DE1150090B

DE1150090B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Alkoxy-4-carbamido-methoxy-phenylessigsaeurealkylestern

Info

Publication number: DE1150090B
Application number: DEF35599A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Hiltmann; Dr Hartmund Wollweber; Dr Friedrich Hoffmeister; Dr Wolfgang Wirth
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1961-12-20
Filing date: 1961-12-20
Publication date: 1963-06-12
Also published as: FR1509910A; AT240840B; FR3026M; CH427773A; GB961265A; SE301642B; CH444838A; DK104884C; SE311645B; AT241443B; NL286944A; DK104842C

Description

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Alkoxy-4-carbamidomethoxy-phenylessigsäurealkylestern Gegenstand des Patents 1 134 981 ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Methoxy-4-carbamido-methoxy-phenylessigsäurealkyl-und -alkenylestern, welche sich durch gute ultrakurznarkotische Eigenschaften auszeichnen.
Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen mit noch besseren ultrakurznarkotischen Eigenschaften erhält, wenn man nach an sich bekannten Methoden 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigester der allgemeinen Formel in der Ri einen niederen gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten Alkylrest und R2 den Methyl-oder Äthylrest bedeutet, mit reaktionsfähigen Estern von Glykolsäurehydroxyamiden der allgemeinen Formel in der X eine reaktionsfahige Gruppe wie z. B. ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyl-oder Arylsulfonylgruppe, R3 Wasserstoff, eine Methyl-oder Äthylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R5 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wobei R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff-und Sauerstoffatom einen heterocyclischen Ring, z. B. den 2-Oxapyrrolidin-oder den 2-Oxapiperidinring, bilden können, umsetzt.
Die Herstellung dieser Verbindungen kann in an sich bekannter Weise auch so erfolgen, daß man 3-Alkoxy-4- (a-carboxyalkoxy)-phenylessigester der allgemeinen Formel in der Ri einen niederen gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten Alkylrest, R2 den Methyl-oder Athylrest und R3 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet oder deren am Carboxyl funktionell veränderte Derivate, wie z. B. Ester, gemischte Anhydride oder Säurehalogenide, mit Aminen der allgemeinen Formel in der R4 und R5 die angegebene Bedeutung besitzen, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt.
Schließlich kann man die erfindungsgemäß anfallenden Phenylessigsäurealkylester nach bekannten Methoden über die freien Säuren, Säurechloride, gemischten Anhydride oder deren Salze durch Umsetzen mit gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten aliphatischen Alkoholen bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten, wie z. B. Acylderivaten, Halogeniden oder Tosylaten, in andere Alkylester überführen.

Der erfindungsgemäß nach Beispiel 2 erhältliche 3-Methoxy-4-[N-äthoxy-N-äthylcarbamidomethoxy]-phenylessigsäure-isopropylester I wurde mit dem bekannten 5-methyl-5-cyclohexenyl-N-methyl-barbitursaurem Natrium II verglichen. Dabei ergaben sich beim Hund bei intravenöser Verabreichung folgende Resultate :

in

a) Menge, mg/kg.............. 1540

b) Narkosestadium*) VI VI

c) Gesamt-Narkosezeit, Minuten 26 166

d) Narkosezeit von VI-IV

in Minuten 14 28

in % der Gesamt-Narkosezeit*) 54 17

e) DLso mg/kg Kaninchen i. v... ~50 ~50

*) Narkosestadium VI entspricht nach Magnus-Girndt tiefer Narkose mit völliger Reflexlosigkeit ; Narkosestadium IV entspricht Seitenlage bei erhaltenem Comeal-und Kneifreflex.

