DE2305735C2

DE2305735C2 - L-Lysin-Carbamat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung in Brausemischungen und Brausemedikamenten

Info

Publication number: DE2305735C2
Application number: DE19732305735
Authority: DE
Inventors: Jean Dr. Paris Bru
Original assignee: Laboratoires Upsa Rueil-Malmaison Fr
Current assignee: Laboratoires Upsa Rueil-Malmaison Fr
Priority date: 1972-02-08
Filing date: 1973-02-06
Publication date: 1983-04-28
Also published as: BE795054A; GB1389187A; DE2305735A1

Description

In Hoppe-Seylerts Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 54, 1907/08, Seiten 423 bis 436, wird die Umsetzung von D-Lysin mit Kohlensäure in Anwesenheit von Calciumhydroxid zu Calciumsalzen von Carbamino-D-Iysin beschrieben.

Gegenstand der Erfindung ist das anspruchsgemäß definierte L-Lysin-Carbamat sowie dessen anspruchsgemäß definierte Herstellungsverfahren und Verwendung.

Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen L-Lysin-Carbamats kann man auch von L-Lysin-Monohydrochlorid ausgehen, die Base durch Behandlung mit einem Äquivalent Kaliumhydroxid in Form einer gesättigten Wasserlösung freisetzen, anschließend durch Methanolzugabe das gebildete Kaliumchlorid ausfällen, worauf die Ausfällung abgetrennt wird und anschließend nach der anspruchsgemäßen Verfahrensweise vorgegangen wird.

Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen L-Lysin-Carbamats kann die Lösung des L-Lysins durch die Zugabe des Kohlendioxids in Form eines Kohlendioxidgenerators, wie Trockeneis, erfolgen.

Das erfindungsgemäße L-Lysin-Carbamat hat einen Schmelzpunkt von 246 —250°C und hat die Form eines weißen, kristallinen, stark wasserlöslichen Pulvers, welches in Methanol und in üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist. Die Summenformel ist C13H28N4O6. Oie Mikroanalyseergebnisse zeigen, daß mit einem CO2 Molekül zwei L-Lysin-Moleküle verbunden sind; dementsprechend ist es wahrscheinlich, daß das CC>2-Molekül mit einem L-Lysin-Molekül reagiert, unter Bildung eines durch ein zweites Lysin-Molekül stabilisierten Carbamat-Moleküls.

Das erfindungsgemäße L-Lysin-Carbamat kann zur Herstellung von Brausemischungen und Brausemedikamenten, welche wenig oder keine alkalischen Ionen enthalten, verwendet werden.

Das erfindungsgemäße L-Lysin-Carbamat kann mit wenig oder keinen alkalischen Ionen und in Verbindung mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, die eine höhere Ionisierungskonstante hat als die Carbaminsäure und geeignet ist, mit dem L-Lysin ein wasserlösliches Produkt zu bilden, eine Brausemischung bilden. Insbesondere wird diese Säure gewählt aus der Gruppe der mehrwertigen Mineralsäuren, der mehrwertigen Carbonsäuren und deren sauren Salzen und Monoestern.

Eine solche Brausemischung kann für alle üblichen Anwendungszwecke, die für solche Mischungen, insbesondere bei der Herstellung von Brausegetränken und Brausemedikamenten, Verwendung finden. In Brausemedikamenten kann die saure Komponente ein saures Medikament sein. Ein geeignetes Medikament ist Acetylsalicylsäure, gegebenenfalls zusammen mit Zitronensäure oder einem sauren Zitrat

Diese Präparate unterscheiden sich von üblichen Brausepräparaten, die sehr reich an AlkaF- oder Erdalkaliionen sind, die zu einer schädlichen Anhäufung dieser Ionen im Organismus führen.

Das erfindungsgemäße L-Lysin-Carbamat weist verschiedene Vorteile auf. Es ermöglicht eine perfekte Verträglichkeit auch bei wiederholten Anwendungen und bei Langzeitbehandlungen. Die Lösung der Wirkstoffe gestattet eine rasche Wirkung durch fast sofortigen Übergang in den Blutkreislauf; die Löslichkeit im gepufferten Milieu gibt eine ausgezeichnete Magenverträglichkeit. Schließlich gestattet das Fehlen von Natrium Langzeitbehandlungen unter ausgezeichneten Bedingungen bei Patienten mit natriumfreier Diät. In den nachstehenden Beispielen 1 bis 3 wird die Herstellung des erfindungsgemäßen L-Lysin-Carbamats beschrieben.

