NL8601612A

NL8601612A - 2-halogeennicergolinen, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede 2-halogeennicergolinen bevattende farmaceutische preparaten.

Info

Publication number: NL8601612A
Application number: NL8601612A
Authority: NL
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1985-06-21
Filing date: 1986-06-20
Publication date: 1987-01-16
Also published as: ES8800953A1; PT82808A; FR2583756A1; DE3620647A1; IT1204865B; IT8620873A0; GB2176788A; CN86104086A; ES556359A0; FI862635A; LU86485A1; GB2176788B; NO862493L; SE8602737D0; AT390614B; FI84605B; PH24732A; AU594686B2; AR241533A1; CH671018A5

Description

Ir 4 2-Halogeennicergolinen, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede 2-halogeennicergolinen bevattende farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 2-halogeennicergolinen (1,6-diraethyl-2-halogeen-10a-methoxyergoline-88-methanol-5-broomnicotinaatesters) met de formule 1 op het formuleblad waarin X een chlooratoom of joodatoom voorstelt, en 5 de zuuradditiezouten daarvan, alsmede op een werkwijze voor het bereiden daarvan als ook van het bekende 2-halogeennicer-goline met de formule 1 waarin X een broomatoom voorstelt, en de zuuradditiezouten daarvan.

De verbindingen met de formule 1 waarin X een chloor-10 atoom, broomatoom of joodatoom voorstelt en de zuuradditiezouten daarvan worden met de werkwijze volgens de uitvinding bereid door verestering van een nieuw 2-halogeen-l-methyilumilysergol (1,6-di-methyl-2-halogeen-10a-methoxyergoline-8B-methanol) met de formule 2 waarin X de boven aangegeven betekenis heeft, of 15 een zuuradditiezout daarvan en, desgewenst, omzetting van het vrije 2-halogeennicergoline met de formule 1 tot een zuuradditiezout.

De nieuwe 2-halogeennicergolinen met de formule 1 waarin X een chlooratoom of joodatoom voorstelt, zijn farmacologisch 20 werkzaam.

De uitvinding heeft derhalve mede betrekking op farmaceutische preparaten die deze verbindingen of de zuuradditiezouten daarvan als werkzaam bestanddeel bevatten.

Nicergoline (1,6-dimethyl-10a-methoxyergoline-83-metha-25 nol-5-broomnicotinaat) is een bekende perifere vasodilator, voor het eerst beschreven in het Amerikaans octrooischrift 3.228.943 en het Duits octrooischrift 2.112.273.

Tot nog toe is alleen het 2-broomderivaat van nicergoline beschreven (L. Bernadi et al.: Il Farmaco,.Ed. Sc. 30, 789 30 (1975)). Ook deze verbinding bezit vaatverwijdende en a-adre- nergisch blokkerende werkingen. Volgens voornoemde publikatie g S 0 Λ 3 i 2 w

V

- 2 - wordt 2-broomnicergoline bereid door verestering met 5-broomni-cotinoylchloride in aanwezigheid van pyridine gevolgd door bromering van het verkregen nicergoline in azijnzuur onder vorming van 2-broomnicergoline.

5 Gevonden is dat de nieuwe verbindingen met de formule 1 waarin X een chlooratoom of joodatoom voorstelt, waardevolle therapeutische eigenschappen bezitten. In het bijzonder verbeteren deze verbindingen de cognitieve funktie van de hersenen en vertonen zij antihypoxische als ook sterke a-adrenergisch 10 blokkerende en calciumantagonistische werkingen.

De antihypoxische en cognitieve funktie-verbeterende werkingen zijn farmacologisch onderzocht aan mannetjes SHR ratten met een gewicht van 160-180 g als ook aan mannetjes en vrouwtjes CFLP muizen met een gewicht van 18-21 g. De proefver-15 bindingen werden oraal toegediend in een hoeveelheid van 5 ml/kg lichaamsgewicht (in het geval van ratten) of in een hoeveelheid van 10 ml/kg lichaamsgewicht (in het geval van muizen) 60 minuten vddr het begin van de proef.

