CH397651A - Verfahren zur Herstellung von organischen Metallkomplexverbindungen der 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von organischen Metallkomplexverbindungen der 2,3-Dimercapto-bernsteinsäureInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von organischen Metallkomplexverbindungen der 2 3-Dimercapto-bernsteinsäure
Es ist bekannt, Metallkomplexverbindungen zwischen 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure und einem Metall wie Bi, Sb, Hg oder Au herstellen. Dies geschieht z. B. durch Umsatz von 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure mit einer geeigneten Metallverbindung, z. B.
Bi(OH)3, Sb2O5, Hg(OOCCH)2 oder AuCl3 HC1. Die dabei verwendete 2, 3-Dimercapto-bemsteinsäure hat die meso-Konfiguration.
Die so dargestellten organischen Metallkomplexverbindungen weisen wertvolle therapeutische Wirkungsqualitäten auf. So zeichnen sich z. B. die Antimonkomplexverbindungen u. a. als Schistosomiacide aus. Die entsprechenden Quecksilberkomplexe sind z. B. als Diuretica vorgeschlagen worden, während die Goldkomplexe rheumatische Störungen günstig beeinflussen sollen.
Es ist nun gefunden worden, dass organische Metallkomplexverbindungen, welche anstelle der meso2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure die racemische oder optisch aktive 2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure enthalten, bedeutend aktiver sind. So ist z. B. der Antimon III-Komplex der rac. 2,3 -Dimercapto-bernsteinsäure bei der Behandlung der experimentellen Schistosomiasis der Maus 5- bis 10mal wirksamer.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von organischen Metallkomplexverbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel
R-CH(SH)-CH(SH)-R' 1 worin R und R' freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen bezeichnen, mit einer Arsen-, Antimon-, Wismut- oder Quecksilberverbindung in einem flüssigen Reaktionsmedium reagieren lässt.
Die als Ausgangsverbindung verwendete rac. 2,3 Dimercapto-bernsteinsäure kann z. B. dadurch hergestellt werden, dass man an Acetylendicarbonsäure Thioessigsäure anlagert, das Anlagerungsprodukt hydrolysiert und vor oder nach der Hydrolyse die racemische Form von der ebenfalls gebildeten meso Form abtrennt, was z. B. durch fraktionierte Kristallisation geschehen kann. Die racemische Form kann gewünschtenfalls in die optisch aktiven Formen zerlegt werden.
Racemische oder optisch aktive 2,3-Dimercapto- bernsteinsäure mit funktionell abgewandelten Carboxylgruppen kann man z. B. dadurch erhalten, dass man die Säure mit Alkylierungsmitteln behandelt, z. B. mit Diazomethan oder mit Alkoholen, vorzugsweise niederen Alkanolen, in Gegenwart von Mineralsäuren, wobei deren Dialkylester entsteht. Andere verwendbare Derivate der 2,3 -Dimercapto-bernstein- säure sind z. B. solche, deren Carboxylgruppen mit Alkali- oder Erdalkalimetallen oder mit Aminen wie Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diätylamin, Diäthanolamin, Glucosamin und Piperidin versalzt oder in am Stickstoff unsubstituierte oder substituierte Carbonsäureamidgruppe oder Amidingruppen umgewandelt worden sind.
Die Umsetzung kann in der Weise ausgeführt werden, dass man z. B. Salze, Komplexverbindungen, Oxyde, Hydroxye oder metallorganische Verbindungen von Arsen, Antimon, Wismut oder Quecksilber mit den Dimercaptoverbindungen der Formel I in dem flüssigen Reaktionsmedium zur Reaktion bringt.
Als Verbindung der Formel I kann z. B. die rac.
2,3-Dimercapto-bernsteinsäure als solche oder in Form ihrer Salze, vorzugsweise in wässriger Lösung, verwendet werden. Diese Salze können durch Reak tion der freien rac. 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure mit Hydroxyden, Bicarbonaten, Carbonaten der Alkalimetalle, Oxyden oder Hydroxyden der Erdalkalimetalle, Ammoniak, organische Basen, wie z. B. Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Diäthanolamin, Glucosamin, Piperidin, Amidinen, wie z. B. Pentamidin oder dergleichen, hergestellt werden. Die Reaktion kann auch in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Glykol, Propylenglykol oder Glycerin, ausgeführt werden. In den Endprodukten des Verfahrens gemäss der Erfindung können eine oder beide Carboxylgruppen in freier oder substituierter Form vorhanden sein.
Aus der Reaktionsmischung kann man die Verfahrensprodukte durch Verdampfen der Reaktionsflüssigkeit im Vakuum, vorzugsweise bei tiefer Temperatur, oder durch Fällung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel isolieren.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.
