DE1168423B - Verfahren zur Herstellung von organischen Metallkomplexverbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KL: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-23/03

Nummer: 1168 423

Aktenzeichen: H 43126 IV b /12 ο

Anmeldetag: 14. Juli 1961

Auslegetag: 23. April 1964

Es ist bekannt, Metallkomplexverbindungen zwischen 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure und einem Metall wie Bi, Sb, Hg oder Au herzustellen. Dies geschieht z. B. durch Umsatz von 2,3-Dimercaptobernsteinsäure mit einer geeigneten Metallverbindung, z.B. Bi(OH)₃, Sb₂O₃, Hg(OOCCH₃)₂ oder AuCl₃ · HCl. Die dabei verwendete 2,3-Dimercaptobernsteinsäure hat die meso-Konfiguration.

Die so dargestellten organischen Metallkomplexverbindungen weisen wertvolle therapeutische Wirkungsqualitäten auf. So zeichnen sich z. B. die Antimonkomplexverbindungen unter anderem als Schistosomiacide aus. Die entsprechenden Quecksilberkomplexe sind z. B. als Diuretica vorgeschlagen worden, während die Goldkomplexe rheumatische Störungen günstig beeinflussen sollen.

Es ist gefunden worden, daß organische Metallkomplexverbindungen, welche an Stelle der meso-2,3-Dimercapto-bernsteinsäure die racemische oder optisch aktive 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure enthalten, bedeutend aktiver sind. So ist z. B. der Antimon-III-komplex der racemischen 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure (Verbindung A) bei der Behandlung der experimentellen Schistosomiasis der Maus wesentlich wirksamer als der Antimon-III-komplex der meso-2,3-Dimercapto-bernsteinsäure (Verbindung B), wie dies die folgenden Tierversuche zeigen:

Wirkung der Antimonkomplexverbindung von d,l-2,3-Dimercapto-bernsteinsäure (I) im Vergleich zur entsprechenden Verbindung der meso-2,3-Dimercapto-bernsteinsäure (II):

Verfahren zur Herstellung von organischen
Metallkomplexverbindungen

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,

Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Dr. Arnold Brossi, Riehen,

Dr. Max Gerecke, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 23. Februar 1961 (2201)

Angewandte Technik: Subcutane Infektion der Mäuse mit 80 Cercarien von Schistosoma mansoni, Behandlung an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend etwa 42 Tage nach der Infektion.

Wirkungskriterium: Im 7-Tage-Versuch Verteilung der Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber im Vergleich zu den Kontrollen (vgl. hierzu Schnitzer und Hawking, »Experimental Chemotherapy«, Bd. I, 1963, S. 752).

Zusammenfassung der Versuchsergebnisse

Verbindung	Dosis	Prozentua. Mesenterialvenen	e Verteilung der Wur Pfortader	nipaare auf Leber	Anzahl Tiere
■ I	5 · 100 mg/kg 5· 50 mg/kg	12,5 11	12,5 9	75 80	20 20
II	5 · 500 mg/kg	12	23	65	110
Unbehandelte Kontrollen		48	48	4	16

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von organischen Metallkomplexverbindungen durch Reaktion einer Dimercaptoverbindung der allgemeinen Formel

R-CH(SH)-CH(SH)-R' (I)

worin R und R' freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen bezeichnen, mit einer Arsen-, Antimon-, Wismut- oder Quecksilberverbindung in einem flüssigen Reaktionsmedium, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Dimercaptoverbindung racemische oder optisch aktive 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure verwendet, deren Carboxylgruppen funktionell abgewandelt sein können.

