DD237308A1

DD237308A1 - Verfahren zur herstellung des natriumsalzes der gamma-hydroxybuttersaeure

Info

Publication number: DD237308A1
Application number: DD27637185A
Authority: DD
Inventors: Wolfgang Brandt; Guenter Catholy; Ruediger Buennig; Dieter Wittstock
Original assignee: Berlin Chemie Veb
Priority date: 1985-05-15
Filing date: 1985-05-15
Publication date: 1986-07-09

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung des Natriumsalzes der g-Hydroxybuttersaeure mit hoher Reinheit und Klarloeslichkeit, das als Pharmakon verwendet werden kann, durch Umsetzung von g-Butyrolacton mit hoechstens der aequimolaren Menge Natriumhydroxid in waessrigen bzw. absoluten hydrophilen organischen Loesungsmitteln unter einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphaere, wobei das Einschleppen und die Bildung von Carbonat vermieden wird.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure mit hoher Reinheit und Klarlöslichkeit. Der Einsatz des Präparates ist als Ampullenware vorgesehen.

AlsPharmacon ist das Natriumsalz dery-Hydroxybuttersäure deshalb von Interesse, weil es sich im Gegensatz zu vielen anderen chemischen Präparaten um einen körpereigenen Stoff handelt. Es besteht ein großer Bedarf an diesem Mittel, insbesondere als Schlaf- und Beruhigungsmittel, weil praktisch alle bekannten Schlaf- und Beruhigungsmittel bei Daueranwendung mit großen Neben- und unliebsamen Nachwirkungen verbunden sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

y-Hydroxybuttersäure ist bekanntlich thermodynamisch instabil und nur schwer in reiner Form erhältlich. Um eine breite und allgemeine therapeutische Anwendung zu nutzen, wählte man zu diesem Zweck die Salze und Ester der y-Hydroxybuttersäure. Die Herstellung des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure wird im US-Patent 3051619 durch Umsetzung von Natriumhydroxid und y-Butyrolacton beschrieben. Das in diesem Patent angegebene Verfahren weist einen Schmelzbereich von 135—140⁰C aus. Die Ursache für diesen großen Schmelzbereich ist nachweislich auf die vielen Verunreinigungen zurückzuführen. Es ist somit in dieser Qualität für den Einsatz als Pharmacon ungeeignet.

Bekannt ist auch, daß sich bei der Neutralisation des y-Butyrolactons mit Alkali-Verbindungen bilden, die im Gegensatz zum Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure unlöslich in Alkohol und Wasser sind (J. amer. ehem. Soz. 52, [1930], 3704) und somit keine Klarlöslichkeit in Wasser bringen können. Auch das Verfahren nach der spanischen Patentschrift 439066 stellt keine befriedigende.Lösung für die Herstellung des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit und Klarlöslichkeit dar. Die Einführung von aufwendigen Reinigungsoperationen nach der Synthese in Form von Heißfiltrationen und Aktivkohlebehandlungen verringern den Anteil der Nebenverbindungen und Trübstoffen und weisen gegenüber dem US-Patent 3051619 eine Qualitätsverbesserung nach.

Auch die Umsetzung des y-Butyrolactons mit Natriumcarbonat führt nur über eine unrationelle Herstellungsmethode zu einem reinen Produkt (Spanien 439066). Somit entstehen bei der Synthese des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure aus dem y-Butyrolacton durch Verseifung mit Natriumhydroxid Nebenprodukte, deren Abtrennung auf dem Wege aufwendiger Kristallisationsvorgänge schwierig ist und hohe Verluste bei der Herstellung eines reinen Natriumsalzes der y-Hydroxybuttersäure mit pharmazeutischer Qualität nach sich zieht. In einem Protokoll über einen Kongreß wird deshalb auch vorgeschlagen, auf andere Derivate dery-Hydroxybuttersäure auszuweichen (Anästesiologie und Wiederbelebung 1973,43-46).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Voraussetzung für ein effektives Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der — Hydroxybuttersäurezu entwickeln, das sich durch einen geringen Syntheseaufwand, ohne aufwendige Reinigungsoperationen, hohe Reinheit und dessen Klarlöslichkeit in Wasser auszeichnet.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Nachteile der bisher bekannten Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der y-Hydroxybuttersäure, wie Bildung von Nebenprodukten und Trübstoffen, die aufwendigen Operationen zur Reinigung des Endproduktes durch mehrfache Umkristallisationen, sind zu beseitigen. Es ist Aufgabe der Erfinder, ein technisch einfach realisierbares, energie- und zeitsparendes Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der y-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit und Klarlöslichkeit in Wasser zu entwickeln. Das so gewonnene Salz ist frei von unerwünschten Begleitstoffen und kann direkt ohne weitere Reinigungsoperationen im durchgehenden Prozeß zur Herstellung von lagerstabiler Ampullenlösung weiterverarbeitet werden.

