DD237308A1

DD237308A1 - PROCESS FOR PREPARING THE SODIUM SALT OF GAMMA HYDROXYBUTTERIC ACID

Info

Publication number: DD237308A1
Application number: DD27637185A
Authority: DD
Inventors: Wolfgang Brandt; Guenter Catholy; Ruediger Buennig; Dieter Wittstock
Original assignee: Berlin Chemie Veb
Priority date: 1985-05-15
Filing date: 1985-05-15
Publication date: 1986-07-09

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung des Natriumsalzes der g-Hydroxybuttersaeure mit hoher Reinheit und Klarloeslichkeit, das als Pharmakon verwendet werden kann, durch Umsetzung von g-Butyrolacton mit hoechstens der aequimolaren Menge Natriumhydroxid in waessrigen bzw. absoluten hydrophilen organischen Loesungsmitteln unter einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphaere, wobei das Einschleppen und die Bildung von Carbonat vermieden wird.The invention relates to the preparation of the sodium salt of g-hydroxybutyric acid with high purity and clarity, which can be used as a drug by reacting g-butyrolactone with at most the equimolar amount of sodium hydroxide in aqueous hydrophilic organic solvents under a carbon dioxide-free inert gas atmosphere the entrainment and formation of carbonate is avoided.

Description

Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure mit hoher Reinheit und Klarlöslichkeit. Der Einsatz des Präparates ist als Ampullenware vorgesehen.The invention relates to a process for the preparation of the sodium salt of hydroxybutyric acid with high purity and clear solubility. The use of the preparation is intended as ampoule goods.

AlsPharmacon ist das Natriumsalz dery-Hydroxybuttersäure deshalb von Interesse, weil es sich im Gegensatz zu vielen anderen chemischen Präparaten um einen körpereigenen Stoff handelt. Es besteht ein großer Bedarf an diesem Mittel, insbesondere als Schlaf- und Beruhigungsmittel, weil praktisch alle bekannten Schlaf- und Beruhigungsmittel bei Daueranwendung mit großen Neben- und unliebsamen Nachwirkungen verbunden sind.As a pharmacon, the sodium salt of hydroxybutyric acid is of interest because, in contrast to many other chemical preparations, it is an endogenous substance. There is a great need for this agent, especially as a sleeping and sedative, because virtually all known sleep and sedatives are associated with prolonged use with large side and unpleasant after effects.

Characteristic of the known technical solutions

y-Hydroxybuttersäure ist bekanntlich thermodynamisch instabil und nur schwer in reiner Form erhältlich. Um eine breite und allgemeine therapeutische Anwendung zu nutzen, wählte man zu diesem Zweck die Salze und Ester der y-Hydroxybuttersäure. Die Herstellung des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure wird im US-Patent 3051619 durch Umsetzung von Natriumhydroxid und y-Butyrolacton beschrieben. Das in diesem Patent angegebene Verfahren weist einen Schmelzbereich von 135—140⁰C aus. Die Ursache für diesen großen Schmelzbereich ist nachweislich auf die vielen Verunreinigungen zurückzuführen. Es ist somit in dieser Qualität für den Einsatz als Pharmacon ungeeignet.It is known that y-hydroxybutyric acid is thermodynamically unstable and difficult to obtain in pure form. To use a broad and general therapeutic application, the salts and esters of y-hydroxybutyric acid were chosen for this purpose. The preparation of the sodium salt of hydroxy-hydroxybutyric acid is described in US Patent 3,051,619 by reacting sodium hydroxide and γ-butyrolactone. The method given in this patent has a melting range of 135-140 ⁰ C. The reason for this large melting range is demonstrably due to the many impurities. It is thus unsuitable for use as Pharmacon in this quality.