Beispiel 1

Zu 1000 g einer Lösung von 50% L-Lysin in Wasser werden unter Umrühren 2500 cm³ Methanol gegeben. Das Milieu bleibt homogen. Man leitet in die Lösung einen starken CO₂-Strom. Es bildet sich sofort eine weiße Ausfällung. Nach dem thermischen Effekt läßt man unter schwachem Umrühren und unter schwachem CO2-Strom 1 h ruhen, und dann setzt man das Rühren während 3 h fort. Es wird filtriert, mit 1000 cm³ Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 533 g des L-Lysin-Carbamats (F = 246-250°C) in Form eines kristallinen, weißen Pulvers mit sehr schwachem Amingeruch, großer Wasserlöslichkeit, das in üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist.

Analyse: C13H28N4O6

berechnet: C 46,41, H 8,39, N 16,65, O 28,54%
gefunden: C 46,42, H 8,38, N 16,51, O 28,67%

Beispiel 2

in Zu 1000 g einer 50%igen L-Lysinlösung in Wasser gibt man unter Umrühren 2500 cm³ Methanol. Das Milieu bleibt homogen. In ungefähr 1 h werden 250 g Trockeneis hinzugegeben. Während der Zugabe bildet sich eine immer stärkere weiße Ausfällung. Man läßt die Umgebungstemperatur einstellen und rührt weitere 4 h. Man filtriert, wäscht mit 1000 cm³ Methanol und trocknet. Man erhält 527 g L-Lysin-Carbamat, F = 246-250° C.

Analyse: C13H28N4O6

berechnet: C 46,41, H 8,39, N 16,65, H 28,54%
gefunden: C 46,50, H 8,39, N 16,49, H 28,48%

Beispiel 3

t>i Zu 660 g Kaliumhydroxid-Plätzchen von 85% (10 Mol) in 1400 cm³ Wasser gibt man in kleinen Portionen und unter Einhaltung einer Temperatur von ungefähr25°C 180Og(IO Mol)L-Lysin-Monohydrochlo-

Nach Beendigung der Zugabe rührt man 30 min und fügt dann 8000 cm³ Methanol bei 25°C zu.

Man rührt 1 h und entfernt dann das gebildete Kaliumchlorid durch Filtrieren.

In das Filtrat wird unter Umrühren ein starker CC>2-Strom eingeleitet

Das L-Lysin-Carbamat fällt nach einigen Minuten in Form einer starken weißen Ausfällung aus.

Nach dem Wärmeeffekt rührt man 1 h unter schwachem CC^-Strom. Dann läßt man eine Nacht ruhen.

Die Ausfällung wird durch Filtrieren isoliert und man wäscht mit 4000 cm³ Methanol und trocknet bei Umgebungstemperatur. Man erhält 1400 g L-Lysin-Carbamat (d. h. eine Ausbeute von ungefähr 83%) in der Form einer weißen, kristallinen, stark wasserlöslichen Pulvers, das in Methanol und anderen üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist, vom F = 246-250° C.

Analyse: CuH₂SN₄O₆

berechnet: C 46,41, H 8,39, N 16,65, 0 38,54%
gefunden: C 46,34, H 8,40, N 16,43, 0 28,30%

Die Mikroanalyseergebnisse nach Beispiel 1 bis 3 erhaltenen L-Lysin-Carbamats zeigen, daß 2 Moleküle L-Lysin mit einem CO2-Molekül verbunden sind.

Unter diesen Voraussetzungen ist es sehr wahrscheinlich, daß das erhaltene Produkt ein L-Lysin-Carbamat ist, welches durch ein weiteres L-Lysin-Molekül stabilisiert wird.

In wäßrigem Milieu ergibt dieses mit einem Säureüberschuß behandelte Material quantitativ das entsprechende Salz von L-Lysin, wobei große Mengen von CO2 frei werden.

