DE1962442B2

DE1962442B2 - 2-Benzoylalkylbenzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE1962442B2
Application number: DE19691962442
Authority: DE
Inventors: Toshio Atsumi; Kenji Kobayashi; Takarazuka Maitani; Yoshiaki Takebayashi; Hisao Nishinomiya Yamamoto (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-12-26
Filing date: 1969-12-12
Publication date: 1978-04-27
Also published as: DK132755C; PL80422B1; NL160252B; BE743733A; DK132755B; CS161100B2; FI51349C; AT293414B; SE363328B; FI51349B; FR2027126B1; FR2027126A1; GB1276719A; BR6915175D0; NO130795B; NL6919358A; DE1962442A1; ES374901A1; DE1962442C3; YU321969A

Description

(M)

verseift oder ein 6,7-Benzomorphan der allgemeinen Formel III

(IH)

mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV
Y

Il

R₂ C (CH₂)„ X

in der X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe bedeutet, kondensiert, und wenn Y die Äthylendioxygruppe ist, das erhaltene Äthylendioxy-Derivat der allgemeinen Formel II verseift, und gegebenenfalls die erhaltene freie Base durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.

3. Arzneimittel mit analgetischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.

Analgetica der Benzomorphan-Gruppe sind bekannt Der therapeutisch wichtigste Vertreter dieser Verbindungsklasse, das in der BE-PS 6 11 000 beschriebene Phenazocin, hat zwar im Tierversuch eine außerordentlich hohe analgetische Wirkung, doch ergaben Untersuchungen, daß die »Suchtkapazität« dieser Verbindung im Einklang mit der hohen analgetischen Wirkungsintensität steht. Die depressorische Wirkung von Phenazocin auf die Atmungsfunktion ist mindestens ebenso ίο groß wie die einer äquianalgetischen Dosis Morphin (vgl. Ehrhart und Rusch ig, »Arzneimittel«, Bd. 1, Seiten 342 bis 348, Verlag Chemie, 1968).

Aufgabe der Erfindung ist es, neue 2-Benzoylalkylbenzomorphane mit analgetischen Eigenschaften zu Γ) schaffen, die die Nachteile der bekannten Benzomorphane nicht aufweisen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die verfahrensgemäß eingesetzten 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel III sind bekannte Verbindungen, die durch Entmethylierung der entsprechenden 2-Methyl-6,7-benzomorphane hergestellt werden.

Die Umsetzung der 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel III mit dem Halogenid der allgemeinen Formel IV wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder Isopropanol, und vorzugsweise auch in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbscarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriumhydrid, Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt. Die υ Umsetzung verläuft glatt bei Temperaturen von 20 bis 200° C, vorzugsweise 60 bis 150° C. Das Reaktionsprodukt läßt sich aus dem Reaktionsgemisch leicht isolieren, z. B. durch Filtration oder nach Zugabe von Wasser oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, in 4» welchem das Produkt unlöslich oder schwer löslich ist.

Das gegebenenfalls als Zwischenprodukt erhaltene Äthylendioxy-Derivat der allgemeinen Formel II kann durch saure Hydrolyse in das entsprechende 2-Benzoylalkylbenzomorphan der allgemeinen Formel I überführt werden.

Die Hydrolyse wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, und vorzugsweise jo bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendseten Lösungsmittels durchgeführt. Zur Hydrolyse werden katalytische Mengen einer Säure verwendet. Beispiele für geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie Essigsäure. Die Umsetzung ist (IV) gewöhnlich nach 30 Minuten bis 2 Stunden beendet

Die erfindungsgemäßen 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Maleinsäure, Citronensäure oder Weinsäure, und in Wasser oder einem anderen üblichen inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, in die Salze überführt werden.