Beispiel 1
182,2 g rac. 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure werden in 400 ml Wasser suspendiert und unter Kühlung und gutem Rühren mit 416,6 ml 4n Natriumhydroxyd-Lösung versetzt. Zu der erhaltenen Lösung werden 97,1 g fein verteiltes Antimon-III-oxyd zugegeben und einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Nach Filtrieren und Einstellen der hellgelben Lösung auf den gewünschten pH-Wert (vorzugsweise zwischen 5 und 6) und auf die gewünschte Konzentration kann man die Lösung therapeutisch verwenden. Das Reaktionsprodukt kann auch isoliert werden, entweder durch Verdampfen des flüssigen Reaktionsmediums im Vakuum, vorzugsweise bei tiefer Temperatur, oder durch Fällung mit einem geeigneten Lösungsmittel.
Der getrocknete Rückstand, welcher aus dem Natriumsalz des rac. 2,3 -Dimercapto-bernsteinsäure- Antimon-III-Komplexes besteht, stellt einen hellgelben, festen porösen Schaum dar, der in Wasser sehr leicht, in Äthanol und Äther dagegen unlöslich ist.
Durch Behandlung mit verdünnter Mineralsäure, z. B.
2n Salzsäure, wird der rac. 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure-Antimon-III-Komplex der Formel [HOOC-CH(S-Sb/3)-CH(SSb/3)-COOH]0 in Freiheit gesetzt. In diesem Komplex beträgt das molare Verhältnis von rac. 2,3-Dimercapto-bernstein säure zu Antimon 3 : 2. Durch Variationen dieses Verhältnisses gelangt man zu anderen Komplexen, die ebenfalls therapeutisch verwendet werden können.
Statt mit Natriumhydroxyd, wie oben durchgeführt, kann die Neutralisation auch mit der äquivalenten Menge Kaliumhydroxyd, Calciumoxyd, Calciumhydroxyd oder den entsprechenden Carbonaten und Bicarbonaten, oder mit organischen Basen, wie Diäthanolamin, Clusosamin, vorgenommen werden.
Der Antimonkomplex kann auch durch Umsetzung von rac. 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure mit der berechneten Menge frisch gefälltem Antimon-IIIoxyd in Methanol hergestellt werden. Anstelle von Methanol können auch andere niedere Alkanole, z. B. Äthanol, oder mehrwertige Alkohole, wie Glycol, Propylenglykol oder Glycerin, treten.
Die als Ausgangsverbindung verwendete rac. 2,3 Dimercapto-bernsteinsäure kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 500 ml einer 5n-Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester werden unter Eiskühlung 380 g Acetylendicarbonsäuremonokaliums alz innert 30 Minuten zugerührt. Nach einer Stunde werden 380 g Thioessigsäure unter Rühren und mässigem Kühlen innert 21/2 bis 3 Stunden so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt. Man rührt noch 15 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Das Reaktionsgemisch wird sodann zwischen Wasser und Essigester verteilt. Durch Einengen der Essigesterlösung auf etwa 1 Liter fallen zunächst 260 g einer kristallisierten Substanz aus, von welcher abfiltriert wird.
Sie besteht vorwiegend aus meso-2, 3-Diacetylthio- bernsteinsäure, die durch Umlösen aus Essigester gereinigt werden kann. Durch Einengen des Filtrates und Zugabe von Petroläther wird die rac. 2,3-Diacetylthio-bernsteinsäure gewonnen. Zur Reinigung wird sie mit Dibutyläther ausgekocht und dann aus Essigester-Petroläther umgelöst. Man erhält 75 g reine Verbindung vom Schmelzpunkt 150-152 .
19 g rac. 2,3-Diacetylthio-bernsteinsäure werden in 190 ml 3n Natronlauge gelöst und während 2 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Dann kühlt man auf 0 ab, sättigt mit Kochsalz, stellt mit Salzsäure kongosauer und extrahiert mit Äther. Der nach dem Einengen der ätherischen Lösung erhaltene Rückstand wird aus Isopropyläther umgelöst. Man erhält 10,5 g rac. 2,3-Dimercaptobernsteinsäure vom Schmelzpunkt 126-1270.
Beispiel 2
Man stellt Trockenfläschchen her, welche den Trockenrückstand aus 8 ml der folgenden Lösung enthalten: rac. 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure 80,0 g
Antimon-III-oxyd 43,2 g
Natronlauge 4n 210,0 ml
Aqua ad injectionem ad 510,0 ml
Der Inhalt des Trockenfläschchens wird zur pharmazeutischen Verwendung in destilliertem Wasser gelöst und stellt eine gebrauchsfertige Injektionslösung dar. Gewünschtenfalls kann ihr ein Anästheticum, z. B. Procain Hydrochlorid, zugesetzt werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von organischen Metallkomplexverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel R-CH(SH)-CH(SH)-R' 1 worin R und R'freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen bezeichnen, mit einer Arsen-, Antimon-, Wismut- oder Quecksilberverbindung in einem flüssigen Reaktionsmedium reagieren lässt UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel I racemische 2,3-Dimercapto-bemsteinsäure verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Antimonverbindung Antimon-III-oxyd verwendet.
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