KR880001280B1 - 2-할로니세르골린 유도체와 그 산부가염의 제조방법 - Google Patents

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Description

2-할로니세르골린 유도체와 그 산부가염의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 부분적으로 신규한 2-할로니세르골린(1,6-디메틸-2-할로-10α-메톡시에르골린-8β-메탄올 5-브로모니코티네이트 에스테르) 유도체와 그 산부가염의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

위식 중에서 X는 염소, 브롬 또는 요드원자를 나타낸다.

본 발명에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 그의 산부가염은 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 신규한 2-할로-1-메틸루밀리세르골(1,6-디메틸-2-할로-10α-메톡시에르골린-8β-메탄올) 또는 그의 산부가염을 에스테르화 시켜서 제조하며, 필요에 따라서는 이렇게 얻어진 상기 일반식(Ⅰ)의 2-할로니세르골린 유도체를 산부가염으로 변환시켜서 제조한다.

위식 중에서 X는 상기와 같다.

이와 같이 본 발명의 방법에 의해 제조되는 일반식(Ⅰ)의 2-할로니세르골린 유도체 화합물은 X가 염소 또는 요드원자를 나타낼 때 신규한 것인바, 이러한 화합물은 치료학적으로 활성이 있다. 따라서, 본 발명은 또한 이들 화합물이나 그의 산부가염을 활성 성분으로 함유하고 있는 약제조성물에 관한 것이기도 하다.

니세르골린(1,6-디멜틸-10α-메톡시에르골린-8β-메탄올 5-브로모니코티네이트)는 미국특허 제3228943호 및 독일특허 제2112273호에 개시되어 있는 공지된 말초성 혈관 확장제이다.

현재까지 니세르골린의 2-브로모유도체는 오직 엘.버나르디 엣 알 지 [L. Bernardi et al. : I1 Farmaco, Ed. Sc. 30, 789(1975)]에만 기술되어 있으며 혈관확장 및 α-아드레날린 억제효과가 있는 것으로 알려져 있다. 이 문헌에 따르면 2-브로모니 코틴을 클로라미드와 에스테르화 시키고 이렇게 하여 얻어진 니세르 골린을 아세트산으로 브롬화시키면 제조되는 것으로 기술되어 있다.

본 발명에 의한 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 2-할로니세르골린 유도체 제조시에는 합성경로의 초기단계에서 에르골렌 골격의 C₂원자에 할로겐이 도입된다.

놀랍게도 본 발명에서는 예컨대, 2-할로니세르골에 의해 합성의 초기에 에르골렌의 C₂원자에 할로겐을 도입시키게 되면 의외로 유익한 결과가 나타나는 것으로 밝혀졌는 바, 이러한 방법으로 합성시키게 되면 매우 간단하고 짧은 시간동안 반응시키면서도 합성후에 부산물이 생성되거나 에르골렌 골격의 C₂원자에 할로겐이 함유되지 않은 중간체와 같은 구조적 이성체가 생성되는 일이 없이 고수율의 최종생성물을 얻게 되는 것이다.

본 발명의 제조방법에 초기물질로 사용된 신규의 1-메틸-2-할로루밀리세르골의 제조에 대해서는 본 발명자의 항가리 특허출원 제2446185호에 공표되어 있다. 이 특허출원 내용에 따르면 실시예 1과 같은 방법으로 2-할로리세르골을 광화학반응시켜서 2-할로루밀리세르골로 변환시키는 것이 기재되어 있으며, 또 실시예2 및 3과 같은 방법으로 1-메틸-2-할로루밀리세르골을 제조하기 위해서 상기 2-할로루밀리세르골을 멜틸화시키는 것이 기재되어 있다.