Bekannt ist auch, daß sich bei der Neutralisation des y-Butyrolactons mit Alkali-Verbindungen bilden, die im Gegensatz zum Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure unlöslich in Alkohol und Wasser sind (J. amer. ehem. Soz. 52, [1930], 3704) und somit keine Klarlöslichkeit in Wasser bringen können. Auch das Verfahren nach der spanischen Patentschrift 439066 stellt keine befriedigende.Lösung für die Herstellung des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit und Klarlöslichkeit dar. Die Einführung von aufwendigen Reinigungsoperationen nach der Synthese in Form von Heißfiltrationen und Aktivkohlebehandlungen verringern den Anteil der Nebenverbindungen und Trübstoffen und weisen gegenüber dem US-Patent 3051619 eine Qualitätsverbesserung nach.It is also known that form in the neutralization of the y-butyrolactone with alkali compounds which, in contrast to the sodium salt of the y-hydroxybutyric acid are insoluble in alcohol and water (J. Amer., Formerly Soz. 52, [1930], 3704 ) and thus can not bring any clear solubility in water. Also, the method according to the Spanish Patent 439066 is not a satisfactory.Solution for the preparation of the sodium salt ofy-hydroxybutyric acid in high purity and clear solubility. The introduction of complex purification operations after the synthesis in the form of hot and activated carbon treatments reduce the proportion of side compounds and turbidity and have a quality improvement over U.S. Patent 3,051,619.

Auch die Umsetzung des y-Butyrolactons mit Natriumcarbonat führt nur über eine unrationelle Herstellungsmethode zu einem reinen Produkt (Spanien 439066). Somit entstehen bei der Synthese des Natriumsalzes dery-Hydroxybuttersäure aus dem y-Butyrolacton durch Verseifung mit Natriumhydroxid Nebenprodukte, deren Abtrennung auf dem Wege aufwendiger Kristallisationsvorgänge schwierig ist und hohe Verluste bei der Herstellung eines reinen Natriumsalzes der y-Hydroxybuttersäure mit pharmazeutischer Qualität nach sich zieht. In einem Protokoll über einen Kongreß wird deshalb auch vorgeschlagen, auf andere Derivate dery-Hydroxybuttersäure auszuweichen (Anästesiologie und Wiederbelebung 1973,43-46).The reaction of the y-butyrolactone with sodium carbonate leads to a pure product only by an inefficient method of preparation (Spain 439066). Thus, in the synthesis of the sodium salt dery-hydroxybutyric acid from the γ-butyrolactone by saponification with sodium hydroxide by-products, the separation by complicated crystallization processes is difficult and high losses in the production of a pure sodium salt of y-hydroxybutyric acid with pharmaceutical quality entails. In a protocol to a congress, it is therefore proposed to switch to other derivatives of hydroxybutyric acid (anesthesiology and revival 1973, 43-46).

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist es, die Voraussetzung für ein effektives Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der — Hydroxybuttersäurezu entwickeln, das sich durch einen geringen Syntheseaufwand, ohne aufwendige Reinigungsoperationen, hohe Reinheit und dessen Klarlöslichkeit in Wasser auszeichnet.The aim of the invention is to develop the prerequisite for an effective process for the preparation of the sodium salt of hydroxybutyric acid, which is characterized by a low level of synthesis effort, without expensive purification operations, high purity and its clear solubility in water.

Explanation of the essence of the invention

Die Nachteile der bisher bekannten Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der y-Hydroxybuttersäure, wie Bildung von Nebenprodukten und Trübstoffen, die aufwendigen Operationen zur Reinigung des Endproduktes durch mehrfache Umkristallisationen, sind zu beseitigen. Es ist Aufgabe der Erfinder, ein technisch einfach realisierbares, energie- und zeitsparendes Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der y-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit und Klarlöslichkeit in Wasser zu entwickeln. Das so gewonnene Salz ist frei von unerwünschten Begleitstoffen und kann direkt ohne weitere Reinigungsoperationen im durchgehenden Prozeß zur Herstellung von lagerstabiler Ampullenlösung weiterverarbeitet werden.The disadvantages of the hitherto known processes for the preparation of the sodium salt of y-hydroxybutyric acid, such as formation of by-products and turbidity, the complicated operations for the purification of the final product by multiple recrystallizations are to be eliminated. It is the task of the inventors to develop a technically simple, energy-saving and time-saving process for the preparation of the sodium salt of y-hydroxybutyric acid in high purity and clear solubility in water. The salt thus obtained is free from unwanted accompanying substances and can be further processed directly without further purification operations in the continuous process for the preparation of storage-stable ampoule solution.