Nicergoline werd opgelost in een 0,4%-ige tartraarzuur-20 oplossing en de proefverbindingen in een 5%-ige Tween 80 oplossing, en met een fysiologische zoutoplossing verdund tot de gewenste concentratie. De resultaten werden omgerekend als percentages ten opzichte van de controledieren.

Onderzoek naar de antihypoxische werking 25 (I. Baumel et al.: Proc. Soc. Exp. Ther. Biol. N.Y.

132, 629 (1969))

Ratten (n = 5) werden behandeld met verschillende doses proefverbinding en 60 minuten later werd de overlevingstijd onder hypobare, hypoxische omstandigheden (170 mm kwik) bepaald. 30 De overlevingstijd als percentage van de controlegroep is in* onderstaande tabel 1 vermeld.

Onderzoek naar de leervermogen verhogende werking (W. B. Essmann en H. Alpern: Psychol. Rep. 41_, 731 (1964)) 5601612 - 3 -

Muizen (η = 10) werden behandeld met 5 mg/kg proefverbinding en daarna onderzocht volgens de one-trial (presenteren van de onvoorwaardelijke stimulus en de daarop volgende vlucht-reactie) passieve vermijdingstestmethode. Daarbij werden de 5 dieren op de bodem van een kooi gezet. Na het binnengaan van het donkere compartiment werden de pootjes elektrisch geprikkeld (l,5mA, 0,3 sec.). Een week later werden de dieren opnieuw getest: de gemiddelde tijd van latentie om het donkere compartiment binnen te gaan (vermijding) werd vergeleken met de controle 10 en is in onderstaande tabel 1 uitgedrukt als het percentage daarvan.

Antagonistische werking op het aanleerproces remmend effekt van hypoxie

Ratten (n = 4) werden dagelijks behandeld met verschil-15 lende doses proefverbinding waarna hun gedrag werd onderzocht in een automatische shuttlebox met zes gangen (VKI) gedurende 3 dagen (met de volgende parameters: 50 cycli/dag, 15 seconden tussen elk signaal, 15 seconden lichtstimulus, 10 seconden lichten elektrische voedzxilprikkel (0,8 mA)) onder normobare, 20 hypoxische omstandigheden (6% zuurstof) . De waarden voor de geconditioneerde vermijdingsresponsie (GVR) op de derde dag, zijn in onderstaande tabel aangegeven als het percentage afwijking van de controlewaarde (GVR Δ%).

Ter vergelijking werd bij alle onderzoekingen nicergo-25 line meegenomen.

5501312 θ' ό - 4 - g g a ft G >1 ft O' ft M 0 o 9 c & Μ G G > g > 2 λ m jj g O CD ft "i tn ο o ft Η Η Ή Ο Ο O 0 jj β in in m ο o Oi

M (Ö φ h G ffl M

ft G C ra 0) a Ό *3? u o +j ö s ^ * ft o> a) <d—s - ΰ ö

(tijgen m Ί1- *-· M

jj 9 a) ^ m <u . 0 G a G ft - , β +1 o G 0 M *i o + |ft ft ft O ft

+ ο o - o G

» o> η- I οι ΰ dp I n^ur'N'ai mo ωφ -iog'-o^'O- ft I ft Ό m^iü ft ' d) a> Μ G 'd 51 £, j.i ft G ft G — — G dj.i*?"1"! > ft G W W ~ TO +1 ft „ ö - g > co co G ο Ό o G G <D . G *· G ' > 0) μ # ++ ft cn G cn

01(0- W 01 ft <N

O' 0 ft ω m IX IX S μ

G 9 W ft d) ww 0 B

•Η M O' G ft <N ^ ^ 0

Oiqjgo co m GC a) o > ft ο M »h a> <u λ ο G H Ό O +J MM Oft Μ <ΰ ·η ο β GO cno d) G -Μ ft 0 ft ·Μ ft (Π >H s * ° % S §3 ft (—I 9 0 0 0 M ft ^ Μ M 0 >1 ., ft ft G ft ft O' fi fi . .