한편, 본 발명의 제조방법에 있어서는 상기 일반식(Ⅱ) 표시되는 신규의 1-메틸-2-할로루밀리세르골 또는 그의 산부가염을 에스테르화 시킨다. 이 에스테르화 반응은 2단계로 시행된다. 즉 제1단계에서는 반응하는 에스테르를 제조하고, 제2단계에서는 이렇게 얻어진 화합물을 에스테르화 반응에 사용하는 것이다.

이때 반응하는 에스테르는 다음과 같은 방법으로 제조한다. 먼저 N-하이드록시숙신이미드를 테트라하이드로퓨란 또는 에틸아세테이트, 바람직 하기로는 에틸아세테이트와 같은 비 양자성 용매에 용해시키고, 이 용액에다 N,N-디싸이클로헥실카보디이미드와 더불어 5-브로모니 코틴산 용액을 상기 N-하이드록시숙신아미드와 동일한 양만큼 첨가시킨다. 그 다음 이를 실온에서 교반시킨 후에 얻어진 침전물을 여과하고 여과액을 감압하에서 증류시킨다. 이때 필요에 따라서는 얻어진 백색의 무정형물질인 반응에스테를 에탄올로 재결정시킨다.

다음 단계에서는, 상기와 같이 제조된 반응에스테르로 에스테르화 반응을 시킨다.

이 반응은 20℃ 내지 60℃의 온도에서, 바람직하기로는 실온에서 유기염 존재하에 테트라하이드로 퓨란과 같은 비양자성 용매중에서 시행하며, 이때의 유기염으로서는 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘, 바람직하기로는 피리딘을 들 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 사용되는 용매로서는 과량의 유기염을 사용할 수 있다. 1-메틸-2-할로루밀리세르골을 상기의 적당한 용매 또는 순수유기염에 용해시키고, 상기한 바와 같이 제조된 반응에스테르를 첨가시킨다. 이 반응후에는 박층크로마토그래피(TLC) 처리를 한다.

에스테르화 반응이 완결된 후에 용매를 감압하에 제거시키고 그 생성물을 유기상으로 추출 분리시키며 건조시킨 후 감압 증류시킨다음, 이 생성물을 에틸에테르로 재결정시킨다. 얻어진 물질은 필요에 따라서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.

상기 일반식(Ⅰ)의 2-할로니세르골린 유도체는 필요에 따라서 재결정에 의해 정제된 염으로 추출하거나, 또 경우에 따라서는 적당한 산을 사용하여서 산부가염으로 변환시킨다. 이때 재결정은 양자성 또는 비양자성 용매를 사용하며 아세톤이나 에테르가 바람직하다.

또한, 산부가염은 지방족 알코올이나 아세톤, 아세토니트릴, 테트라 하이드로퓨란, 에테르와 같은 양자성 또는 비양자성 용매, 바람직하기로는 에탄올을 사용하여 형성시킨다. 그 방법으로는 제조된 상기 일반식(Ⅰ)의 2-할로니세르골린 유도체를 상기의 용매에 용해시키고, 여기에다 상기의 한 용매중에서 동량의 적당한 산을 함유하는 용액을 교반시키면서 실온에서 첨가시키며, 이를 0℃ 내지 5℃의 온도로 냉각시키면 염이 형성된다. 이렇게 침전된 염을 여과해 내게되면 일반식(Ⅰ)의 산부가염이 얻어지게 된다. 이렇게 염형성형으로 첨가되는 산으로는 인산, 아세트산, 메탄 술폰산, 캄포르 술폰산, 황산, 과염소산, 마레산 및 타르타르산과 같은 일가 또는 다가의 유기산이나 무기산이 사용될 수 있다.

본 발명에서는 연구결과 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 화합물은 X가 염소 또는 요드원자일 때, 특히 뇌의 인식기능을 증대시키고 강한 α-아드레날린 억제 및 칼슘 길항작용과 같은 항산소결핍중능을 나타내는 유효한 치료활성이 있는 것으로 밝혀졌다.