Die erfindungsgemäßen 2-Benzoylalkylbenzomorb¹) phane und ihre Salze sind wertvolle Analgetika mit beruhigender Wirkung, die im Tierversuch überraschenderweise keine Tendenz zur Suchtbildung aufweisen. Dies haben folgende Versuche ergeben:

1. Bestimmung der analgetischen Wirkung

Für jeden Versuch wuiden Gruppen von jeweils 5 Tieren verwendet Es wurden folgende Versuche durchgeführt:

a) Krümmungstest (vgl. Folia Pharmacologica, Japonica, Bd. 56 [1960], S. 83)

Für diese Versuche wurden männliche Mäuse (ICR-Stamm; 20 bis 25 g schwer) verwendet Der Krümmungstest beruht auf dem spezifischen Antagonismus von Analgetika gegen das typische Krümmungssyndrom, das durch intraperitoneale Injektion einer 0,6prozentigen wäßrigen Essigsäurelösung hervorgerufen wird. Das Syndrom ist gekennzeichnet durch intermittierende Kontraktionen des Bauches, Verdrehen und Wenden des Körpers und Strecken der Hinterbeine.

Den Mäusen wurde intraperitoneal eine 0,6prozentige wäßrige Essigsäurelösung verabfolgt. 20 Minuten vor der Injektion der Essigsäurelösung wurden die zu untersuchenden Verbindungen verabfolgt. Zur Kontrolle wurden Tiere verwendet, denen lediglich die Essigsäurelösung intraperitoneal injiziert wurde. Die Anzahl der Mäuse, die keine Schmerzantwort (Krümmungssyndrom) zeigte, wurde notiert Zur Bestimmung der analgetischen Aktivität wurde die Zahl der Kontraktionen des Bauches während 12 Minuten nach der Injektion der Essigsäurelösung gezählt. Bei den Tieren der Kontrollgruppe betrug die Zahl der Kontraktionen 30. Die untersuchten Verbindungen werden als wirksam angesehen, wenn die Zahl der Kontraktionen höchstens 3 beträgt. Die EDso wurde nach Litchfield-Wilcoxon berechnet. In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt.
Tabelle I

Verbindung von
Beispiel Nr.

Krüm- LD₅₀

mungstest,

ED₅₀

mg/kg, se mg/kg, se

1 4,1 270

2 10,5 >300

3 7,1 >300

4 19,2 >300

5 2,5 >200

6 24,0 >300

7 28,3 >300

8 10,0 >300

9 18,3 >300

10 32,0 >300

11 5,6 >250

12 20,5 >300

13 31,1 >300

14 36,5 >300

15 38,2 >300

16 33,8 >300

17 39,5 >300

18 7,5 290

19 7,5 >300

20 7,8 290 2-(3-Oxo-3-phenylpropyl)- >40 >250 5,9-dimethyl-6,7-benzo-

morphan (J. Org. Chem.,
Bd. 24(1959), S. 116;
Verb. II c)

Verbindung von	Krüm	LD₅₀
Beispiel Nr.	mungstest, ED₅O
	mg/kg, se	mg/kg, se
2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-	>40	>250
2-(3-oxo-3-phenylpropyl)-
6,7-benzomorphan (J. Org.
Chem., Bd. 24 (1959),
S. 116; Verb. lld)
Phenazocin	5,9	26
(US-PS 29 59 594)
Pentazocin	17,3 .	127
(BE-PS 6 11 000)

b) Randall-Selitto-Test
(vgl. Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 113 [1957], S. 233)

In diesem Test wird die analgetische Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen bei einer künstlich gesetzten Entzündung bestimmt. Diese Methode beruht auf dem Prinzip, daß durch eine Entzündung die Schmerzempfindlichkeit erhöht wird und daß diese erhöhte Empfindlichkeit durch Analgetika modifiziert werden kann. Durch die Entzündung wird die Schmerzreaktionsschwelle verringert, und diese niedrige Schmerzreaktionsschwelle wird durch Analgetika erhöht.

Es wurden männliche Ratten (Wistar-Stamm, 80 bis 100 g schwer) verwendet. Die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen wurden den Ratten 2 Stunden nach der Injektion von 0,1 ml einer 20prozentigen Bierhefesuspension in die Fußoberfläche des rechten Fußes verabfolgt. Die Schmerzschwelle wurde als der auf den Fuß angewandte Druck in mm Hg gemessen, der zur Erzeugung einer Fluchtreaktion (Zappeln) erforderlich ist. Das Ausmaß der analgetischen Wirkung wird als prozentuale Zunahme der Schmerzschwelle der behandelten Ratten zum durchschnittlichen Schmerzschwellenwert von unbehandelten Ratten berechnet Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt

Tabelle II

Verbindung von	Randall-Selitto-Test	Scliimerz-	65,5
Beispiel Nr.	Dosis	schwelle	59,8
		mg/kg, se %	89,6
	10	103,1
1	20	8,9
	40	6,4
	80	15,7
	20	53,3
2'-Methoxy-2-carbamyl-	40
5-phenyl-6,7-benzomorphan	80
(OE-PS 2 61 126)	160

2. Bestimmung des Abstinenzsyndroms

(vgl. Folia pharmacologica Japonica, Bd. 54 [1958], S.