In den nachstehenden Beispielen 4 und 5 wird die Verwendung des L-Lysin-Carbamats in Medikamenten in Brauseform beschrieben.

In diesen Beispielen sind die Formulierungen für eine Tablette sowie deren Herstellung und die therapeutische Anwendung beschrieben. Süßstoffe und Aromastoffe können gegebenenfalls hinzugefügt werden.

Beispiel 4

Tablettenformulierung mit Phosphor
in Form von Phosphationen

Formel A

Amino-Essigsäure(Glykokoll)Phosphat 2,794 g

L-Lysin-Carbamat 2,862 g

Formel B

Glykoll-Phosphat 2,794 g

L-Lysin-Carbamat 2,440 g

doppeltkohlensaures Natrium 0,168 g

Formel C

Glykoll-Phosphat 1,930 g

Monocalciumphosphat 0,629 g

L-Lysin-Carbamat

Formel D

Glykoll-Phosphat

Monocalciumphosphat

Calciumcarbonat

L-Lysin-Carbamat

Formel E

Glykoll-Phosphat

wasserfreies einbasisches

Magnesiumphosphat

L-Lysin-Carbamat

1,875 g

2,103 g 0.503 g 0,050 g 1,875 g

1,397 g

0,881 g 1,300 g

Jede Tablette enthält 0,500 g Phosphor als Element.

Bei der Herstellung dieser Tabletten wird jeder Bestandteil getrennt im Ofen getrocknet, gesiebt, und die Bestandteile jeder Formulierung werden gemischt und dann in an sich bekannter Weise komprimiert.

Diese Formulierungen können in einer durchschnittlichen Dosis von drei Tabletten pro Tag verabreicht werden, um Ungleichgewichtszustände des Phosphor-Calcium-Stoffwechsels (Hypercalzämie, Entmineralisierung) oder Knochenbrüche zu behandeln.

Beispiel 5
Formulierung mit Acetylsalizylsäure (Tablette)

Acetylsalizylsäure

Zitronensäure

L-Lysin-Carbamat

0,500 g 0,350 g 1,525 g

Die Zitronensäure und das L-Lysin-Carbamat werden getrennt im Ofen getrocknet, dann zusammengesiebt und gemischt und komprimiert.

Die therapeutischen Indikationen einer solchen

J5 Formulierung sind die der Acetylsalizylsäure, wenn starke Dosen erforderlich sind. Insbesondere bei der Behandlung von Erkältungskrankheiten und bei der Verminderung der Blutplättchenaggregation.

Diese Präparate unterscheiden sich von üblichen Brausetabletten, die sehr reich an Alkali- oder Erdalkali-Ionen sind, die schädliche Kumulation dieser Ionen im Organismus bewirken.

Im folgenden Beispiel 6 sind die Anwendung des L-Lysin-Carbonats für die Herstellung von Brausegetränken beschrieben.

Beispiel 6
(Brausegetränk) Formulierung für einen Beutel

L-Lysin-Carbamat 0,890

Zitronensäure 1,718 g

Levulose l g

Eiszucker 11 g

Vitamine 0,1 g

Orangenpulver 0,225 g

Orangenlyophilisat 0,225 g

orangenförmiger Farbstoff 0,002 g

Claims

Patentansprüche:

1. L-Lysin-Carbamat mit der Summenformel Ci₃H₂SNUO₆ als kristallines, wasserlösliches, methanolunlösliches Pulver mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 250⁰C

Z Verfahren zur Herstellung des L-Lysin-Carbamates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung aus 50 Teilen L-Lysin, 50 Teilen Wasser und 250 Teilen Methanol mit einem Überschuß an Kohlendioxid umsetzt

3. Verwendung des L-Lysin-Carbamats nach Anspruch 1 zur Herstellung von Brausemischungen und Brausemedikamenten, die wenig oder keine alkalischen Ionen enthalten, zusammen mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, die eine höhere Ionisierungskonstante als die Carbaminsäure hat und geeignet ist mit 1-Lysin ein wasserlösliches Produkt zu bilden, oder einem Salz oder Monoester dieser Säure, oder einem sauren Medikament.