이와 같이 유익한 항산소결핍중능 및 인식기능 증대효과는 다음과 같은 약리학적 조사연구에 의해 입증되었다. 이 조사연구는 18g 내지 21g의 암수 CFLP 생쥐와 160g 내지 180g의 수컷 SHR쥐로 시행하였다. 이때 시험화합물은 실험시작 60분전에 쥐의 경우는 체중kg당 5ml, 생쥐의 경우는 체중kg당 10ml의 양만큼 경구투여 하였다.

여기서, 니세르골린은 0.4% 타르타르산 용액에 용해시키는 반면, 시험화합물 5% TWEEN 80 용액에 용해시키고, 의료용 염수를 가하여 적당한 농도로 희석시켰다.

그 결과를 백분율로 나타내었다.

항 산소결핍증능의 조사

[I. Baumel et al. : Proc. Soc. Exp. Ther. Biol. N. Y.132,629(1969)]

쥐(n=5마리)에게 시험화합물을 여러가지 투여량으로 투약처리하고 60분이 경과한 후에 저기압(170mm Hg)의 산소결핍조건하에서 생존시간을 측정하였다. 이때의 생존시간은 다음 표1에서 대조군의 생존시간에 대한 백분율로 나타내었다.

학습촉진 효과의 조사

[W.B. Essmann and H. Alpern : Psycol. Rep 41, 731(1964)]

생쥐(n=10마리)에게 시험화합물 5mg/kg을 투약처리하고 시험동물을 개체판별 수동회피방법(one-trial passive avoidance method)으로 시험하였다. 이 시험동물을 시험상자의 플랫폼에 위치시킨후에 암상자에 넣은 다음 전자쇼크(Footshock)(1.5mA, 0.3초)를 가했다. 일주일이 지난 후에 이 시험동물을 재시험하였다. 내부로 들어가는 것을 피하려고 하는 잠복기간의 평균을 대조균의 값과 비교하고 그것을 백분율로 나타내었다.

후천적 항산소결핍증능에 대한 길항작용의 조사

쥐(n=4마리)에게 시험화합물을 여러가지 투여량으로 매일 투여 처리시키고 정상대기압의 산소결핍조건(산소 6%)하에서 자동 6채널의 셔틀상자(실험조건 : 50주기/일, 막간신호교환기간 15초, 자극 15초, 전기쇼크(0.8mA) 10초)에 넣고 3일을 경과시켰다. 3일이 경과한 후에 측정된 회피응담 값을 대조군의 측정값에 대한 편차의 백분율(CAR ∇%)을 나타내었다.

이들 실험에서 니세르골린을 비교용 약품으로 사용하였으며, 실험결과는 다음 표1에 나타내었다.

[표 1]

* 주

1) 대조동물의 평균 생존시간 :

2) 대조동물의 평균 학습잠재기간:

77.0±16.4초 (2-클로로 니세르골린)

3) 정상조건하에서의 대조동물의 CAR : 92.0±1.2%

산소결핍 조건하에서의 대조동물의 CAR : 22.0±5.0%

표 1에서는, 시험동물의 평균생존시간이 치명적인 저대기압의 산소결핍 조건하에서 니세르골린의 경우에는 2.5mg/kg이나 투여하였지만 거의 영향이 없었으나, 2-클로로니세르골린의 경우에는 1.0mg/kg만을 투여하여도 항산소 결핍증능이 괄목할 만하게 증가되었다는 사실을 나타내주고 있다.

정상 대기압의 산소결핍상태하에서 투약 처리된 시험동물의 저하된 기능은 니세르골린의 투여량에 의한 경우보다 4배나 더 적은량의 2-클로로니세르골린을 투여하였을 때 오히려 정상화 되었으며, 동일한 투여량으로 투약한 상태에서의 학습촉진효과는 2-클로로니세르골린이 니세르골린의 경우보다 현저하게 좋은 것으로 나타났다.

