl-NjiT-dlmethylaninilin.

Die Anhydridbildung kann von -50° bis +40⁰C, z.B. von -20° bis +20⁰C durchgeführt werden.

Eine Tielzahl verschiedener Acylgruppen kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren von den Penicillinverbindungen entfernt ' werden. W_eiter können die entstehenden Aminoverbindungen mit einer Vielzahl verschiedener Säuren nochmals acyliert werden. Acylgruppen, die entfernt werden können, können beispielsweise 1-20 Kohlenstoffatome aufweisen und können aus der ausgedehnten Liste solcher Gruppen in der Literatur gewählt werden. Beispiele für solche Gruppen sind die mit der allgemeinen Formel:

(i) RC_nH_2nCO- worin R eine Aryl- (carbocyclisch oder hetero-

:· 0 9 8 I 1 / 11 8 0

cyclisch), Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl-, Cyclohexadienyl- oder eine nicht-aromatische heterocyclische oder mesojonische Gruppe ist und η Hull oder eine ganze Zahl von 1-4 ist. Beispiele für diese Gruppe umfassen: Pheny!acetyl-; substituierte Phenylacetyl-, z.B. Fluorphenylacetyl-, Nitrophenylacetyl-, Aminophenylacetyl-, Acetoxyphenylacetyl-, Methoxyphenylacetyl-, Methylphenylacetyl-, Hydroxyphenylacetyl-; und Ihienyl-2- und -3-aeetyl-Gruppen.

(ii) R(CH₂) OC-CO- worin R die unter (i) angegebene Bedeu-

it²

1 2

tung besitzt, ρ Null oder 1 ist und R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Phenyl-, Benzyl-, Phenethyl- oder niedrig-Alkylgruppen bedeuten. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist die Phenoxyacety!gruppe.

Wichtige Acylgruppen dieser Art umfassen Gruppen, die in Penicilli· nen die durch Fermentierungsverfahren hergestellt wurden, enthalten sind, z.B. Phenylacetyl- und Phenoxyacetylgruppen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders auf die letztgenannten zwei Penicilline anwendbar.

Die Erfindung wird nun detaillierter.unter Bezugnahme auf die Imi dhalogeni d-T echnik,bes ehri eb en.

A) Stufe zur Bildung des Imidhalogenids

Imi dhal ogenid-bfldende Verbindungen, die verwendet werden könnnen, umfassen anorganische Säurehalogenide, die als ein Halogenierungsmittel fungieren, z.B. Halogenide (besonders Chloride oder Bromide) von Phosphorsäuren oder von Schwefel, beispielsweise Phosphorpenta-

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Chlorid, Thionylchlorid und Phosgen. Phosphorpentachlorid ist das bevorzugte Reagens.

Diese Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer organischen Base ausgeführt. Geeignete organische Basen, die vorzugsweise einen pKb von 4 bis 6 haben, umfassen tertiäre Amine, wie Ν,ΐϊ-Dimethylanilin und Ν,Ν-Diäthylanilin. Die Base ist zweckmäßig die gleiche,wie die bei der Anhydridbildung verwendete, obwohl Basen, die zur Anhydridbildung geeignet sind, nicht notwendigerweise für die vorliegende Umsetzung geeignet sind. Vorteil- · haft wird eine Base zur Anhydridbildung gewählt, die auch für diese Reaktion geeignet ist und bei der Anhydridbildung in einer entsprechenden Menge verwendet wird, die für die vorliegende Reaktion ausreicht; da lediglich eine katalytische Basenmenge bei der Anhydridbildung erforderlich ist, kann dies leicht erzielt werden. Die Base kann so zu der Anhydridreaktion in einer Menge von 1 bis 2,5 Äquivalenten zugesetzt werden. Wenn die zur vorliegenden Umsetzung benötigte Basenmenge nicht aus der vorhergehenden Reaktion erhältlich ist, kann weitere Base zugesetzt werden.

Wenn die Imidohalogenfö-bildende Verbindung Phosphorpentachlorid ist, kann es in feinverteilter Form verwendet werden, z.B. 1,676 mm lichte Maschenweite (10 mesh).

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder Chloroform -,. oder einem Äther, welches zweckmäßig das gleiche Lösungsmittel, wie das in der vorausgehenden Umsetzung verwendete,ist.

Die Verbindung zur Bildung des Imidhalogenids kann zu dem Anhydrid in molarem Überschuß zugefügt werden und es können Mengen bis zu einem Überschuß von 10 Mol verwendet werden. Es ist nicht wirtschaftlich einen großen Überschuß zu verwenden und es wird daher bevorzugt mit dem Anhydrid und Phosphorpentachlorid in Ver-

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hältnissen von 1:1 "bis 1 : 1,3 gearbeitet.