120)

Für jede Versuchsgruppe werden 20 männliche Ratten (Wistar-Stamm; Körpergewicht anfänglich 150 g) verwendet.

Die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen wurden Ratten zweimal täglich subcutan über einen Zeitraum von 4 Wochen verabfolgt Nach dem Absetzen der Verbindungen wird das Abstinenzsyndmm der Ratten anhand der Körpergewichtsabnahme bestimmt. Sofern eine der untersuchten Verbindungen ein Abstinenzsyndrom erzeugt, nimmt das Körpergewicht der Ratte deutlich ab. Die Symbole in Tabelle III haben folgende Bedeutung:

+ + + Starke Abnahme des Körpergewichts (etwa 5%)

+ + mäßige Gewichtsabnahme + schwache Gewichtsabnahme — keine Gewichtsabnahme.

Tabelle III

Testverbindung	Dosis Abstinenz-
	mg/kg, syndrom
	sc/Tag
	während
	4 Wochen
2'-Hydroxy-2-[))-(p-fluor-	20
benzoyl)-n-propyl]-5,9-di-
methyl-6,7-benzomorphan
(Beisp. 1)
2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluor-	20
benzoyl)-n-propyl]-5-methyl-
9-äthyl-6,7-benzomorphan
(Beisp. 3)
2'-Hydroxy-2-[y-(p-methoxy-	20
benzoyl)-n-propyl]-5,9-di-
methyl-6,7-benzomorphan
(Beisp. 5)
2'-Hydroxy-2-(y-benzoyl-	20
n-propyl)-5,9-dimethyl-
6,7-benzomorphan (Beisp. 19)
Metazocin	20 ++
(US-PS 31 38 603)
Phenazocin	20 ++
Pentazocin	20 ±
Verbindung II c	20 ±
(J. Org. Chem. a.a.O.)
Verbindung II d	20 ±
(J. Org. Chem. a.a.O.)

Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen nach dem Absetzen keine Abstinenzerscheinungen hervorrufen.

Im Gegensatz zu anderen Morphin- und Benzomorphan-Derivaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine ungünstigen Nebenwirkungen, wie Erbrechen, Excitation, Konstipation, allergische Reaktionen und Atmungshemmung.

Zur Herstellung von Arzneipräparaten können die erfindungsgemäß hergestellten Arzneistoffe unter sterilen Bedingungen in der Salzform, in Wasser oder sofern die freie Base verwendet wird, in einer äquivalenten Menge einer pharmakologisch verträglichen Säure oder in einer physiologischen Lösung, wie physiologischer Kochsalzlsöung, gelöst und in Ampullen abgefüllt werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch in Dosierungseinheiten von I bis 15 mg als Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung, entweder allein oder zusammen mit geeigneten Hilfsstoffen, wie Calciurncarbonat, Stärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat oder Gummiarabicum, he;·- ϊ gestellt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

ι (i 2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-

5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

(a)2'-Hydroxy-2-[4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1,08 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0,6 g Natriumbicarbonat und 15 ml Dimethylformamid wird mit 1,43 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-brombutan versetzt Das Gemisch wird 4 Stunden auf 130 bis 145° C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird im Kühlschrank stehengelassen. Das Rohprodukt schmilzt bei 174 bis 179° C.

Nach Umkristallisation aus Äthylacetiit schmilzt die reine Verbindung bei 180 bis 183° C. IR pTra'mn : 1605,1582,1500,1210,1147,1043,830.

Analyse für C₂₆H₃₂NO₃F:
in Ber.: C 73,38, H 7,58, N 3,29;
gef.: C 73,51, H 7,62, N 3,25.