G fi df> 0 0 Μ M

Λ ft 0 O O G

G M » m m ·3 « E-ι M ft O ® ö fi d) G— G 0 0 & »-( Ό O G G Ό Ό

0 -n ft G G MM

Λ ft 0 > !> O d) o ft M in uo m cr> ο o

Graft inn- oo Ό o G G

H0>G h cm τ-ιίη ·η Ό 0 0 x g o ft q ft ft o ft u ft ft ft +j η, > Μ M ft ft S φ d) 01 Ο Ό Ό Λ ft 'Ο β Οι 6 fi •Η Μ ft Ο 0 Ο ft G G > ft O 0 G > G Oft O CL) G O > ft G 0i O' M d)

Oft G β

> G 0 <D

0ft MM

0 0 M O' GO ft ft H,y· οιηοοιηοοΌΌ Ό Ό G \ 0 ^W^^K^Kftft 00i· THCMLn^CMinOGG G fi ο ε ft s S £ £ Ό Ό > > •rl *r| I 9 6»;« M G G > >

G O' 0» (3 U

O

ft G *—' -—' O' G fi τη csi ft fi I ft ft M ft Ό 0 0 G 0 d) O'

ft ft G M

ft ft ft 0 M Oft Ü G 10 ft > CM O' fi o m o

I/*) s—I tH CN

8601512 - 5 -

Uit de resultaten in tabel 1 blijkt dat de gemiddelde overlevingstijd van de dieren niet wordt beïnvloed door een 2,5 mg/kg dosis nicergoline onder lethale, hypobare, hypoxische omstandigheden, terwijl de hypoxische tolerantie met een 1,0 mg/ 5 kg dosis 2-chloomicergoline beduidend toeneemt. De achteruit gang in gedrag van de geconditioneerde dieren onder normobare, hypoxische omstandigheden wordt weer opgeheven met een dosis 2-chloomicergoline die 4 keer lager is dan die van nicergoline. Bij toediening van dezelfde doses 2-chloomicergoline neemt het 10 leervermogen aanmerkelijk meer toe dan met nicergoline.

Verder werden onderzocht <* - en ct^-adrenergische receptorbinding en D-2-receptorbinding als ook de synaptosomale vasthouding van de proefverbindingen.

Onderzoek naar de α^-adrenergische receptorbinding 15 Hannover Wistar ratten werden gedecapiteerd en hun cortex werd geprepareerd en gehomogeniseerd in een 20-voudig volume bufferoplossing (50 mmol Tris HCl, pH 8). Het membraan werd twee keer 15 minuten gecentrifugeerd bij 45000 g en daarna in de buffer gesuspendeerd in een concentratie van 30 ml/g 20 (een proteïne concentratie van 1,7-1,8 mg/ml).

Om de a -receptorbinding te onderzoeken werden een 1 3 membraanpreparaat, een ligande (0,5 nmol H-prazosine) en de proefverbinding gebruikt in een totaalvolume van 1 mi. Na 30 minuten incuberen bij 23°C werden de monsters gefiltreerd over 25 een Whatman GF/B filter en 4 keer gewassen met 4 ml van elke bufferoplossing.

Om de niet-specifieke binding te onderzoeken werd 10 ymol fentolamine gebruikt.

Onderzoek naar de a^-adrenergische receptorbinding 30 Hannover Wistar ratten werden gedecapiteerd en hun cortex werd geprepareerd en gehomogeniseerd in een 30-voudig volume bufferoplossing (50 ymol Tris HCl, pH 7,4) . Het membraan werd twee keer 15 minuten gecentrifugeerd bij 45000 g en daarna in de buffer gesuspendeerd in een concentratie van 50 ml/g (een 3501612 - 6 - proteïne concentratie van 0,9-1,0 mg/ml).