Die Temperatur zur Umsetzung der Imidhalogenid-bildenden Verbindung mit dem Anhydrid kann von -50° bis +50⁰C betragen. Die optimale Temperatur wird zumindest bis zu einem gewissen Ausmaß von den verwendeten Reagentien abhängen. Es ist vorteilhaft, bei der Verwendung von Phosphorpentachlorid bei Temperaturen von -50° bis +30⁰C zu arbeiten und vorzugsweise bei -40° bis O⁰C zu arbeiten.

B) Stufe zur Bildung des Iminoäthers

Die Verbindung zur Bildung des Iminoäthers ist eine Verbindung mit einer freien alkoholischen Hydroxylgruppe, z.B. ein Alkohol wie ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder Isobutanol oder ein Diol der Formel

HO - R² - OH

ρ
worin R eine zweiwertige Alkylen- oder Cycloalkylen-

gruppe mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoff kette-, die die zwei Sauerstoffatome verbindet, ist. Geeignete Diole umfassen Äthylenglykol, Propan-1,2- und-1,3-diol, Butan-1,2; 1,3; 1,4 und 2,3-diol, Pentandiole, wie Pentan-2,4-diol und Hexandiole, welche die Bedingung erfüllen, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome in der Kohlenstoffkette aufzuweisen, die die 2 Sauerstoffatome verbindet. Geradkettige Alkanole, einschließlich Methanol sind bevorzugt .

Die Iminoäther-bildende Verbindung kann in im wesentlichen molaren Überschuß über das Produkt von Stufe A verwendet werden, bis zu 100 Mol können pro Mol des Produkts von Stufe A verwendet werden. Wieder sind wirtschaftliche Nachteile mit der Verwendung eines großen Überschußes der Iminoäther-bildenden Verbindung verbunden, da die Reaktion, befriedigend verläuft, wenn Mengen bis zu 60 Mol der den Iminoäther-bildenden Verbindung pro Mol des Pro-

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duktB aus der Stufe A verwendet werden.

Die Reaktion wird in Anwesenheit einer organischen Basen durchgeführt," wobei die erforderliche Base üblicherweise von der vorhergehenden Reaktion stammt.

Die Temperatur zur Umsetzung mit der den Iminoäther-bildenden
Verbindung kann von -50° bis +2O⁰C betragen. Die optimale Temperatur wird zumindest bis zu einem gewissen Ausmaß von den verwendeten Reagentien abhängen und vorzugsweise wird im allgemeinen
dieser Schritt bei Temperaturen von -50° bis -10⁰C durchgeführt.

C) Wäßrige Behandlung

Zur Vollendung von Schritt B wird die Reaktionsmischung mit Wasser unter sauren Bedingungen kontaktiert.

Die Behandlung kann beispielsweise bei Temperaturen von -10° bis +20⁰C, vorzugsweise -5° bis +5⁰C durchgeführt werden.

Unter den in beiden Stufen B und C herrschenden sauren Bedingungen wird die Hydrolyse des Anhydrids und Iminoäthers vollständig verlaufen und die 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure wird gebildet. Die Aminoverbindung kann leicht durch Erhöhen des pH-Werts auf ihren isoelektrischen Punkt d.h. etwa 4 durch Behandeln mit einer Base wiedergewonnen werden. Dies kann einfach
durch Titration mit wäßrigem Ammoniak erreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1

18,65 g (0,05 Mol) Kalium-2,2-dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-3a-carboxylat wurden in 150 ml Methylenchlorid bei 10° suspendiert, während 6,34 ml (0,05 Mol) Έ,N-Dimethy!anilin und 3,6 ml (0,05 Mol) Acetylchlorid zugefügt wurden. Die Suspension wurde 30 Minuten
lang bei 10° gerührt und anschließend auf -5° gekühlt, während

7 ¹J 3 8 I * / 1 1 S 0

6,4 ml (0,05 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin und 11,45 g (0,055 Mol) Phosphorpentaclilorid zugefügt wurden. Die Mischung wurde 15 Minuten lang "bei 0° gerührt, wenn das gesamte Phosphorpentachlorid gelöst war. Die Lösung wurde anschließend auf -30° gekühlt und 115 ml n-Propanol, vorgekühlt auf -40° wurden während 2 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei -20° gerührt und anschließend in 100 ml Wasser gegossen, das 2,67'ml (0,05 Mol) konzentrierte Schwefelsäure enthielt. Diese Mischung ließ man anschließend während 30-minütigem Rühren auf Raumtemperatur ansteigen. Der pH-Wert der Lösung wurde von 0,2 auf 4,0 mit konzentrierter Ammoniaklösung angehoben, die Suspension 90 Minuten lang gekühlt und filtriert. Das erhaltene weiße, kristalline Produkt wurde mit Aceton:V/asser (1:1), Aceton und anschließend Äther gewaschen, bei 40° im Vakuum getrocknet, wobei sich 7,47 g (68,6$ Ausbeute) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure ergab. [a]£¹ 273° (c, 0,5, OJn-HCl).