생화학적인 조사연구를 위해서 α₁- 및 α₂-아드레날린 수용체와 D-2 수용체 결합 및 본 발명화합물의 시탭토솜 흡수력을 조사하였다.

α₁-아드레날린 수용체 결합의 조사

한노버 위스타(Hannover Wister)쥐의 목을 자르고 그 피질을 채취한 후 이것을 20배 부피의 완충용액(TRIS 염산 50밀리몰, pH8)으로 균질화시켰다. 피질막을 15분동안 2회에 걸쳐서 45,000g으로 원심분리시켰으며, 30mg/g의 농도로 완충용액으로 현탁시켜서 단백농도가 1.7 내지 1.8mg/ml가 되도록 하였다.

그 다음 α₁-수용체결합을 조사하기 위해서 말제제와 리간드(0.5 나노몰의 3H-프라조신) 및 시험화합물 총 1ml의 부피로 사용하였다. 23℃에서 30분동안 방치시킨 후에 그 시료를 왓트만 필터(Whatman GF/B Filter)를 통해 여과시키고 각각 4ml의 완충용액으로 4회 세척하였다. 비특이성 결합의 편향을 위해 10마이크로몰의 펜톨아민을 사용하였다.

α₂-아드레날린 수용체 결합의 조사

한노버 위스타 쥐의 목을 자르고 그 피지르을 채취하여 30배 부피의 완충용액(TRIS 염산 50마이크로 몰, pH 7.4)으로 균질화시켰다. 피질막을 15분동안 2회에 걸펴서 45,000g으로 원심분리시켰으며, 이를 50ml/g의 농도로 완충용액으로 현탁시켜서 단백농도가 0.9 내지 1.0mg/ml가 되도록 하였다.

α₂-수용체 결합을 조사하기 위해서, 막제제와, 리간드(1.0 나노몰의 3H RX 781094 = 3H-1 다족산) 및 시험화합물을 총 1ml의 부피로 사용하였다. 23℃에서 20분동안 방치시킨 후에 그 시료를 왓트한 필터를 통해 여과시키고 각각 4ml의 완충용액으로 4회 세척하였다. 비특이성 결합의 편향을 위해 10 마이크로몰의 펜톨아민을 사용하였다.

D-2 수용체 결합의 조사

한노버 위스타 쥐의 목을 자르고 그 피질로부터 조반변이체(Striatum)를 만들고, 이것을 10배 부피의 냉각 완충용액(TRIS 염산 50밀리몰, 염화나트륨 120밀리몰, 염화칼륨 2밀리몰, 염화마그네슘 1밀리몰 및 염화칼슘 5밀리몰 pH 7.4)으로 균질화시킨 후 15분 동안 45,000g으로 원심분리 시켰다. 이렇게 하여 얻어진 침전물은 완충용액으로 100ml/g의 농도로 현탁시켜서 단백농도가 0.7 내지 0.8mg/ml가 되도록 하였다.

D-2 수용체 결합을 조사하기 위해서, 막 제제와 완충용액, 리간드 (0.5 나노몰의 3H-스피로퍼리돌) 및 일정농도의 시험화합물을 총 2ml의 부피로 사용하였으며, 37℃에서 15분간 방치시킨 후에 그시료를 왓트만 필터를 통하여 여과시키고, 각각 5ml의 완충용액으로 2회 세척하였다.

비특이성 결합의 편향을 위해 1마아크로몰의 (+)-부타클라몰(butaclamol)을 사용하였다.

상기 3가지 수용체 결합방법 모두에는 신티레이션 용액(Scintillation cocktail)을 크벳(cuvet)에서 여과지에 적용시켰으며 다음날에 동위원소 방사능을 측정하였다.

시냅토솜에서의 45ca²⁺흡수력의 조사

시냅토솜인자는 Wu et al. [J. Neurochem. 39, 700(1982)]의 방법에 따라서 쥐의 뇌피질로부터 20mg/ml의 단백농도로 준비하였다.