Om de a -receptorbinding te onderzoeken werden een 2 3 3 membraanpreparaat, een ligande (1,0 nmol H Rx 781094 = H-l dazoxaan) en de proefverbinding gebruikt in een totaalvolume 5 van 1 ml. Na 20 minuten incuberen bij 23°C werden de monsters gefiltreerd over een Whatman GF/B filter en 4 keer gewassen met 4 ml van elke bufferoplossing.

Om de niet-specifieke binding te onderzoeken werd 10 umol fentolamine gebruikt.

10 Onderzoek naar de D-2 receptorbinding

Hannover Wistar ratten werden gedecapiteerd en het striatum uit de cortex werd geprepareerd. De striata werden gehomogeniseerd in een 10-voudig volume koude bufferoplosing (50 mmol Tris HCl, 120 mmol NaCl, 2 mmol KCl, 1 mmol MgCl2 en 5 mmol 15 CaCl2 kij een P® 7,4) en 15 minuten gecentrifugeerd bij 45000 g. Het bezinksel werd in de buffer gesuspendeerd in een concentratie van 100 ml/g (een proteïne concentratie van 0,7-0,8 mg/ml). Om de D-2 receptorbinding te onderzoeken werden een 3 membraanpreparaat, een buffer, een ligande (0,5 nmol H-spiro-20 peridol) en de proefverbinding in een totaalvolume van 2 ml en in een bepaalde concentratie gebruikt. Na 15 minuten incuberen bij 37°C werden de monsters gefiltreerd over een Whatman GF/B filter en 2 keer gewassen met 5 ml van elke bufferoplossing.

Om de niet-specifieke binding te onderzoeken werd 1 pmol 25 (+)-butaclamol gebruikt.

Bij alle drie de onderzoekingen naar de receptorbinding was op het filtreerpapier in de cuvet een scintillatiemengsel opgebracht en was de volgende dag de isotope radioaktiviteit gemeten .

45 2+ 30 Onderzoek naar het vasthouden van Ca door synapto- somen

Uit rattehersencortex werd de synaptosomale fractie geprepareerd volgens de methode van Wu et al. (J. Neurochem., 39, 700 (1982)) met een proteïnegehalte van 20 mg/ml.

8501812 - 7 -

Voor het onderzoek werd een bufferoplossing (112 mmol NaCl, 5 mmol KCl, 1,3 mmol MgC^, 1,2 mmol NaH^PO^, 1,2 mmol CaCl^, 10 mmol glucose en 20 mmol Tris, ingesteld op een pH 7 met carbogeen bij 37°C) gebruikt. Het mengsel van bufferoplos-5 sing, proefverbinding en 1 mg synaptosomen in een totaalvolume van 1 ml werd 20 minuten voorgeincubeerd bij 37°C waarna de K+ (45 mmol) geïnduceerde ^~*Ca^+ vasthouding en, ter vergelij- + 45 2+ king, de Na (45 mmol) geïnduceerde Ca vasthouding werden bepaald. De reactie werd beëindigd door toevoegen van 5 ml 10 bufferoplossing (120 mmol NaCl, 5 mmol KCl, 5 mmol EGTA en 20 mmol Tris, pH 7,4). De monsters werden gefiltreerd over een

Whatman GF/B filter en 2 keer gewassen met 5 ml bufferoplossing (132 mmol NaCl, 5 mmol KCl, 1,3 mmol MgCl2, 1,2 mmol CaCl2 en 20 mmol Tris, pH 7,4). De resterende radioaktiviteit op het 15 filter werd gemeten in een 10 ml scintillatiemengsel.

De resultaten zijn in onderstaande tabel 2 vermeld.