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die abschließende wäßrige Hydrolyse 1 Stunde lang bei 0° durchgeführt wurde. Es ergaben sich 7,65 g (70,5 °J> der (Theorie) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure. M^ 276° (c 0,5, 0,1n-H0l).

Beispiel 3

6,4 ml (0,05 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin und anschließend 3,6 ml (0,05 Mol) Acetylchlorid wurden zu einer Suspension von 18,65 g· (0,05 Mol) Kalium-2,2-dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-3a-carboxylat in 150 ml Methylenchlorid bei 10° gefügt. Die Suspension wurde 30 Minuten lang bei 10° gerührt, auf -5° gekühlt und mit 6,34 ml (0,05 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin und 11,45 g (0,055 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 0° gerührt; während dieser Zeit löste sich das gesamte Phosphorpentachlorid. Zu dieser gerührten, auf -30° gekühlten Mischung wurden 115 ml n-Butanol, vorgekühlt auf -40°, während 2 Minuten

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zugefügt, wobei sorgfältig darauf geachtet wurde, daß die" Temperatur nicht über -20° anstieg. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei -20° gerührt und mit 100 ml Wasser, das 2,67 ml (0,05 Mol) konzentrierte Schwefelsäure enthielt, versetzt. Nach 30-minütigem Rühren war die Temperatur der Lösung auf 10° angestiegen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter Ammoniaklösung (d = 0,88) auf 4,0 eingestellt und die Suspension wurde 90 Minuten lang gekühlt und filtriert. Es ergaben sich 7,92 g (73 $ Ausbeute) Gß-Amino^^-dimethylpenam^ct-carbonsäure. [«]£ 273° (c, 0,5, 0,In-HCl).

Beispiel 4

Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei die abschließende wäßrige Hydrolyse 1 Stunde lang bei 0° durchgeführt wurde. Es ergaben sich 8,38 g (77,5 # Ausbeute) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3acarbonsäure. [a]^⁹ 270° (c, 0,5, 0,In-HCl).

Beispiel 5

0,6 ml (0,005 Mol) N,N-Dimethy!anilin und 8,4 ml (0,104 Mol) Chloracetylchlorid wurden aufeinanderfolgend zu einer gerührten Lösung Ton 37,25 g (0,1 Mol)

amidopenam-3a-carboxylat in 300 ml trockenem, auf -25° gekühltem Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei -20° gerührt, auf -40° gekühlt und 25,4 ml (0,2 Mol) N,N-Dimethylanilin und 22,9 g (0,11 Mol) Phosphorpentachlorid wurden "' nacheinander zugefügt. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei -30° gerührt, auf -35° abgekühlt und zu 230 ml gekühltem n-Butanol bei -35⁰C gefügt. Man ließ die Temperatur der Mischung auf -20° ansteigen und hielt diese Temperatur 1 Stunde lang ein. Eine Mischung von 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 180 ml Wasser wurde zugefügt und die Zweiphasenmischung 20 Minuten lang bei 0° gerührt. Ammoniaklösung (d = 0,88) wurde zugefügt, um den pH auf 2,2 anzuheben und die Mischung wurde mit 0,30 g 6ß-Amino-

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2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure angeimpft. Weitere Ammoniaklösung wurde zugefügt, um den pH auf 4,0 anzuheben und die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 0° gekühlt und filtriert. Es ergaben sich. 16,09 g (73,0 $ Ausbeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3oc-carbonsäure. [oc]_D + 272,5° (c, 1; 0,In-HCl).

Beispiel 6

0,6 ml (0,005 Mol) H,ir-Dimethylanilin und 8,75 ml (0,11 Mol) Chloracetylchlorid wurden nacheinander zu einer gerührten Suspension von 37,25 g (0,1 Mol) Kalium-2,2-dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-3a~carbo:xylat in 300 ml trockenem, auf -25° gekühltem Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei -20° gerührt und auf -45° abgekühlt und 25,4 ml (0,2 Mol) H₉ IT-Dimethylanilin und 22,9 g (0,11 Mol) Phosphorpentachlorid wurden nacheinander zugefügt. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei -30° gerührt, auf -50° abgekühlt und im Verlauf von 2 Minuten ' zu einer gerührten, auf -50° gekühlten Mischung von 240 ml Methanol und 135 ml Methylenchlorid gefügt, so daß die Temperatur nicht über -40° anstieg. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -40° gerührt und eine Mischung von 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 180 ml Wasser wurde zugefügt. Die Zweiphasenmi-' Bchung wurde 20 Minuten lang bei 0° gerührt und das Produkt wie in Beispiel 5 isoliert. Man erhielt 16,30 g (74,0 $> Ausbeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3acarbonsäure. [a]^ + 269° (c, 1; 0,In-HCl).