Angesichts der Tatsache, daß bekannt war, daß das Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure durch Umsetzung des y-Butyrolactons mit Natriumhydroxid bzw. durch Umsetzung des y-Butyrolactons mit Natriumcarbonat in unrationeller Weise herstellbar war, war es umso überraschender, erfindungsgemäß festzustellen, daß die Bildung von Carbonat, im speziellen Fall Natriumcarbonat, verhindert werden muß, um ein' reines Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure zu erhalten, ohne daß Reinigungsoperationen notwendig sind. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Anwesenheit von Carbonat eine Ursache für die Bildung von Verunreinigungen ist. Durch eine geeignete Reaktionsführung wird das Einschleppen oder die Entstehung von Carbonat in das Reaktionsgemisch dadurch verhindert, daß die Umsetzung zum Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure aus y-Butyrolacton und Natriumhydroxid in einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphäre erfolgt. Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, in speziellem Fall von Methanol bzw. von wäßrigem Methanol, verwirklicht. Die Umsetzung der beiden Reaktanten kann molar, aber auch mit Natriumhydroxid im Unterschuß erfolgen. Nach Beendigung der Reaktion wird der ausgefallene Niederschlag isoliert.In view of the fact that it was known that the sodium salt of y-hydroxybutyric acid was prepared in of inefficient manner by the reaction of y-butyrolactone with sodium hydroxide or by reaction of y-butyrolactone with sodium carbonate, it was even more surprising, according to the invention determine that the formation Of carbonate, in the specific case sodium carbonate, must be prevented in order to obtain a 'pure sodium salt of the y-hydroxybutyric acid, without cleaning operations are necessary. It has surprisingly been found that the presence of carbonate is a cause for the formation of impurities. By a suitable reaction, the entrainment or the formation of carbonate in the reaction mixture is prevented by the reaction takes place to the sodium salt of the y- hydroxybutyric acid from y-butyrolactone and sodium hydroxide in a carbon dioxide-free inert gas atmosphere. The reaction is carried out in a manner known per se in the presence of an organic solvent, in particular of methanol or of aqueous methanol. The reaction of the two reactants can be carried out molar, but also with sodium hydroxide in excess. After completion of the reaction, the precipitate is isolated.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß es bereits dann in guter Ausbeute, hohe Reinheit und Klariöslichkeit erhalten werden kann, wenn man -y-Butyroiacton mit Natriumhydroxid in der Weise umsetzt, daß bei Temperaturen zwischen 20-60'⁰C, vorzugsweise bei 40°C,'gearbeitet wird. .According to the invention it has been found that there can already be obtained in good yield, high purity and Klariöslichkeit when reacting -y-Butyroiacton with sodium hydroxide in such a way that at temperatures between 20-60 ^'0 C, preferably at 40 ° C, 'is worked. ,

Ausführungsbeispielembodiment

Die Erfindung soll anhand von Beispielen erläutert werden, die jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches bedeuten.The invention will be explained by way of examples, which, however, do not limit the scope of the invention.

1. Unter einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphäre werden 344g y-Butyrolacton vorgelegt und unter Rühren eine vorbereitete methanolische Natriumhydroxidlösung (1 280ml Methanol, 157g Natriumhydroxid) eingeleitet. Die längsame Zugabe der methanolischen Natriumhydroxidlösung wird bei einer Temperatur von 40°C innerhalb von 1 bis 1,5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 3 Stunden unter einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphäre gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird isoliert, mit Alkohol gewaschen und anschließend getrocknet. Die Ausbeute beträgt 220 g (Fp: 147°C). Die Analyse ergibt 18,2% Na (berechnet 18,23% Na). Das Produkt ist das Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit, welches in Wasser klar löslich ist.1. 344 g of γ-butyrolactone are placed under a carbon dioxide-free inert gas atmosphere and, while stirring, a prepared methanolic sodium hydroxide solution (1 280 ml of methanol, 157 g of sodium hydroxide) is introduced. The longitudinal addition of the methanolic sodium hydroxide solution is carried out at a temperature of 40 ° C within 1 to 1.5 hours. After the addition is stirred for a further 3 hours under a carbon dioxide-free inert gas atmosphere. The precipitate is isolated, washed with alcohol and then dried. The yield is 220 g (mp: 147 ° C). The analysis gives 18.2% Na (calculated 18.23% Na). The product is the sodium salt of high purity y-hydroxybutyric acid which is clearly soluble in water.