(b)2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 2,4 g 2'-Hydroxy-2-[4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5,9-dimenthyl-6,7-benzomorphan, 20 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit überschüssiger wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 166 bis 169° C.

IR twfin : 2600 (breit), 1960,1598,1582,1222,840,769.

Analyse WrC₂₄H₂₈NO₂F:
Ben: C 75,56, H 7,40, N 3,67;
gef.: C 75,48, H 7,43, N 3,81.

Das erhaltene Produkt wird in Chloroform gelöst, und in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Methanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 213 bis 215⁰C.

IR püra'fiin : 2580,2550,1690,1620,1599, 1585,1504, 1210, 1204,1148,831.

Analyse für C₂₄H₂₉NO₂ClF:

Ber.: C 68,97, H 6,99, N 3,35, Cl 8,48; gef.: C 68,98, H 7,19, N 3,63, Cl 8,27.

Beispiel 2

2-[y-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

(a)2-[4"-(p-Fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxyn-butyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 3 g 5,9-1,89 g Natriumbicarbonat, 4,29 g 4-(p-FIuorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-chlorbutan und 30 ml Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck stark eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 4,75 g vom Siedepunkt 110 bis 119° C/0,8 Torr.

IR cm-': 1605,1508,1217,1150,1040,835.

(b)2-[y-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 4,7 g 2-[4"-(p-FluorphenyI)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5,9-dimethyI-6,7-benzomorphan, 50 ml Methanol und 30 ml Wasser wird mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 1 stündigem Rückflußkochen wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der gelbe Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 1,5 g vom Siedepunkt 140 bis 150°C/0,5Torr.

IR cm-¹:1690,1601,1510,1220,835,760,720.

Eine Lösung des erhaltenen Produktes in Diäthyläther wird mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Diäthyläther und Aceton schmilzt das reine Hydrochlorid bei 164 bis 166° C.

IR Paraffin : 2350 (breit), 1680, 1600, 1508, 832, 760, 750, 720

Analyse für C₂₄H₂₉NOClF:

Ber.: C 71,72, H 7,27, N 3,48, Cl 8,82;
gef.: C 71,42, H 7,40, N 3,39, Cl 8,77.

Beispiel 3

2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan

(a)2'-Hydroxy-2-[4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel 1 (a) erhält man bei der Umsetzung

von 2,31 g 2'-Hydroxy-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan mit 2,56 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-lchlorbutan das 2'-Hydroxy 2-[4'-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomor-

phan vom F. 161 bis 167°C. Nach Umkristallisation au Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 170 bis 17 Γ C.

IR Paraffin : 1615,1605,1579,835,794.

Analyse für C₂₇H₃₄NO₃F:

Ber.: C 73,77, H 7,80, N 3,19;
gef.: C 73,58, H 7,78, N 3,52.

(b)2'-Hydroxy-2-[)>-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel 1 (b) erhält man aus der in Beispiel. (a) erhaltenen Verbindung das 2'-Hydroxy-2-[)>-(p-fluor

benzoyl)-n-propyl]-5-methyl-9-äthyI-6,7-benzomorphan-hydrochlorid vom F. 160 bis 165⁰C.

IR rwiin : 1692,1620,1597,1582,1500,838.

Analyse für C₂₅H_3]NO₂C1F:
Ber.: C 69,82, H 7,23, N 3,24;
gef.: C 69,78, H 7,29, N 3,29.

Beispiel 4

2'-Hydroxy-2-[)>-(p-chlorbenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

(a)2'-Hydroxy-2-[4"-(p-chlorphenyI)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 2,17 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyI-6,7 benzomorphan, 1,26 g Natriumbicarbonat, 30 ml Dirne thylformamid und 3,29 g 4-(p-ChIorphenyl)-4,4-äthylen dioxy-1-chlorbutan wird 3 Stunden auf 130 bis 140°( erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmitte unter vermindertem Druck abdestilliert und de Rückstand mit Wasser versetzt. Die gebildete Fällunj wird abfiltriert und aus einer Mischung von Diäthyläthe und Methanol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt be 169 bis 17O⁰C.

IR ρ"* : 2650 (breit), 1620, 1603, 1585, 1495, 122! 1047,830.