. ~f. Beispiel 7

0,3 ml (0,0025 Mol) U, IT-Dirne thy lanilin und 5,02 ml (0,052 Mol) Dichloracetylchlorid wurden aufeinanderfolgend zu einer gerührten Suspension von 18,65 g (0,05 Mol) Ealium-2,2-dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-3oc-carbo3cylat in 150 ml trockenem, auf -25° gekühltem Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei -20° gerührt und auf -40° abgekühlt und 12,7 ml (0,1 EF, H-D±nie thy !anilin und 11,45 g (O₉ 055 Mol) Phosphorpentachlorid.

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wurden nacheinander zugegeben. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei -30° gerührt, auf -40° gekühlt und zu einer gerührten, auf -40° gekühlten Mischung von 120 ml Methanol und 70 ml Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei -30° gerührt und eine Mischung von 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 90 ml Wasser wurde zugegeben. Die Zweiphasenmischung wurde 20 Minuten lang bei 0° gerührt und das Produkt wie in Beispiel 5 isoliert. Man erhielt 7,84 g (71,1 $ Ausbeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure. [a]_D + 269° (c, 1; 0,1n-H0l).

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei jedoch die Iminochloridlösung bei -30° zu 115 ml gerührtem, auf -35° gekühltem n-Butanol gefügt wurde. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei -30° gerührt und 100 ml Wasser, das 1,37 ml (0,027 Mol) konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurden zugesetzt. Die Zweiphasenmischung wurde 20 Minuten lang bei 0° gerührt und das Produkt wurde wie in Beispiel 5 isoliert. Man erhielt 9,63 g (87,7 % Ausbeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3oc-carbonsäure. [a]_D + 273,5° (c, 1; 0,1n-H0l).

Beispiel 9

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, Wobei jedoch die Iminochloridlösung bei -30° zu 115 ml gerührtem, auf -35° gekühltem n-Propanol gefügt wurde. Die Mischung wurde 2 Stunden lang "' bei -30° gerührt und 100 ml Wasser, das 1,37 ml (0,027 Mol) konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurden zugefügt. Die gerührte Zweiphasenmischung konnte während 8 Minuten 0° erreichen und wurde dann weitere 17 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Produkt wurde wie in Beispiel 5 isoliert, wobei jedoch 0,3 g Impfmaterial benutzt wurde. Man erhielt 9,76 g (87,5 $ Ausbeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-.3cccarbonsäure. [a]^ + 274,5° (_c 1; 0,In-HCl). Die Reinheit des

Produktes, ermittelt durch elektrometrische Titration, betrug 98,4 Jf.

Beispiel 10

0,3 ml (0,0025 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin und 5,02 ml (0,052 Mol) Dichloracetylchlorid wurden aufeinanderfolgend zu einer gerührten Lösung von 19,43 g (0,05 Mol) Kalium-2,2-dimethyl-6ß-phenoxyacetamidopenam-3a-carboxylat in 150 ml trockenem Methylenchlorid bei -25° gefügt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei -20° gerührt und auf -40° gekühlt und 12,7 ml (0,1 Mol) H,N-Dimethylanilin und 11,45 g (0,055 Mol) Phosphorpentachlorid wurden nacheinander zugefügt. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei -30° gerührt und während 1 Minute zu 115 ml gerührtem, auf -35° gekühltem n-Butanol gefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei -30° gerührt, anschließend hydrolysiert und wie in Beispiel 9 aufgearbeitet. Man erhielt 7,86 g (69,9 fi Ausbeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure. [a]_D + 276,5° (c 1; 0,In-HCl).