실험을 위해 완충용액(염화나트륨 112밀리몰, 염화칼륨 5밀리몰, 염화마그네숨 1.3밀리몰, 인산나트륨 1.2밀리몰, 글루코오스 10밀리몰 및 37℃에서 카르보겐으로, pH7로 조절한 TRIS 20밀리몰)을 사용하였다.

이 완충용액과 시험화합물 및 1mg의 시냅토솜을 함유한 총부피 1ml의 혼합물을 37℃에서 20분간 미리 방치시켰는 바, 이때 K⁺(45밀리몰)의 45ca²⁺흡수가 발생되는지와 대조용 Na⁺(45밀리몰)의 45ca²⁺흡수가 발생되는지를 측정하였다. 이 반응은 5ml의 완충용액(염화나트륨 120밀리몰, 염화칼륨 5밀리몰, EGTA 5밀리몰 및 TRIS 20 밀리몰, pH 7.4)을 첨가시켜서 종료하였다.

이 시료를 왓트만 필터를 통하여 여과시키고 각각 5ml의 세척완충용액(염화나트륨 132밀리몰, 염화칼륨 5밀리몰, 염화마그네슘 1.3밀리몰, 염화칼슘 1.2밀리몰 및 TRIS 20밀리몰, pH 7.4)으로 2회 세척하였다. 필터에 잔류하는 방사능은 10ml의 신티레이션 용액으로 측정하였다.

이 측정결과는 표 2에 나타내었다.

[표 2]

상기 표 2로부터 2-클로로니세르골린과 니세르골린의 α-아드레날린 수용체활성(adrenoceptor activity)은 실질적으로 동일한 것으로 밝혀졌다. 즉, 양화합물의 IC50 값은 낮으며 높은 활성을 가지고 있다. 이와 동시에 2-클로로니세르골린의 α₂-아드레날린 수용체 활성은 니세르골린의 그것보다 약13배가량 높다. 그러나, 반대로 2-클로로니세르골린의 D-2 아드레날린 수용체 활성은 니세르 골린의 그것보다 12배 낮다. 이로부터 2-클로로니세르골린의 α-아드레날린 수용체 활성이 D-2/α₁선택비율에서 두드러진 것으로 분명하게 밝혀졌다.

이러한 2-클로로니세르골린의 또 다른 중요한 생화학적 효과는 시냅토솜 45ca²⁺흡수력의 억제 상태에서 그의 활성이 니세르골린의 활성보다 약 4배가량 크다는데 있다.

이상과 같은 의약적 또는 생화학적 조사를 통한 결과를 종합해 보면 2-할로겐화 니세르골린 유도체는 임상적인 효과에 있어서는 니세르골린과 비슷하게 사용되지만 할로겐화 유도체가 더욱더 강력하고 선택적인 것임을 알 수 있다. 또 생화학적인 효과에 있어서는 강한 항산소결핍증에 대해 좋은 상관관계가 있으며, 약리학적 연구에 의해 뇌 인식기능 촉진효과도 개선된 것으로 밝혀졌다.

한편 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규환 2-할로니세르골린 유도체는 유용한 비독성, 불활성, 고형 또는 액상의 담체나 통상적으로 경구 또는 비경구 투여용 조성물로 사용되는 보조제와 함께 혼합하여 약리학적 조성물로 변화시킬 수 있다. 이러한 담체로서는 예컨대, 물이나 젤라틴, 락토오스, 전분, 펙틴, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 및 땅콩기름이나 올리브오일 등과 같은 기름이 사용될 수 있다. 이 활성성분은 유용한 약리학적 조성물로 사용될 수 있으며, 특히 원형 또는 각이진 정제와 같은 고형물, 당의정, 캡슐, 환약, 좌약과 같은 형태로 형상화시킬 수 있는 것이다. 이때 사용되는 고형 담체는 적당한 정도로 사용될 수 있는데, 바람직하기로는 약 25mg 내지 1g정도로 사용하는 것이 좋다.