Angesichts der Tatsache, daß bekannt war, daß das Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure durch Umsetzung des y-Butyrolactons mit Natriumhydroxid bzw. durch Umsetzung des y-Butyrolactons mit Natriumcarbonat in unrationeller Weise herstellbar war, war es umso überraschender, erfindungsgemäß festzustellen, daß die Bildung von Carbonat, im speziellen Fall Natriumcarbonat, verhindert werden muß, um ein' reines Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure zu erhalten, ohne daß Reinigungsoperationen notwendig sind. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Anwesenheit von Carbonat eine Ursache für die Bildung von Verunreinigungen ist. Durch eine geeignete Reaktionsführung wird das Einschleppen oder die Entstehung von Carbonat in das Reaktionsgemisch dadurch verhindert, daß die Umsetzung zum Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure aus y-Butyrolacton und Natriumhydroxid in einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphäre erfolgt. Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, in speziellem Fall von Methanol bzw. von wäßrigem Methanol, verwirklicht. Die Umsetzung der beiden Reaktanten kann molar, aber auch mit Natriumhydroxid im Unterschuß erfolgen. Nach Beendigung der Reaktion wird der ausgefallene Niederschlag isoliert.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß es bereits dann in guter Ausbeute, hohe Reinheit und Klariöslichkeit erhalten werden kann, wenn man -y-Butyroiacton mit Natriumhydroxid in der Weise umsetzt, daß bei Temperaturen zwischen 20-60'⁰C, vorzugsweise bei 40°C,'gearbeitet wird. .

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung soll anhand von Beispielen erläutert werden, die jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches bedeuten.

1. Unter einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphäre werden 344g y-Butyrolacton vorgelegt und unter Rühren eine vorbereitete methanolische Natriumhydroxidlösung (1 280ml Methanol, 157g Natriumhydroxid) eingeleitet. Die längsame Zugabe der methanolischen Natriumhydroxidlösung wird bei einer Temperatur von 40°C innerhalb von 1 bis 1,5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 3 Stunden unter einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphäre gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird isoliert, mit Alkohol gewaschen und anschließend getrocknet. Die Ausbeute beträgt 220 g (Fp: 147°C). Die Analyse ergibt 18,2% Na (berechnet 18,23% Na). Das Produkt ist das Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit, welches in Wasser klar löslich ist.

Von den 900ml der angefallenen methanolischen Filtratlösung werden 450ml Methanol abdestilliert Der ausgefallene Niederschlag wird isoliert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet.

Die Ausbeute betragt ca. 110g (Fp: 146,5°C).

Das Produkt ist ebenfalls das Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit, welches in Wasser klar löslich ist und ohne weitere Reinigungsoperationen der pharmazeutischen Industrie zugeführt werden kann.

2. In 172g y-8utyrolacton, das unter einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphäre steht, wird unter Rühren eine vorbereitete wäßrige methanolische Natriumhydroxidlösung (80g Natriumhydroxid, 640ml Methanol, 5ml Wasser) eingeleitet. Die langsame Zugabe der methanolischen Natriumhydroxidzugabe wird bei einer Temperatur von 4O⁰C innerhalb von 1-1,5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 3 Stunden unter einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphäre gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird isoliert, mit Alkohol gewaschen und anschließend getrocknet. Die Ausbeute beträgt 90g (Fp: 147-148°C).

Das Produkt ist das Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit, welches in Wasser klar löslich ist und ohne weitere Reinigungsoperationen der pharmazeutischen Industrie zugeführt werden kann.

Von den 450 ml der angefallenen wäßrigen, methanolischen Filtratlösung werden ca. 225 ml Methanol abdestilliert. Der ausgefallene Niederschlag wird isoliert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 40 g (Fp: 146,5-147,5°C). Das Produkt ist ebenfalls das Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit, welches in Wasser klar löslich ist und ohne weitere Reinigungsoperationen der pharmazeutischen Industrie zugeführt werden kann.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure mit hoher Reinheit und Klarlöslichkeit, gekennzeichnet dadurch, daß -y-Butyrolacton mit höchstens der äquimolaren Menge Natriumhydroxid in wäßrigen bzw. absoluten hydrophilen organischen Lösungsmitteln unter einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphäre umsetzt, wobei das Einschleppen und die Bildung von Carbonat vermieden wird.

2. Verfahren zur Hersteilung des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure mit hoher Reinheit und Klarlöslichkeit nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß bei Temperaturen von 20°C bis 60⁰C, vorzugsweise bei 40⁰C, gearbeitet wird.

3. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der-y-Hydroxybuttersäure mit hoher Reinheit und Klarlöslichkeit nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als hydrophiles Lösungsmittel ein niedriger Alkohol (Ci bisCa) verwendet wird.

4. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure mit hoher Reinheit und Klarlöslichkeit nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Methanoi verwendet wird.