Von den 900ml der angefallenen methanolischen Filtratlösung werden 450ml Methanol abdestilliert Der ausgefallene Niederschlag wird isoliert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet.Of the 900 ml of the incurred methanolic filtrate 450 ml of methanol are distilled off The precipitate is isolated, washed with alcohol and dried.

Die Ausbeute betragt ca. 110g (Fp: 146,5°C).The yield is about 110 g (mp. 146.5 ° C).

Das Produkt ist ebenfalls das Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit, welches in Wasser klar löslich ist und ohne weitere Reinigungsoperationen der pharmazeutischen Industrie zugeführt werden kann.The product is also the sodium salt of the y-hydroxybutyric acid in high purity, which is clearly soluble in water and can be supplied to the pharmaceutical industry without further purification operations.

2. In 172g y-8utyrolacton, das unter einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphäre steht, wird unter Rühren eine vorbereitete wäßrige methanolische Natriumhydroxidlösung (80g Natriumhydroxid, 640ml Methanol, 5ml Wasser) eingeleitet. Die langsame Zugabe der methanolischen Natriumhydroxidzugabe wird bei einer Temperatur von 4O⁰C innerhalb von 1-1,5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 3 Stunden unter einer kohlendioxidfreien Inertgasatmosphäre gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird isoliert, mit Alkohol gewaschen und anschließend getrocknet. Die Ausbeute beträgt 90g (Fp: 147-148°C).2. In 172g y-8utyrolactone, which is under a carbon dioxide-free inert gas atmosphere, a prepared aqueous methanolic sodium hydroxide solution (80 g of sodium hydroxide, 640ml of methanol, 5ml of water) is introduced with stirring. The slow addition of the methanolic Natriumhydroxidzugabe is carried out at a temperature of 4O ⁰ C within 1-1.5 hours. After the addition is stirred for a further 3 hours under a carbon dioxide-free inert gas atmosphere. The precipitate is isolated, washed with alcohol and then dried. The yield is 90 g (mp: 147-148 ° C).

Das Produkt ist das Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit, welches in Wasser klar löslich ist und ohne weitere Reinigungsoperationen der pharmazeutischen Industrie zugeführt werden kann.The product is the sodium salt of y-hydroxybutyric acid of high purity, which is clearly soluble in water and can be supplied to the pharmaceutical industry without further purification operations.

Von den 450 ml der angefallenen wäßrigen, methanolischen Filtratlösung werden ca. 225 ml Methanol abdestilliert. Der ausgefallene Niederschlag wird isoliert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 40 g (Fp: 146,5-147,5°C). Das Produkt ist ebenfalls das Natriumsalz der y-Hydroxybuttersäure in hoher Reinheit, welches in Wasser klar löslich ist und ohne weitere Reinigungsoperationen der pharmazeutischen Industrie zugeführt werden kann.Of the 450 ml of the obtained aqueous methanolic filtrate, about 225 ml of methanol are distilled off. The precipitate is isolated, washed with alcohol and dried. The yield is 40 g (mp: 146.5-147.5 ° C). The product is also the sodium salt of the y-hydroxybutyric acid in high purity, which is clearly soluble in water and can be supplied to the pharmaceutical industry without further purification operations.

Claims

1. A process for the preparation of the sodium salt dery-hydroxybutyric acid with high purity and clear solubility, characterized in that -y-butyrolactone with at most equimolar amount of sodium hydroxide in aqueous or absolute hydrophilic organic solvents under a carbon dioxide-free inert gas atmosphere, wherein the entrainment and the formation of carbonate is avoided.

2. A process for the preparation of the sodium salt dery-hydroxybutyric acid with high purity and clear solubility according to claim 1, characterized in that at temperatures of 20 ° C to 60 ⁰ C, preferably at 40 ⁰ C, worked.

3. A process for the preparation of the sodium salt of-y-hydroxybutyric acid with high purity and clear solubility according to claim 1 and 2, characterized in that a lower alcohol (Ci bis Ca) is used as the hydrophilic solvent.

4. A process for the preparation of the sodium salt dery-hydroxybutyric acid with high purity and clear solubility according to claim 1 to 3, characterized in that is used as the solvent Methanoi.