Die Zeit von Narkosestadium VI bis IV ist etwa ein Maßstab fiir die fiir operative Eingriffe zur Verfiigung stehende Zeitspanne.
Beim Kaninchen liegen gleichsinnige Ergebnisse vor.
Es zeigte sich demnach, daß bei Verabreichung geringerer Mengen des 3-N. ethoxy-4-[N-äthoxy-N-äthylcarbamidomethoxy]-phenylessigsäure-isopropylesters dieselbe Narkosetiefe zu erreichen ist wie mit dem 5-methyl-5-cyclohexyl-N-methylbarbitursaurem Natrium, jedoch bei ganz wesentlich kürzerer Gesamt-Narkosedauer. (Hierbei wird unter Gesamt-Narkosedauer die Zeit vom Eintritt der Narkose bis zum Verschwinden jeglicher narkotischer Symptome verstanden, also bis zu dem Zeitpunkt, zu dem das Tier sich wieder vollkommen normal verhält. Auf den Menschen übertragen, gibt dieser Zeitpunkt einen Anhalt für die » StraBenfahigkeit « des narkotisierten Individuums.) Demzufolge führt das Verfahrensprodukt zu einer ganz wesentlich rascheren Straßenfähigkeit als das Vergleichsprodukt, ein Vorteil, der sich besonders in der kleinen Chirurgie, bei der nur sehr kurze Narkosezeiten erforderlich sind, von ausschlaggebender Bedeutung ist. Abgesehen von dem Vergleichsprodukt, sind auch bei den übrigen eingeführten, intravenös anzuwendenden Narkotica solche kurzen Narkosezeiten-bei Erreichen des vollen Toleranzstadiumsnicht bekanntgeworden.
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 3-Methoxy-4-hydroxyphenylessigsäure-n-propylester Kp. o, 4 140° C werden mit 51,2 g Chloressigsäure-N-äthoxy-N-äthylamid und 45 g Kaliumcarbonat in 125 ml Aceton 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man saugt ab, nimmt das Filtrat in Äther auf, schüttelt mit kalter 10%iger Natronlauge aus, trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat und fraktioniert die ätherische Lösung im Vakuum. Man erhält so 85, 7 g = 81°lo 3-Methoxy4tN-äthoxy-N-äthyl-carbamidomethoxy]-phenylessigsäure-n-propylester vom Kp. 0, 5 215 bis 216°C.
Beispiel 2 3-Methoxy-4-hydroxyphenylessigsäure-isopropylester Kp. o, 3 126°C werden mit 13,2 g Chloressigsäure-N-äthoxy-N-äthylamid und 11 g Kaliumcarbonat in 50ml Aceton 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die nach Beispiel 1 durchgeführte Aufarbeitung liefert 18,3 g 3-Methoxy-4- [N-äthoxy-N-äthyl-carbamidomethoxy]-phenylessigsäure-isopropylester Kp. o, 3 200 bis 202°C.
Beispiel 3 3-Methoxy-4-hydroxyphenylessigsäure-äthylester Kp. s 153 bis 156° C werden mit 11,6 g Chloressigsäure-N-äthoxy-N-äthylamid und 9,6 g Kaliumcarbonat in 50 ml Aceton 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die nach dem Beispiel 1 durchgeführte Aufarbeitung liefert 17,8 g 3-Methoxy-4- [N-äthoxy-N-äthyl-carbamidomethoxy]-phenylessigsäure-äthylester, Kp. o, 3 201 bis 203 ° C.
Beispiel 4 Man löst 28,2 g 3-Methoxy-4-carboxymethoxyphenylessigsäure-n-propylester in 200 ml Benzol, fugt 0. 5 mi Dimethylformamid hinzu, tropft 12,5 g Thionylchlorid ein und erhitzt 2 Stunden auf 80°C.
Anschließend dampft man im Vakuum das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in 200ml Benzol auf und tropft bei 20° C 18,5 g N, O-Diäthylhydroxylamin ein. Man erhitzt I Stunde unter Rückfluß, filtriert ab und entzieht der benzolischen Lösung die nicht umgesetzte Carbonsäure durch Extraktion mit Sodalösung. Man erhält nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Destillation im Vakuum 20,3 g 3-Methoxy-4- [N-äthoxy-N-äthylcarbamidomethoxy]-phenylessigsäure-n-propylester, Kp. o, 5 215 bis 216°C.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methoxy-4-carboxymethoxy-phenylessigsäure-n-propylester war durch Umsetzung von 44,8 g 3-Methoxy-4-hydroxyphenylessigsäure-n-propylester mit 25,6 g chloressigsaurem Natrium in Gegenwart einer Lösung von 4,6 g Natrium in 200 ml n-Propanol erhalten worden.
F. 57 bis 58°C.
Beispiel 5 20g 3-Methoxy-4-lN-äthoxy-N-äthylcarbamidomethoxyl-phenylessigsäure, die aus dem Propylester durch Verseifen mit Alkali erhalten worden waren. wurden mit 50ml Pyrokohlensäure-äthylester 12Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion fraktioniert man im Vakuum und erhält 21 g 3-Methoxy-4- [N-äthoxy-N-äthylcarbamidomethoxy]-phenylessigsäureäthylester Kp. o, 3 201 bis 203°C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Alkoxy-4-carbamido-methoxy-phenylessigsäurealkylestem der allgemeinen Formel in der Ri einen niederen gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten Alkylrest, Ra die Methyl-oder Athylgruppe, R3 Wasserstoff oder die Methyl-oderÄthylgruppe, R4 eine niedere Alkylgruppe, R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und wobei R4 und Ra zusammen mit dem Stickstoff-und dem Sauerstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäurealkylester der allgemeinen Formel in der Ri und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit reaktionsfähigen Estern von Glykolsäurehydroxyamiden der allgemeinen Formel in der X eine reaktionsfähige Gruppe und R3, R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben, kon- densiert oder 3-Alkoxy-4- (a-carboxyalkoxy)-phenylessigsäurealkylester der Formel in der Ri, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, oder deren am Carboxyl funktionell veränderte Derivate mit Aminen der allgemeinen Formel in der R4 und R5 die genannte Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigen N-Derivaten umsetzt und die erhaltenen Ester gegebenenfalls nach bekannten Methoden in die Ester anderer aliphatischer Alkohole überfuhrt.