또한 본 발명에 따른 조성물은 임의로 통상 사용되는 약제첨가물 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제 등과 같은 첨가물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 공지된 방법으로 제조될 수 있는데 예컨대 고체조성물은 입자분별, 혼합, 입자화 및 압착공정으로 제조되어진다. 살균소독과 같은 부가적인 처리도 가해질 수 있다.

이러한 약제조성물은 필요로 하는 치료효과가 달성될 수 있는 정도의 유효량 만큼 환자에게 투여한다. 이러한 투여량은 투여방법 및 일일투여 횟수는 물론 환자의 병세나 체중 및 이 약제 성분에 대한 환자의 반응도에 따라 적당히 조절하여 투여한다. 물론 약사의 지시에 따라야 하지만 일반적으로 유효 투여량은 체중 kg당 0.1mg 내지 10mg이다.

이와 같은 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

2-클로로루밀리세르골의 제조

2.0g(0.007몰)의 2-클로로리세르골을 메탄올과 황산이 45 : 72로 혼합된 혼합물 200ml에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 25℃ 내지 30℃의 온도를 유지시키면서

의 Tungsram HgO 램프를 사용하여 조사시킨다. 그 다음으로 박충크로마토그래피(TLC)를 이용하며, 용리액으로 클로로포름과 메탄올이 80 : 20으로 혼합된 혼합물과 Kieselgel 60 F254 시트를 사용하여 반응시킨다.

이 반응이 종료되면 메탄올과 황산이 함유된 용액을 0.2g의 활성탄으로 정화시키고 여과된 다음 300ml의 얼음물 속에 쏟아 붓고 암모니아수를 첨가하여 혼합물의 pH값을 8로 조절한다. 그 다음 이 혼합물을 각각 70ml의 클로로포름으로 3회에 걸쳐 추출해낸 후 이 유기추출물을 합하여 무수황산나트륨으로 건조여과시키고 감압하게 증류시킨다. 잔유물은 아세톤으로 재결정시키서 표제상의 생성물 2.0g(90%)을 얻는다. 측정값은 다음과 같다.

m.p : 227℃

IR(KBr, Cm^-1: 2910(OCH₃), 780(방향족 환상의 할로겐)

¹H-NMR(DMSO-d₆+CHCl₃)(δ, ppm) :

2.50(s ; 3H ; N-CH₃)

2.85(s ; 3H ; -O-CH₃)

3.55(m ; 2H ; -CH₂-OH)

7.13-7.24(m ; 3H : 방향족 환상의 수소)

[실시예 2]

2-클로로-1-메틸루밀리세르골의 제조

12.7ml의 디메틸술폭사이드에다 잘게 부순 수산화 칼륨을 1.54g 첨가시킨 후에 이 혼합물을 10분동안 실온에서 교반시킨다. 이 혼합물의 온도를 15℃ 내지 20℃로 유지시키면서 2.0g의 2-클로로루밀리세르골을 조금씩 가하고, 이를 35분간 교반시킨 후에 실온에서 따뜻하게 방치시킨 다음 0.6g의 요드와 메틸을 가한 후 그 혼합물을 400ml의 얼음물에 넣고 10분간 더 교반한다. 침전물은 여과해내고 여과액은 감압하에 증류시킨 다음, 잔유물은 아세톤으로 재결정시켜서 표제상의 생성물 1.77g(85%)을 얻는다. 측정값은 다음과 같았다.

m.p : 252℃

IR(KBr, cm^-1: 2910(OCH₃), 2820(인돌-CH₃), 730(방향족 환상의 할로겐)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA) (δ, ppm) :

2.50(s ; 3H ; N-CH₃)

2.85(s ; 3H ; -O-CH₃)

3.55(m ; 2H ; -CH₂OH)