Beispiel 11

0,3 ml (0,0025 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin und 5,02 ml (0,052 Mol) Dichloracethylchlorid wurden nacheinander zu einer gerührten Suspension von 19,43 g (0,05 Mol) Kalium-2,2-dimethyl-6ß-phenoxyacetamidopenam-3a-carboxylat in 150 ml trockenem Methylenchlorid bei -25° gefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei -20° und 30 Minuten bei 0° gerührt, auf -40° abgekühlt und nacheinander:· mit 12,7 ml (0,1 Mol) ΪΤ,Ν-Dimethylanilin und 11,45 g (0,055 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei -30° gerührt und im Verlauf von 1 Minute zu 150 ml gerührtem* auf -35° gekühltem n-Propanol gefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei -30° gerührt, anschließend hydrolysiert und wie in Beispiel 9 aufgearbeitet. Man erhielt 8,41 g (75,0 % Ausbeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3acarbonsäure. [a}_D + 276° ( c 1; 0,1n-H0l).

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-H-

Beispiel 12

Eine Suspension von 37,25 g (0,1 Mol) Kalium·^, 2-dimethyl-6ßphenylacetamidopenam-Sa-carboxylat in 300 ml trockenem Methylenchlorid wurde auf -25° gekühlt und 0,6 ml (0,005 Mol) N,N-Dimethylanilin und 11,6 ml (0,104 Mol) Äthyloxalylchlorid wurden aufeinanderfolgend zugefügt. Die Temperatur stieg auf -15° an und der Feststoff ging in Lösung. Die Reaktionsmischung wurde auf -20° gekühlt, 15 Minuten lang "bei dieser Temperatur gerührt, auf -45° gekühlt und aufeinanderfolgend mit 25,4 ml (0,2 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin und 22,9 g (0,11 Mol) Phosphorpentachlorid behandelt. Die Temperatur konnte während 2 Minuten auf -30° ansteigen. Die tief blaugrüne Reaktionsmischung wurde 60 Minuten lang bei -30° gerührt, auf -50° gekühlt und (unter Druck) während 2 Minuten zu einer gerührten, gekühlten.Mischung von 240 ml Methanol und' 135 ml Methylenchlorid bei -50° gefügt. Die Temperatur der Mischung stieg auf -36° an und die klar-blaue Lösung wurde auf -40° gekühlt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. 20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, verdünnt mit 180 ml Wasser, wurden zugefügt, wobei die Temperatur auf -10° anstieg. Die gerührte Zweiphasenreaktionsmischung wurde während 5 Minuten in einem Eisbad auf +1° erwärmt und dann weitere 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Ammoniaklösung (S.G. 0,88) wurde während 10 Minuten zugefügt, um den pH-Wert der gerührten Mischung auf 2,2 anzuheben, wobei die Temperatur auf 10° anstieg. Die Mischung wurde mit 0,30 g 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3<x-carbonsäure angeimpft und Ammoniaklösung wurde während 20 Minuten zugefügt, um das Produkt auszufällen und den pH-Wert auf 4/0 zu bringen. Die gerührte Mischung wurde 1 Stunde lang von 10° bis 0° gekühlt und filtriert. Das nicht ganz weiße kristalline Produkt wurde mit 60 ml wäßrigem Aceton (1:1) und 60 ml Aceton gewaschen und bei 40° im Vakuum getrocknet. Es ergaben sich 19,22 g (87,4$ Ausbeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure. [a]p² + 273° ( c 1,03; 0,In-HCl).

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Beispiel 13

Bei einem ähnlichen Versuch wie in Beispiel 12, jedoch unter Verwendung von 9,58 ml (0,104 Mol) Methyloxalylchlorid anstelle des Äthyloxalylchloridserhielt man 18,70 g (85,0·$ Aubeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Aminb-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure. [α]ψ- + 269° ( ο 1; Ο,Ιη-HCl).

Beispiel 14

0,6 ml (0,005 Mol) ΪΤ,Ν-Dimethylanilin und 12,6 ml (0,115 Mol) Athyloxalylchlorid wurden nacheinander zu einer gerührten Suspension von 37,25 g (0,1 Mol) Kalium^^-dimethyl-öß-phenylacetamidopenam-3cc-carboxylat in 300 ml trockenem, auf -25° gekühltem Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei -15° bis -20° gerührt und auf -45° abgekühlt und 25,4 ml (0,2 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin und 22,9 g (0,11 Mol) Phosphorpentachlorid . wurden aufeinanderfolgend zugefügt. Die Temperatur konnte während 2 Minuten auf -30° ansteigen. Die tief blaugrüne Reaktionsmischung wurde 1 Stunde laiig bei -30° gerührt, auf -50° gekühlt und (unter Druck) während 2 Minuten zu einer gerührten, gekühlten Mischung von 240 ml Methanol und 135 ml Methylenchlorid bei -50° gefügt. Die Temperatur der Mischung stieg auf -36° an. Die klar-blaue Lösung wurde auf -40° gekühlt und 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt; bei Zusatz von 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, verdünnt mit 190 ml Wasser, stieg die Temperatur auf -10° an. Die gerührte Zweiphasenreaktionsmischung wurde während 5 Minuten auf 0° in einem Eisbad erwärmt und dann weitere 15 Minuteri lang bei dieser Temperatur gehalten. Ammoniaklösung (S.G. 0,88) wurde während 10 Minuten zugefügt, um den pH-Wert der gerührten Mischung auf 2,2 anzuheben, wobei die Temperatur auf 10° stieg. Die Mischung wurde mit 0,3 g 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure angeimpft und Ammoniaklösung wurde während 20 Minuten zugefügt, um das Produkt auszufällen und den pH-Wert auf 4,0 zu bringen. Die gerührte Mischung wurde 1 Stunde lang von 10° bie 0° gekühlt und filtriert. Das nicht ganz weiße kristalline Produkt wurde mit 60 ml kaltem wäßrigem Aceton (1:1) und 60 ml Ac©=

