DD237310A1

DD237310A1 - Verfahren zur herstellung des natriumsalzes der gamma-hydroxybuttersaeure

Info

Publication number: DD237310A1
Application number: DD27637385A
Authority: DD
Inventors: Wolfgang Brandt; Ruediger Buennig; Guenter Catholy; Dieter Wittstock
Original assignee: Berlin Chemie Veb
Priority date: 1985-05-15
Filing date: 1985-05-15
Publication date: 1986-07-09

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der g-Hydroxybuttersaeure mit hoher Reinheit und Klarloeslichkeit, das als Pharmakon verwendet werden kann, durch Umsetzung von g-Butyrolacton mit hoechstens der aequimolaren Menge Natriumhydroxid in waessrigen bzw. absoluten hydrophilen, organischen Loesungsmitteln, wobei ein Potential von 700 mV nicht ueberschritten wird, um die Bildung und das Einschleppen von Carbonat zu verhindern.

Description

Anwendung der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsaizes der γ-Hydroxybuttersäure mit hoher Reinheit und Klarlöslichkeit. Der Einsatz des Präparates ist als Ampullenware vorgesehen.

AlsPharmacon ist das Natriumsalz der γ-Hydroxybuttersäure deshalb von Interesse, weil es sich im Gegensatz zu vielen anderen chemischen Präparaten um einen körpereigenen Stoff handelt. Es besteht ein großer Bedarf an diesem Mittel, insbesondere als Schlaf- und Beruhigungsmittel, weil praktisch alle bekannten Schlaf- und Beruhigungsmittel bei Daueranwendung mit großen Neben- und unliebsamen Nachwirkungen verbunden sind.

Charakteristik der bekannten technischen Losungen

γ-Hydroxybuttersäure ist bekanntlich thermodynamisch instabil und nur schwer in reiner Form erhältlich. Um eine breite und allgemeine therapeutische Anwendung zu nutzen, wählte man zu diesem Zweck die Salze und Ester der γ-Hydroxybuttersäure. Die Herstellung des Natriumsalzes der γ-Hydroxybuttersäure wird im US-Patent 3051619 durch Umsetzung von Natriumhydroxid und γ-Butyrolacton beschrieben. Das in diesem Patent angegebene Verfahren weist einen Schmelzbereich von 135-140°C"aus. Die Ursache für diesen großen Schmelzbereich ist nachweislich auf die vielen Verunreinigungen zurückzuführen. Es ist somit in dieser Qualität für den Einsatz als Pharmacon ungeeignet.

Bekannt ist auch, daß sich bei der Neutralisation des γ-Butyrolactons mit Alkali-Verbindungen bilden, die im Gegensatz zum Natriumsalz der γ-Hydroxybuttersäure unlöslich in Alkohol und Wasser sind (J. amer. ehem. Soz. 52 [1930] 3704) und somit keine Klarlöslichkeit in Wasser bringen können.

Auch das Verfahren nach der spanischen Patentschrift 439066 stellt keine befriedigende Lösung für die Herstellung des Natriumsalzes der γ-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit und Klarlöslichkeit dar. Die Einführung von aufwendigen Reinigungsoperationen nach der Synthese in Form von Heißfiltrationen und Aktivkohlebehandlungen verringern den Anteil der Nebenverbindungen und Trübstoffe und weisen gegenüber dem US-Patent 3051619 eine Qualitätsverbesserung nach. Auch die Umsetzung αββγ-ΒυΐΥΓοΙθΰΐοηβ mit Natriumcarbonat führt nur eine unrationelle Herstellungsmethode zu einem reinen Produkt (Spanien 439066). Somit entstehen bei der Synthese des Natriumsalzes der -y-Hydroxybuttersäure aus dem y-Butyrolacton durch Verseifung mit Natriumhydroxid Nebenprodukte, deren Abtrennung auf dem Weg aufwendiger Kristallisationsvorgänge schwierig ist und hohe Verluste bei der Herstellung eines reinen Natriumsalzes der γ-Hydroxybuttersäure mit pharmazeutischer Qualität nach sich zieht. In einem Protokoll über einen Kongreß wird deshalb auch vorgeschlagen, auf andere Derivate der γ-Hydroxybuttersäure auszuweichen (Anästhesiologie und Wiederbelebung 1973, 43-46).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Voraussetzung für ein effektives Verfahren zur Gewinnung des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure zu entwickeln, das sich durch einen geringen Syntheseaufwand und ohne aufwendige Reinigungsoperationen, hohe Reinheit und dessen Klarlöslichkeit in Wasser auszeichnet.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Nachteile der bisher bekannten Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der γ-Hydroxybuttersäure, wie Bildung von Nebenprodukten und Trübstoffen, die aufwendigen Operationen zur Reinigung des Endproduktes durch mehrfache Umkristallisationen, sind zu beseitigen. Es ist Aufgabe der Erfindung, ein technisch einfach realisierbares, energie- und zettsparendes Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der γ-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit und Klarlöslichkeit in Wasser zu entwickein. Das so gewonnene Salz ist frei von unerwünschten Begleitstoffen und kann direkt ohne weitere Reinigungsoperationen im durchgehenden Prozeß zur Herstellung von lagerstabiler Ampullenlösung weiterverarbeitet werden.