Die als Ausgangsverbindung verwendete racemische 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure kann z. B. da-

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durch hergestellt werden, daß man an Aceteylen- rungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Verdicarbonsäure Thioessigsäure anlagert, das Anlage- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie rungsprodukt hydrolysiert und vor oder nach der können auch noch andere therapeutisch wertvolle Hydrolyse die racemische Formel von der ebenfalls Stoffe, z. B. Lokalanästhetica. enthalten,
gebildeten meso-Form abtrennt, was z. B. durch 5 .
fraktionierte Kristallisation geschehen kann. Die Beispiel 1
racemische Form kann gegebenenfalls in die optisch 182,2 g racemische 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure aktiven Formen zerlegt werden. werden in 400 ml Wasser suspendiert und unter Küh-

AIs Ausgangsverbindung verwendbare racemische lung und gutem Rühren mit 416,6 ml 4n-Natrium-

oder optisch aktive 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure io hydroxyd-Lösung versetzt. Zu der erhaltenen Lösung

mit funktionell abgewandelten Carboxylgruppen kann werden 97,1g feinverteiltes Antimon-III-oxyd zu-

man z. B. dadurch erhalten, daß man die Säure mit gegeben und einige Stunden bei Raumtemperatur

Alkylierungsmitteln behandelt, z.B. mit Diazomethan gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Nach

oder mit Alkoholen, vorzugsweise niedrigmolekula- Filtrieren und Einstellen der hellgelben Lösung auf

ren Alkanolen, in Gegenwart von Mineralsäuren, wo- 15 den gewünschten p_n-Wert (vorzugsweise zwischen 5

bei deren Dialkylester entsteht. Andere verwendbare und 6) und auf die gewünschte Konzentration kann

Derivate der 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure sind z. B. man die Lösung therapeutisch verwenden. Das

solche, deren Carboxylgruppen mit Alkali- oder Erd- Reaktionsprodukt kann auch isoliert werden, ent-

alkalimetallen oder mit Aminen, wie Methylamin, weder durch Verdampfen des flüssigen Reaktions-

Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Diäthanoi- 20 mediums im Vakuum, vorzugsweise bei tiefer Tempe-

amin, Glucosamin und Piperidin, versalzt oder in am ratur, oder durch Fällung mit einem geeigneten

Stickstoff unsubstituierte oder substituierte Carbon- Lösungsmittel.

säureamidgruppe oder Amidingruppen umgewandelt Der getrocknete Rückstand, welcher aus dem

worden sind. Natriumsalz des racemischen 2,3-Dimercapto-bern-

Zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfah- 25 steinsäure-AntimonCIID-Komplexes besteht, stellt

rens kann man z. B. Salze, Komplexverbindungen, einen hellgelben, festen, porösen Schaum dar, der in

Oxyde, Hydroxyde oder metallorganische Verbindun- Wasser sehr leicht, in Äthanol und Äther dagegen

gen von Arsen, Antimon, Wismut oder Quecksilber unlöslich ist. Durch Behandlung mit verdünnter

mit den Dimercaptoverbindungen der allgemeinen Mineralsäure, z.B. 2η-Salzsäure, wird der race-

Formel I in einem flüssigen Reaktionsmedium zur 30 mische 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure-Antimon(III)-

Rektion bringen. Als Verbindung der allgemeinen Komplex der Formel [HOOC —- CH (S — Sb/₃)

Formell kann z.B. die racemische 2,3-Dimercapto- — CH(S — Sb/.,) — COOH]₃ in Freiheit gesetzt. In

bernsteinsäure als solche oder in Form ihrer Salze, diesem Komplex beträgt das molare Verhältnis von

vorzugsweise in wäßriger Lösung, verwendet werden. racemischer 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure zu Anti-

Diese Salze können durch Reaktion der freien 35 mon 3:2. Durch Variationen dieses Verhältnisses

racemischen 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure mit Hy- gelangt man zu anderen Komplexen, die ebenfalls

droxyden, Bicarbonaten, Carbonaten der Alkali- therapeutisch verwendet werden können,

metalle, Oxyden oder Hydroxyden der Erdalkali- Statt mit Natriumhydroxyd, wie oben durchgeführt,

metalle, Ammoniak, organische Basen, wie z.B. kann die Neutralisation auch mit der äquivalenten

Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, 40 Menge Kaliumhydroxyd, Calciumoxyd, Calcium-

Diäthanolamin, Glucosamin, Piperidin, Amidinen, hydroxyd oder den entsprechenden Carbonaten und

z.B. Pentamidin, hergestellt werden. Die Reaktion Bicarbonaten, oder mit organischen Basen, wie

kann auch in organischen Lösungsmitteln, wie Diäthanolamin, Glucosamin, vorgenommen werden.