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ton gewaschen und im Vakuum bei 40° getrocknet. Man erhielt 19,49 g (88,7 1° Ausbeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Amino-2,-2-dimethylpenam-3a-carbonsäure. [a]_D + 274^Ö (o 1; 0,In-HOl).

Beispiel 15

3,0 ml (0,024 Mol) N,N-Dimethylanilin und 12,6 ml (0,113 Mol) Äthyloxalylchlorid wurden nacheinander zu einer gerührten Suspension von 37,25 g (0,1 Mol) Kalium-2,2-dimethyl-6ß-phenylaoetamidopenam-3a-carboxylat in 300 ml trockenem, auf -25° gekühltem Methylenchlorid gefügt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei -20° gerührt und auf -35° gekühlt und 23,0 ml (0,189 Mol) Ιί,ϊϊ-Dimethylanilin und 22,9 g (0,11 Mol) Phosphorpentachlorid wurden nacheinander zugesetzt. Die Temperatur konnte auf -20° ansteigen. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei -20° gerührt, auf , -35° gekühlt und (unter Druck) während 1 Minute zu einer gerühmten, gekühlten Mischung von 240 ml Methanol und 135 ml Methylenchlorid bei -40° gefügt, so daß die Temperatur der Mischung -2Ö° nicht überstieg. Die Mischung wurde 12 Minuten lang bei -20° gerührt und mit einer auf 10° gekühlten Mischung von 10 ml konzen*· trierter Chlorwasserstoffsäure und 190 ml Wasser versetzt. Die Zweiphasenmischung wurde 15 Minuten lang bei 0° gerührt und das Produkt wie in Beispiel 14 isoliert. Es ergaben sich 19,67 g (89,6 $ Ausbeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure. [ajp + 272,5° (c 1; 0,In-HCl).

Beispiel 16

Die Iminochloridlösung , hergestellt wie in Beispiel 15, aus 37,25 g (0,1 Mol) Kalium-2,2-dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-3a-carboxylat wurde auf -35° gekühlt und ohne Kühlung im Verlauf von 2 1/2 Minuten zu einer gerührten Mischung von 240 ml Methanol und 135 ml Methylenchlorid, die auf -40° vorgekühlt war, gefügt. Die Temperatur der Mischung stieg auf -16° am Ende der Zugabe an und anschließend, während der folgenden 5 1/2 Minuten auf -7° an, worauf eine auf 5° vorgekühlte Mischung von 10 ml konzentrierter

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Chlorwasserstoffsäure und 190 ml Wasser zugegeben wurde. Die Zweiphasenmischung wurde 15 Minuten lang bei 3° gerülirt und das Produkt wurde wie in Beispiel 14 isoliert. Es ergaben sich 19,32 g (88,0 $> Ausbeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure. [a]_D + 274,5° (c 1} 0,1 n-H0l).

Beispiel 17

3,0 ml (0,024 Mol) N,M>imethylanilin und 12,6 ml (0,113 Mol) Äthyloxalylchlorid wurden aufeinanderfolgend zu einer gerührten Suspension von 38,85 g (0,1 Mol) Kalium-2,2-dimethyl-6ß-phenoxyacetamidopenam-3a-carboxylat in 300 ml trockenem, auf -15° vorgekühltem Methylenchlorid gefügt. Die Mischung konnte sich. 5 Minuten lang auf 0° erwärmen und wurde bei dieser Temperatur weitere 25 Minuten lang gerührt und auf -40° abgekühlt. 23,0 ml (0,189 Mol) N,tt-Dimethylanilin und 22,9 g (0,11 Mol) Phosphorpentachlorid wurden nacheinander zugefügt und man ließ die Temperatur auf -20° ansteigen und hielt diese Temperatur weitere 30 Minuten lang. Die Reaktionsmischung wurde auf -35° gekühlt und (unter Druck) im Verlauf von 1 Minute zu einer gerührten, gekühlten Mischung von 240 ml Methanol und 135 ml Methylenchlorid bei -40° gefügt, so daß die Temperatur der Mischung -20° nicht überstieg. Die Mischung wurde 12 Minuten lang bei -20° gerührt, anschließend hydrolysiert und das Produkt wie in.Beispiel 15 isoliert. Es ergaben sich 16,99 g (77,2 % Ausbeute) (nach Abzug der Impfkristalle) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure. [a]-Q + 272° (c 1; 0,1 n-HCl). ^:i