3.78(s ; 3H ; 인돌-N-CH₃)

7.13-7.24(m ; 3H : 방향족 환상의 수소)

[실시예 3]

2-브로모-1-메틸루밀리세르골의 제조

실시예 2의 방법과 동일하게 실시하되 초기물질로 1.0g(0.0027몰)의 2-브로모루밀리세르골을 사용한다. 표제상의 화합물 0.78g(75%)을 얻었다. 측정값은 다음과 같았다.

m.p : 240℃ 내지 242℃

IR(KBr, cm^-1: 2910(OCH₃), 2920(인돌-CH₃)

¹H-NMR(DMSO-d₆) (δ, ppm) :

2.49(s ; 3H ; NCH₃)

2.97(s ; 3H ; OCH₃)

3.55(m ; 2H ; CH₂OH)

3.75(s ; 3H ; 인돌N-CH₃)

7.17-7.41(m ; 3H : 방향족 환상의 수소)

[실시예 4]

N-하이드록시숙신이미드 5-브로모니코티네이트 반응에스테르의 제조

50℃에서 100ml의 순수 에틸아세테이트의 1g의 N-하이드록시 숙신이미드와 5.2g의 5-브로모니코틴산을 용해시키고, 여기에다 1.77g의 N,N-디싸이클로헥실카보디이미드를 첨가시킨다. 그 다음으로 이 반응혼합물을 실온에다 4시간 동안 교반하고 5℃까지 냉각시킨 다음 침전된 백색 결정은 여과해 낸다. 여과액을 감압하에 증류시키고 잔유물은 에탄올로 재결정시킨다.

[실시예 5]

2-클로로니세르골린의 제조

실시예 4에서 제조된 반응 에스테르 0.96g을 10ml의 피리딘 무수물중에서 1g의 2-클로로-1-메틸루밀리세르골을 함유하는 용액에 첨가시킨 다음, 이 혼합물을 TLC반응을 실시하면서 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이렇게 에스테르화 반응이 종료된 후에 이 반응혼합물을 감압하에서 증류시키고, 잔유물을 200ml의 10% 탄산나트륨 용액에 쏟아 부은 다음 각각 30ml의 클로로포름으로 3회에 걸쳐 추출한다. 클로로포름상(phase)을 물로 세척하고 화합된 유기체상은 무수황산마그네슘으로 건조 여과시킨 다음 감압하에서 증류시키고 잔유물을 에테르로 재결정시킨다. 만일 필요하다면 이렇게 얻어진 생성물을 크로마토그래피 처리를 하여 정제하여서 최종생성물 1.47g(95%)를 얻는다. 측정값은 다음과 같았다.

¹H-NMR(CDCI₃) (δ, ppm) :

2.48(s ; 3H ; N-CH₃)

2.53(s ; 3H ; O-CH₃)

3.74(s ; 3H ; 인돌 N-CH₃)

7.0-7.28(m ; 3H ; 방향족 환상의 수소, 인돌)

8.45(t ; 1H : 방향족 환상의 수소)

8.9(d: 1H ; 방향족 환상의 수소)

9.2(d : 1H ; 방향족 환상의 수소)

[실시예 6]

2-브로코니세르골린의 제조

초기 개시물질로 1g의 2-브로모-1-메틸루밀리세르골을 사용하는 외에는 실시예 5와 동일한 방법으로 실시한다. 표제상의 생성물 1.4g(95%)을 얻는다. m.p는 142℃ 내지 144℃이다.

Claims (2)

1. 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 2-홀로-1-메틸루밀리세르골 또는 그의 산부가염을 에스테르화시켜서 됨을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 2-할로니세르골린 유도체 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   

   위식들 중에서 X는 염소를 나타내다.
2. 제1항에 있어서, N-하이드록시숙신이미드와 5-브로모니코틴산을 반응시켜서 얻어지는 반응에스테르로 에스테르화 시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.