Tabel 2 _IC50_α2^α2 ρ~2/αι_IC50 45 2+ a2 D-2 selectiviteitsverhouding Ca ^ _nmol_nmol/nmol_umol 2-Chloor- nicergoline 9,5 24,2 877 0,39 92,3 7,0

Nicergoline 5,3 176 71,4 0,03 13,5 26,7

Uit de resultaten in tabel 2 blijkt dat de a-adrenergi-25 sche receptoraktiviteit (adrenoceptoraktiviteit) van 2-chloor-nicergoline en nicergoline vrijwel gelijk is: de IC^-waarde van beide verbindingen is laag waaruit hun hoge aktlviteit blijkt. Maar de (^-adrenoceptoraktiviteit van 2-chloornicergoline is ongeveer 13 hoger dan die van nicergoline. Anderzijds is de 30 D-2 receptoraktiviteit van 2-chloornicergoline 12 keer lager dan die van nicergoline. Deze uitgesproken a-adrenoceptorselec-tiviteit van 2-chloornicergoline blijkt duidelijk uit de D-2/α^ selectivite itsverhouding.

Nog een belangrijke biochemische eigenschap van 2-chloor- 3 <3 0 1i5I2 - 8 - nicergoline is dat zijn inhibiterende werking op de synaptoso-45 2+ male Ca vasthouding ongeveer 4 keer groter is dan die van nicergoline.

Samenvattend blijkt uit de resultaten van alle boven 5 beschreven farmacologische onderzoekingen dat de werking van de nieuwe halogenicergolinen aanmerkelijk sterker en selectiever is dan die van nicergoline zodat zij voor dezelfde klinische toepassingen als nicergoline in aanmerking komen.

De resultaten zijn in goede overeenstemming met de 10 (sterke) antihypoxische en leervermogen bevorderende werkingen.

De bereiding van de nieuwe uitgangs l-methyl-2-halo-geenlumilysergolen met de formule 2 is beschreven in de Hongaarse octrooiaanvrage 2446/85. Daarbij wordt een 2-halogeenlysergol omgezet tot een 2-halogeenlumilysergol door een fotochemische 15 reactie zoals beschreven in onderstaand voorbeeld I waarna het 2-halogeenlümilysergol wordt gemethyleerd tot een 1-methyl-2-halogeenlumilysergol zoals beschreven in de voorbeelden II en III.

De 2-halogeenlysergolen worden bereid door invoering 20 van een halogeenatoom op de 2-plaats in het ergoleenskelet.

Dit heeft een aantal onverwachte voordelen voor de werkwijze volgens de uitvinding: de reacties verlopen vlotter en duren korter terwijl de opbrengsten hoger zijn en minder bijprodukten en isomeren worden gevormd dan wanneer het halogeenatoom later 25 op de 2-plaats in het ergoleenskelet wordt ingevoerd.

Bij de werkwijze volgens de uitvinding voor het bereiden van de 2-halogeennicergolinen met de formule 1 wordt de verestering van het nieuwe l-methyl-2-halogeenlumilysergol met de formule 2 waarin X een chlooratoom, broomatoom of joodatoom 30 voorstelt, of een zuuradditiezout daarvan, in twee stappen uitgevoerd - Eerst wordt een reactieve ester van 5-broomnicotinezuur bereid en deze wordt vervolgens tot reactie gebracht met het l-methyl-2-halogeenlumilysergol met de formule 2.

De reactieve ester wordt bereid door N-hydroxysuccin- 8601612 T "9 - 9 - imide op te lossen in een aprotisch oplosmiddel zoals tetrahy-drofuran of ethylacetaat, bij voorkeur ethylacetaat en aan de oplossing 5-broomnicotinezuur in overmaat, en N,N-dicyclohexyl-carbodiimide in een met N-hydroxysuccinimide equivalente hoe-5 veelheid, toe te voegen. Na roeren bij omgevingstemperatuur wordt het neerslag afgefiltreerd waarna het filtraat onder verminderde druk wordt ingedampt. De reactieve ester wordt verkregen als een wit, amorf produkt, dat desgewenst in ethanol wordt omgekristalliseerd.