Angesichts der Tatsache, daß bekannt war, daß es Natriumsalz dery-Hydroxybuttersäure durch Umsetzung desy-Butyrolactons mit Natriumhydroxid bzw. durch Umsetzung desy-Butyrolactons mit Natriumcarbonat in unrationeller Weise herstellbar war, war es umso überraschender erfindungsgemäß festzustellen, daß die Bildung von Carbonat, im speziellen Fall Natriumcarbonat, verhindert werden muß, um ein reines Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure zu erhalten, ohne daß Reinigungsoperationen notwendig sind. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Anwesenheit von Carbonat eine Ursache für die Bildung von Verunreinigungen ist. Durch eine geeignete Reaktionsführung wird das Einschleppen oder die Entstehung von Carbonat in das Reaktionsgemisch dadurch verhindert, daß ein Potential von 70OmV nicht überschritten werden darf. Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, im speziellen Fall von Methanol bzw. von wäßrigem Methanol, verwirklicht. Die Umsetzung der beiden Reaktanten kann molar, aber auch mit Natriumhydroxid im Unterschuß durch eine geregelte Dosierung erfolgen. Nach Beendigung der Reaktion wird der ausgefallene Niederschlag isoliert. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß es bereits dann in guter Ausbeute, hoher Reinheit und Klarlöslichkeit erhalten werden kann, wenn man y-Butyrolacton mit Natriumhydroxid in der Weise umsetzt, daß bei Temperaturen zwischen 20-60°C, vorzugsweise bei 40⁰C, gearbeitet wird.

Ausführungsbeispiel -

Die Erfindung soll anhand von Beispielen erläutert werden, die jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches bedeuten. .

1. In 344g γ-Butyrolacton wird unter Rühren eine vorbereitete methanolische Natriumhydroxidlösung (1 280 mi Methanol, 157 g ' Natriumhydroxid) eingeleitet. Die Zugabe der methanolischen Natriumhydroxidlösung wird bei einer Temperatur von 40⁰C innerhalb von 3 bis 7 Stunden in an sich bekannter Weise so geregelt dosiert, daß ein Potential von 700 mV nicht überschritten werden darf. Nach Beendigung der Reaktionszeit wird noch 3 Stunden nachgeruhrt. Der ausgefallene Niederschlag wird isoliert, mit Alkohol gewaschen und anschließend getrocknet. Die Ausbeute beträgt ca. 220 g (Fp.: 147⁰C). Die Analyse ergibt 18,2% Na (berechnet 18,23% Na). Das Produkt ist Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit, welches in Wasser klar löslich ist.

Von den 900 ml der angefallenen methanolischen Filtrat.lösung werden 450ml Methanol abdestilliert. Der ausgefallene Niederschlag wird isoliert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt ca. 110g (Fp.: 146,5°C).

Das Produkt ist ebenfalls das Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit, welches im Wasser klar löslich ist und ohne weitere Reinigungsoperationen der pharmazeutischen Industrie zugeführt werden kann,

2. In 172g y-Sutyro|acton wird unter Rühren eine vorbereitete wäßrige, methanolische Natriumhydroxidlösung (80g Natriumhydroxid, 640 ml Methanol, 5 ml Wasser) eingeleitet. Die Zugabe der wäßrigen, methanolischen Natriumhydroxidlösung wird bei einer Temperatur von 40⁰C innerhalb 3 bis 7 Stunden in an sich bekannter Weise so geregelt dosiert, daß ein Potential, von 70OmV nicht überschritten werden darf. Nach Beendigung der Reaktionszeit wird noch 3 Stunden nachgeruhrt, der ausgefallene Niederschlag wird isoliert, mit Alkohol gewaschen und anschließend getrocknet. Die Ausbeute beträgt 90g (Fp.: 147-148⁰C).

Das Produkt ist das Natriumsalz dery-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit, welches in Wasser klar löslich ist und ohne weitere Reinigungsoperationen der pharmazeutischen Industrie zugeführt werden kann.

Von der 450ml der angefallenen wäßrigen methanolischen Filtratlösung werden ca. 225ml Methanol abdestilliert. Der ausgefallene Niederschlag wird isoliert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 40 g (Fp.; 146,5-147,5). Das Produkt ist ebenfalls das Natriumsalz dery-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit, welches in Wasser klar löslich ist und ohne weitere Reinigungsoperationen der pharmazeutischen Industrie zugeführt werden kann.

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der γ-Hydroxybuttersäure mit hoher Reinheit und Klarlöslichkeit, -" gekennzeichnet dadurch, daß auf das vorgelegte γ-Butyrolacton höchstens die äquimoiare Menge Natriumhydroxid in wäßrigen bzw. absoluten hydrophilen, organischen Lösungsmitteln einwirkt und ein Potential von 700 mV nicht überschritten wird, wobei die Bildung und das Einschleppen von Carbonat vermieden werden.
2. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der γ-Hydroxybuttersäure mit hoher Reinheit und Kiarlöslichkeit nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß bei Temperaturen von 2O⁰C bis 60⁰C, vorzugsweise bei 40⁰C, gearbeitet wird.
3. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure mit hoher Reinheit und Klarlöslichkeit nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als hydrophiles Lösungsmittel ein niedriger Alkohol (ei bis C3) verwendet wird.
4. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure mit hoher Reinheit und Klarlöslichkeit nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Methanol verwendet wird.