Analyse für C₂₆H₃₂NOCl:

Ber.: C 70,65, H 7,30, N 3,17, CI 8,02;
gef.: C 70,65, H 7,27, N 3,14, Cl 8,23.

(b)2'-Hydroxy-2-[)<-(p-chlorbenzoyl)-n-propyI]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 3,65 g 2'-Hydroxy-2-[4"-(p-chlor phenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 50 ml Methanol und 30 ml Wasser win mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 1 Stundi unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsge misch unter vermindertem Druck eingedampft, de Rückstand mit überschüssiger wäßriger Ammoniaklö sung alkalisch gemacht und mit Diäthylather extrahier! Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasse gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. De Rückstand wird aus einer Mischung von Diäthyläthe und Aceton umkristallisiert. Das Produkt schmilzt be 179bisl81°C.

IR ptu'ffin : 2600 (breit), 1690, 1625, 1590, 1495, 1235 1216,1083,766.

Analyse für C₂₄H₂BNO₂CI:
Ber.: C 72,44, H 7,09, N 3,52, Cl 8,91;
gef.: C 72,17, H 7,25, N 3,89, Cl 8,86.

Die freie Base wird in Diäthyläther gelöst und mi Chlorwasserstoffgas behandelt. Die ausgeschiedenei

Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther

gewaschen. Nach Umkristallisation aus einer Mischung

von Methanol und Aceton schmilzt das Hydrochlorid bei 191 bis 192° C.

IR PaVa'ffin : 2550,1685,1616,1590,1570,1505,1230,1081,

810,757.

Analyse für C₂₄H₂₉NO₂Cl:

Ber.: C 66,36, H 6,73, N 3,22, Cl 16,32; gef.: C 65,86, H 6,96, N 3,52, Cl 16,73.

Beispiel 5

2'-Hydroxy-2-[)>-(p-methoxybenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyI-6,7-benzomorphan

(a) 2'-Hydroxy-2-[4"-(p-methoxyphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Eine Lösung von 2,17 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan in 30 ml Dimethylformamid wird mit 1,2 g Natriumbicarbonat und 2,7 g 4-(p-Methoxyphenyl)-4,4-äthylendioxy-l -chlorbutan versetzt und 2 Stunden auf 120 bis 140° C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Kühlschrank stehengelassen, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 156bisl58,5°C.

IR paraffin : 2650 (breit), 1615, 1580, 1515, 1500, 1245, 1050,830.

Analyse für Ci₇H₃₅NO₄: Ber.: C 74,11, H 8,06, N 3,20; gef.: C 73,74, H 8,20, N 3,60.

(b) 2'- Hydroxy-2-[y-(p-methoxybenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 2,0 g 2'-Hydroxy-2-[4"-(p-methoxyphenyl)-4",4"-äthyIendioxy-n-butyl]-5,9-dimethyl-6,7- benzomorphan, 20 ml Methanol und 10 ml Wasser wird mit 1,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 148 bis 152,8⁰C. IR PaVa'ffin : 2650 (breit), 1680, 1600, 1580, 1500, 1255, 1160,1020,820,760.

Analyse für C₂₅H₃)NO₃: Ber.: C 76,30, H 7,94, N 3,56; gef.: C 76,16, H 7,88, N 3,42.

Beispiel 6

2'-Hydroxy-2-[}>-(p-methylbenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

(a)2'-Hydroxy-2-[4"-(p-methylphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel I (a) erhält man bei der Umsetzung _hr, einer Lösung von 2,17 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6₁7-benzomorphan in 30 ml Dimethylformamid und in Gegenwart von 1,2 g Natriumcarbonat mit 2,06 g 4-(p-Methylphenyl)-4,4-äthylendioxy-l -chlorbutan ein Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 173 bis 176° C schmilzt. IR ™™ηΐη :2650(breit), 1615,1580,1505,1240,1050,820.

Ber.: C 76,92, H 8,37, N 3,32; gef.: C 76,84, H 8,55, N 3,82.

(b)2'-Hydroxy-2-[y-(p-methylbenzoyl)-n-propyl]-" 5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel 1 (b), jedoch unter Verwendung von 2,5 g 2'-Hydroxy-2-[4"-(p-methylphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, erhält π man ein Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 157,5 bis 164,5° C schmilzt.