jO De verestering van het l-methyl-2-halogeenlumilysergol met de reactieve ester wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 20-60°C, bij voorkeur omgevingstemperatuur, in een aprotisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, en in aanwezigheid van een organische base bijvoorbeeld triethylamine of pyridine, bij 15 voorkeur pyridine. Een overmaat base kan dienen als oplosmiddel. Derhalve wordt l-methyl-2-halogeenlUmilysergol opgelost in een geschikt oplosmiddel of in de zuivere organische base, en wordt aan de oplossing de reactieve ester toegevoegd. De reactie kan worden gevolgd door dunnelaagchromatografie.

20 Na afloop van de verestering wordt het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en wordt het produkt uit de organische fase gewonnen door extraheren en na drogen en indampen onder verminderde druk omgekristalliseerd in diethylether.

Indien nodig kan het worden gezuiverd, bijvoorbeeld kolomchro-2 5 matograf i?ch.

De 2-halogeennicergolinen met de formule 1 worden geïsoleerd als basen die desgewenst worden gezuiverd door omkristalliseren of worden omgezet tot een zuuradditiezout met een passend zuur.

30 De omkristallisatie wordt uitgevoerd in een protisch of aprotisch oplosmiddel, bij voorkeur aceton of ether.

De zouten worden eveneens gevormd in een protisch of aprotisch oplosmiddel zoals een alifatische alkohol, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran of diethylether, bij voorkeur etha- 5601612

V V

- 10 - nol. Daarbij wordt het verkregen 2-halogeennicergoline met de formule 1 opgelost in één van voomoemde oplosmiddelen en wordt een oplossing van een equivalente hoeveelheid passend gekozen zuur in één van voornoemde oplosmiddelen onder voortdurend roe-5 ren toegevoegd bij omgevingstemperatuur. Door af te koelen tot 0-5°C precipiteert het gevormde zout dat daarna wordt afgefiltreerd. Geschikte zuren voor de zoutvorming zijn eenwaardige en meerwaardige anorganische en organische zuren zoals fosforzuur, azijnzuur, methaansulfonzuur, kamfersulfonzuur, zwavelzuur, per-10 chloorzuur, maleïnezuur, en tartraarzuur.

Farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen worden bereid of vervaardigd door een nieuw 2-halogenicer-goline te verenigen met gebruikelijke niet-toxische, inerte, vaste of vloeibare dragers en/of hulpstoffen die doorgaans in 15 enterale of parenterale preparaten worden toegepast. Voorbeelden van dragers of verdunningsmiddelen zijn water, gelatine, lactose, zetmeel, pectine, magnesiumstearaat, stearinezuur en plantaardige oliën zoals aardnootolie en olijfolie. De preparaten verkeren bij voorkeur in vaste vorm zoals ronde of hoekige ta-20 bletten, dragees, kapsules bijvoorbeeld gelatinekapsules, pillen of suppositoria. De hoeveelheid vaste drager bedraagt bij voorkeur ongeveer 25 mg tot 1 g. Desgewenst kunnen gebruikelijke toevoegingen worden opgenomen zoals conserveermiddelen, stabilisatoren, bevochtigingsmiddelen en emulgatoren. De vaste preparaten 25 worden op gebruikelijke wijze vervaardigd, bijvoorbeeld door zeven, mengen, granuleren en persen. Preparaten zoals injecteer-bare oplossingen worden eventueel gesteriliseerd.

De dosering is afhankelijke van onder andere het gewenste effekt, de ernst van de aandoening, het lichaamsgewicht 30 en de gevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, en verder van de wijze van toediening en het aantal toedieningen per dag.

De werkzame dosis bedraagt in het algemeen 0,1-10 mg/kg lichaamsgewicht.