Beispiel 18

27,9 ml (0,22 Mol) N,N-Dimethylanilin und 13,2 ml (0,118 Mol) A'thyloxalylchlorid wurden aufeinanderfolgend zu einer gerührten Suspension von 37,25 g (0,1 Mol) Kalium-2,2-dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-3a-carboxylat in 300 ml trockenem, auf -20° gekühltem Methylenchlorid gefügt. Die Temperatur stieg auf -10° an.

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Die Reaktionsmischung wurde wieder auf -20° abgekühlt., bei -25 bis 15° während 30 Minuten gerührt und auf etwa -35° gekühlt und mit 22,9 g (0,11 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Man ließ die Temperatur auf -20° ansteigen und die tief-grüne Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei -20° gerührt und anschließend auf etwa -30° gekühlt. 230 ml auf -40° vorgekühltes n-Butanöl wurde während 5 Minuten zugefügt, so daß die Temperatur der Mischung nicht über -20° anstieg. Die blaß-türkise Lösung wurde bei -20° 55 Minuten lang gerührt, worauf eine Mischung von 5,15 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Wasser bei 26° zugefügt wurde. Die Zweiphasenreaktionsmischung wurde bei etwa +3° 30 Minuten lang gerührt und Ammoniaklösung (S.G. 0,88) wurde während 15 Minuten zugefügt, um den pH-Wert auf 4,0 einzustellen. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 2° gekühlt und filtriert. Das Produkt wurde mit 60 ml kaltem, wäßrigem Aceton (1:1) und mit 60 ml Aceton gewaschen und im Vakuum bei 40° getrocknet. Man erhielt 16,31 g (75,4 °k Ausbeute) 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-oarbonsäure. [a]_D + 270° (c 1,2; 0,1 n-HCl).

Beispiel 19

Die Iminochloridlösung, hergestellt wie in Beispiel 12 aus 37,25 g (0,1 Mol) Kalium-2,2-dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-3a-carboxylat wurde gerührt und auf -55° abgekühlt und 360 ml 1,3-Butandiol wurde im Verlauf von 16 1/2 Minuten in einem langsamen, konstantem Strom zugefügt. Die Reaktionstemperatur war 5 Minuten nach dem Beginn der Zugabe auf -30° angestiegen und wurde anschließend bei -32 bis -28° während der restlichen Zugabe und während der folgenden 45 Minuten gehalten, worauf eine Mischung von 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 180 ml Wasser zugefügt wurden, wobei die Temperatur auf -5° anstieg. Die gerührte Zweiphasenini schung wurde 22 Minuten lang auf 0° erwärmt, um eine totale Hydrolyse zu erzielen. Ammoniaklösung (S.G. 0,88) wurde zugefügt, um den pH-Wert auf 4,0 anzuheben und die Mischung wurde mit 0,3 g 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure beim pH 2,5 angeimpft. Das Produkt wurde wie in Beispiel 18 isoliert. Es ergaben sich

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* 19 -

15,71 g (71,2 % Ausbeute) (iiach Abzug der Ίχίφί kr istalle) 6ß-Amino-2,2-aimeth.ylpenain-3a-carborLSäure* [α]^ ψ 267° (c 0,88} 0,1 n-HCl)*

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Claims

Patentansprüche

ill Verfahren zur'Herstellung von 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3acarbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Carboxylgruppe einer 6ß-Acylamido-2,2-aimethylpenam-3a-car'bonsäure durch Bildung ihres gemischten Anhydrids mit einer anderen Carbonsäure schützt, die erhaltene Lösung mit einem Imidhalogenid-bildenden Reagens in Kontakt "bringt, die erhaltene Reaktionsmischung mit einer Iminoäther-bildenden Verbindung und anschließend mit Wasser unter sauren Bedingungen vermischt und die gebildete 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 6ß-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure 6ß-Phenylacetamido- oder 6ß-Phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure verwendet·
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das gemischte Anhydrid mit einem Halogenid einer Alkansäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder einem ihrer halogenierten Derivate gebildet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Halogenid einer Alkansäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder .. ein halogeniertes Derivat davon, verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenid Acetyl-, Propionyl- oder Ohloracetylchlorid verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenid Dichloracetylchlorid verwendet wird.