Methanol, Glykol, Propylenglykol oder Glyzerin, Der Antimonkomplex kann auch durch Umsetzung

ausgeführt werden. In den Endprodukten des Ver- 45 von racemischer 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure mit

fahrens gemäß der Erfindung können eine oder beide der berechneten Menge frisch gefälltem Antimon(III)-

Carboxylgruppen in freier oder substituierter Form oxyd in Methanol hergestellt werden. An Stelle von

vorhanden sein. Methanol können auch andere niedrigmolekulare

Aus der Reaktionsmischung kann man die Pro- Alkenole, z. B. Äthanol, oder mehrwertige Alkohole,

dukte des Verfahrens durch Verdampfen der Reak- 50 wie Glykol, Propylenglykol oder Glyzerin, treten,

tionsflüssigkeit im Vakuum, vorzugsweise bei tiefer Die als Ausgangsverbindung verwendete race-

Temperatur, oder durch Fällung mit einem ge- mische 2,3-Damercapto-bernsteinsäure kann wie

eigneten organischen Lösungsmittel gewinnen. folgt hergestellt werden:

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, Zu 500 ml einer 5n-Lösung von Chlorwasserstoff z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Ver- 55 in Essigester werden unter Eiskühlung 380 g Acewendung finden, welche sie oder ihre Salze in tylendicarbonsäuremonokaliumsalz innerhalb von Mischung mit einem für die enterale oder parenteral 30 Minuten zugerührt. Nach 1 Stunde werden 380 g Applikation geeigneten pharmazeutischen, organi- Thioessigsäure unter Rühren und mäßigem Kühlen sehen oder anorganischen inerten Trägermaterial, innerhalb von 2¹Z₂ bis 3 Stunden so zugetropft, daß wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magne- 60 die Reaktionstemperatur nicht über 35° C steigt, siumstearat, Talk, pflanzliche öle, Gummi, Poly- Man rührt noch 15 Stunden bei Raumtemperatur alkylenglykole oder Vaseline, enthalten. Die pharma- weiter. Das Reaktionsgemisch wird sodann zwischen zeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Wasser und Essigester verteilt. Durch Einengen der Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in Essigesterlösung auf etwa 11 fallen zunächst 260 g flüssiger Form z. B. als Lösungen für Injektionen, 65 einer kristallisierten Substanz aus, von welcher abSuspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Ge- filtriert wird. Sie besteht vorwiegend aus meso-2,3-gebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder ent- Diacetylthio-bernsteinsäure, die durch Umlösen aus halten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisie- Essigester gereinigt werden kann. Durch Einengen

des Filtrates und Zugabe von Petroläther wird die racemische 2,3-Diacetylthio-bernsteinsäure gewonnen. Zur Reinigung wird sie mit Dibutyläther ausgekocht und dann aus Essigester-Petroläther umgelöst. Man erhält 75 g reine Verbindung vom Schmelzpunkt 150 bis 152° C.

19 g racemische 2,3-Diacetylthio-bernsteinsäure werden in 190 ml 3 η-Natronlauge gelöst und während 2 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Dann kühlt man auf 0° C ab, sättigt mit Kochsalz, stellt mit Salzsäure kongosauer und extrahiert mit Äther. Der nach dem Einengen der Ätherlösung erhaltene Rückstand wird aus Isopropyläther umgelöst. Man erhält 10,5 g racemische 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure vom Schmelzpunkt 126 bis 127° C.

Für die Herstellung dieser Ausgangsverbindung wird Schutz im Rahmen der Erfindung nicht begehrt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von organischen Metallkomplexverbindungen durch Reaktion einer Dimercaptoverbindung der allgemeinen Formel

R-CH (SH) — CH (SH) — R'

worin R und R' freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen bezeichnen, mit einer Arsen-, Antimon-, Wismut- oder Quecksilberverbindung in einem flüssigen Reaktionsmedium, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dimercaptoverbindung racemische oder optisch aktive 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure verwendet, deren Carboxylgruppen funktionell abgewandelt sein können.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dimercaptoverbindung racemische 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 880 222.

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