8501612 9 9 - 11 -

Voorbeeld I

Bereiding van 2-chloorlumilysergol 2,0 g (0,007 mol) 2-chloorlysergol wordt opgelost in 200 ml van een 45:75 mengsel van methanol en zwavelzuur. Het mengsel wordt bestraald met een Tungsram 250 W kwiklamp bij 5 een temperatuur van 25-30°C. De reactie wordt gevolgd door dunnelaagchromatografie op een kieselgelplaat 60 F254 onc3er elueren met een 80:20 mengsel van chloroform en methanol. Na afloop van de reactie wordt de methanol en zwavelzuur bevattende oplossing opgehelderd met 0,2 g geaktiveerde koolstof, ge-10 filtreerd, uitgeschonken in 300 ml ijs-water en met waterige ammoniak op een pH 8 gebracht. Het mengsel wordt 3 keer geëxtraheerd met steeds 70 ml chloroform. De gecombineerde organische fasen worden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt onder verminderde druk. Het residu wordt 15 omgekristalliseerd in aceton waarbij 2,0 g (90%) titelver-binding met een smeltpunt 227°C wordt verkregen.

IR (KBr, cm S: 2910 (OCH.), 780 (aromatisch halogeen); 1 3 H-NMR (DMSO-d,. + CHC1J (δ, ppm): o 3 2,50 (s; 3H; N-CH3) 20 2,85 (s; 3H; -O-CH-j) 3,55 (m; 2H-; -CB^-OH) 7,13-7,24 (m; 3H; aromatische waterstof)

Voorbeeld II

Bereiding van 2-chloor-l-methyllumilysergol 25 Aan 12,7 ml dimethylsulfoxyde wordt 1,54 g fijn ver- poederd kaliumhydroxyde toegevoegd. Na 10 minuten roeren bij omgevingstemperatuur wordt 2,0 g 2-chloorlumilysergol portie — gewijs toegevoegd onder handhaving van de temperatuur op 15-20°C. Na 35 minuten roeren wordt onder oplopen van de temperatuur 30 tot omgevingstemperatuur 0,6 g methyljodide toegevoegd waarna het roeren nog 10 minuten wordt voortgezet. Na afloop wordt het reactiemengsel uitgeschonken in 400 ml ijs-water. Het neerslag wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt onder verminderde druk 9601612 - 12 - ingedampt. Het residu wordt omgekristalliseerd in aceton waarbij 1,77 g titelverbinding met een smeltpunt van 252°C wordt verkregen.

IR (KBr_1): 2910 (0CH3), 2820 (indool-methyl), 5 730 (aromatisch halogeen) H-NMR (DMSO-d^ + TFA) (6, ppm): 6 2,50 (s; 3H; N-CH3) 2,85 (s; 3H; -O-CHj) 3.55 (m; 2H; -CH^H) 10 3,73 (s; 3H, indool-N-CH3) 7,13-7,44 (m; 3H, aromatische waterstof)

Voorbeeld III

Bereiding van 2-broom-l-methyllumilysergol Te werk-gaande volgens voorbeeld II wordt uit 1,0 g 15 (0,0027 mol) 2-broomlumilysergol 0,78 g (75%) titelverbinding met een smeltpunt van 240-242°C bereid.

IR (KBr, cm-1): 2910 (OCH ), 2920 (indool-methyl) 1 ó H-NMR (DMSO-d ) (δ, ppm):

O

2,49 (s; 3H; NCH3) 20 2,97 (s; 3H; OC^) 3.55 (m; 2H; CH^H) 3,75 (s; 3H; indool N-CH3) 7,17-7,41 (m; 3H; aromtische waterstof)

Voorbeeld IV

25 Bereiding van N-hydroxysuccinimide-5-broomnicotinaat, reactieve ester 1,77 g Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimide wordt toegevoegd aan 1 g N-hydroxysuccinimide en 5,2 g 5-broomnicotinezuur opgelost in 100 ml watervrije ethylacetaat bij 50°C. Het reactie-30 mengsel wordt 4 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Na af-koelen tot 5°C worden witte kristallen afgefiltreerd. Het fil-traat wordt onder verminderde druk ingedampt waarna het residu wordt omgekristalliseerd in ethanol.