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7. Verfahren naoh Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das gemischte Anhydrid mit einem Säurehalogenid der Formel XOC-COY gebildet wird, worin X ein Halogenatom ist und Y eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet·, daß als Halogenid Äthyloxalyl- oder Methyloxalylchlorid verwendet wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die. Bildung des Anhydrids bei einer Temperatur von -50° bis +40⁰C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Anhydrid bei einer Temperatur von -20° bis +20⁰C gebildet wird.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Anhydrid in Gegenwart von bis zu 2,5 molaren Äquivalenten einer Base gebildet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Base eine organische tertiäre Base verwendet wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Base N,N-Dimethy!anilin oder ΪΓ,Ν-Diäthylanilin verwendet wird.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Imidhalogenid-bildendes Mittel ein anorganisches Säurehalogenid verwendet wird, das als Halogenierungsmittel fungiert.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganisches Säurehalogenid ein Chlorid oder Bromid einer Phosphor- oder einer Schwefelsäure verwendet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganisches Säurehalogenid Phosphorpentachlorid verwendet wird.

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17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 "bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Imidhalogenid-bildende Schritt in Anwesenheit einer tertiären Aminbase durchgeführt wird. ·
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Η,ΙΤ-Dimethylanilin oder Ν,Ν-Diäthylanilin verwendet wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 "bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Imidhalogenid-bildende Schritt bei einer Temperatur von -50° bis +50⁰C durchgeführt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Imidhalogenid-bildende Schritt bei einer Temperatur von -40° bis O⁰C durchgeführt wird.
21. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Iminoäther-bildende Verbindung ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkandiol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet wird.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkanol Methanol, n-Propanl oder n-Butanol verwendet wird.
23. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit der Iminoäther-bildenden Verbindung bei einer Temperatur von -50° bis +20⁰C durchgeführt wird.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit der Iminoäther-bildenden Verbindung bei einer Temperatur von -50° bis -1O⁰C durchgeführt wird.
25. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionslösungsmittel in jeder der Stufen ein chlorierter Kohlenv/asserstoff verwendet wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekenn-

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zeichnet, daß als Reaktionslösungsmittel Methylenchlorid verwendet wird.
27. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das gemischte Anhydrid der ß-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure durch Reaktion von 1 bis 1,5 Äquivalenten des Säurehalogenids pro Äquivalent Penicillin gebildet wird.
28. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel in Anwesenheit von 1,0 bis 2,5 Äquivalenten einer Base durchgeführt wird.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 28, dadurch gekennzeichnet, da"ß ein molares Verhältnis von 6ß-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3oc-carbonsäureanhydrid zu Phosphorpentachlorid von 1:1 bis 1:1,3 angewendet wird.
30. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe der Kontaktierung der Reaktionsmischung, die mit der Iminoäther-bildenden Verbindung gebildet wurde, mit Ttfaj

geführt wird.

wurde, mit YJasser, bei einer Temperatur von -5° bis +20⁰C durch-
31. Verfahren zur Herstellung von 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3oc-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) die 3-Carboxylgruppe einer 6ß-Acylamido-2,2-dimethylpenam- ' 3oc-carbonsäure durch Bildung eines gemischten Anhydrids davon mit Dichloracetylchlorid schützt, wobei die Bildung des Anhydrids in Methylenchlorid, in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von -50° bis +40⁰C durchgeführt wird,

b) das Anhydrid mit Phosphorpentachlorid in molarem Überschuß in Methylenchlorid in Anwesenheit einer tertiären Aminbase bei einer Temperatur von -50°.bis +30⁰C zur·Reaktion bringt,

c) das Produkt von Stufe b) mit einem Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von -50° bis -10⁰C umsetzt,

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d) das Produkt von Stufe c) mit Wasser unter sauren Bedingungen in Berührung "bringt und

e) die gebildete 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure isoliert.
32. Verfahren nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, daß man anstelle von Dichloracetylchlorid Äthoxalylchlorid oder Methoxalylchlorid verwendet.
33. Verfahren nach Anspruch 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe b) mit einem molaren Verhältnis von Anhydrid: Phosphorpentachlorid von 1:1 bis 1:1,3 durchführt.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß man Stufe a) in Anwesenheit von 1,0 bis 2,5 Äquivalenten einer tertiären Aminbase ausführt.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß man Stufe d) bei einer Temperatur von -5° bis +5⁰C durchführt.

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