6 6 0 1612 * 2 - 13 -

Voorbeeld V

Bereiding van 2-chloornicergoline

Van de in voorbeeld IV bereide reactieve ester wordt 0,96 g toegevoegd aan een oplossing van 1 g 2-chloor-l-methyl-lumilysergol in 100 ml watervrije pyridine. Het mengsel wordt 5 4 uren bij omgevingstemperatuur geroerd onder volgen van het reactieverloop door dunnelaagchromatografie. Na afloop van de verestering wordt het reactiemengsel onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt uitgeschonken in 200 ml van een 10%-ige waterige natriumcarbonaatoplossing en 3 keer met steeds 10 30 ml chloroform geextraheerd. De verenigde organische fasen worden gewassen met water en na drogen boven watervrij magne-siumsulfaat gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt.

Het residu wordt omgekristalliseerd in diethylether en desgewenst gezuiverd door chromatografie. Aldus wordt de titelver-15 binding in een opbrengst van 1,47 g (95%) verkregen.

^H-NMR (CDC13) (<T, ppm): 2,48 (s; 3H; N-CRj) 2,53 (s; 3H; 0-CH.j) 3,74 (s; 3H; indool N-CH3) 7,0-7,28 (m? 3H; aromatisch waterstof, 20 indool) 8,45 (t; 1H; aromatisch H) 8,9 (d; 1H; aromatisch H) 9,2 (d; 1H; aromatisch H)

Voorbeeld VI

25 Bereiding van 2-broomnicergoline

Te werkgaande volgens voorbeeld V wordt uit 1 g 2-broom-l-methyllumilysergol 1,4 g (95%) titelverbinding met een smeltpunt van 142-144°C bereid.

6601512

Claims

3. Werkwijze voor het bereiden van 2-halogeenicergoli-nen, met het kenmerk dat, verbindingen worden bereid met de formule 1 waarin X een chlooratoom, broomatoom of joodatoom voorstelt, door veüBstering van een 2-halogeen-l-methyllumilysergol . 10 met de formule 2 waarin X voornoemde betekenis heeft, of een zuuradditiezout daarvan, en desgewenst omzetting van de verkregen verbinding met de formule 1 tot een zuuradditiezout.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk dat, de verestering wordt uitgevoerd met een reactieve ester.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk dat, de reactieve ester is bereid uit 5-broomnicotinezuur en N-hydroxysuccinimide.
6. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk dat, het preparaat als werkzaam bestanddeel een 2-halogeennicergoline 20 met de formule 1 waarin X een chlooratoom, broomatoom of jood atoom voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout daarvan, bevat, samen met één of meer dragers of verdun-ningsmiddelen en/of toevoegingen.
7. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van 25 een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 6.
8. Methode voor het verbeteren van de cognitieve hersen-funktie en het uitoefenen van antihypoxische,oo-adrenergisch blokkerende en/of calciumantagonistische werking, met het kenmerk dat, als werkzaam middel een verbinding met de formule 30. waarin X een chlooratoom, broomatoom of joodatoom voorstelt of een zuuradditiezout daarvan, of een therapeutisch preparaat volgens conclusie 6 of verkregen met de werkwijze volgens conclusie 7, wordt toegepast in een therapeutisch werkzame hoeveel- 8801312 heid.
9. Verbindingen, werkwijzen voor het bereiden daarvan alsmede farmaceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 36 0 1d I 2 V «r-oJ-^ ch3 βπ CH3-N Jlx 2 CH2OH CKaO* f 1 (ON CH3-N—!Lx 8601512 Richter Gedeon Vegyészeti Gyar RT. te Boedapest, Hongarije