IR paraffin : 2600 (breit), 1683,1610,1580,1498,1233,800, 765.

Analyse für C₂₅H₃₁NO₂:

Ber.: C 79,53, H 8,28, N 3,71; gef.: C 79,45, H 8,29, N 3,80.

Beispiel 7

2'-Hydroxy-2-[)>-(p-trifluormethylbenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1,19 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0,6 g Natriumbicarbonat, 1,77 g 4-(p-

J₀ Trifluormethylphenyl)-4,4-äthylendioxy-1 -chlorbutan und 15 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden auf 130 bis 145° C erhitzt und gerührt Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, bis der größte Teil des Dimethylformamids abdestilliert ist.

j5 Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in heißem wäßrigem Methanol gelöst, und die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Nach 1 stündigem Rückflußkochen wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Danach wird das

4-, Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der

v) amorphe Rückstand wird an Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. F. 116,5 bis 12O⁰C.

IR iwiin : 1690,1612,1578,1128,1065,1015,830.

Analyse für C₂₅H₂₈NO₂F₃: ^r" Ber.: C 69,59, H 6,54, N 3,25; gef.: C 69,81, H 6,73, N 3,40.

M)

Beispiel 8

2'-Hydroxy-2-[y-(p-methoxybenzoyl)-n-propyl]-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan

(a)2'-Hydroxy-2-[4"-(p-methoxyphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel 5 (a) erhält man bei der Umsetzung von 2,3 g 2'-Hydroxy-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan mit 2,7 g 4-(p-Methoxyphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-

chlorbutan das angegebene Produkt vom F. 140 bis 142⁰C.

IR paraffin : 2650,2550,1613,1580,1510,1497,1252,1053, 1038,836.

Analyse für C₂SH₃₇NO₄:

Ber.: C 74,47, H 8,26, N 3,10; gef.: C 74,69, H 8,24, N 3,43.

(b)2'-Hydroxy-2-[j>-(p-methoxybenzoyl)-n-propyl]-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan

Bei Verwendung der in Beispiel 8 (a) erhaltenen Verbindung im Verfahren gemäß Beispiel 5 (b) erhält man ein rohes Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aceton bei 148,5 bis 15O₁O⁰C schmilzt.

IR pLm„ : 1675,1612,1598,1570,1510,1504.

Analyse für C₂₆Hi₄NO₃Cl: Ber.: C 70,33, H 7,72, N 3,15; gef.: C 70,14, H 7,77, N 3,14.

Beispiel 10

2'-Hydroxy-2-[d-(p-methoxybenzoyl)-n-butyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

(a)2'-Hydroxy-2-[5"-(p-methoxyphenyl)-5",5"-äthylendioxy-n-pentyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 5-(p-Methoxyphenyl)-5,5-äthylendioxy-1 -chlorpentan, erhält man das angegebene Produkt vom F. 175 bis 177⁰C.

IR iwfin : 2600, 1620, 1597, 1574, 1497, 1179, 1038, 978, 850,808.

Analyse für C28H37NO4:

Ber.: C 74,47, H 8,26, N 3,10; gef.: C 74,63, H 8,10, N 3,17.

(b)2'-Hydroxy-2-[<5-(p-methoxybenzoyl)-n-butyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung des in Beispiel 10 (a) erhaltenen Produktes, erhält man ein Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus n-Butanol die reine Verbindung vom F. 181 bis 182° C liefert. IR twfin : 2600, 1668, 1592, 1569, 1495, 1169, 1032, 971, 844,800.

Analyse für C26H33NO3:

Ber.: C 76,62, H 8,61, N 3,44;
gef.: C 76,19, H 8,48, N 3,60.

Beispiel 9

2'-Hydroxy-2-[o-(p-fluorbenzoyl)-n-butyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 2,17 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 1,26 g Natriumbicarbonat, J,88g 5-(p-Fluorphenyl)-5,5-äthylendioxy-l-chlorpentan und 30 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf 125 bis 130⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, bis das Dimethylformamid abdestilliert ist. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Diethylether extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ein Gemisch aus 5,0 g des erhaltenen rohen 2'-Hydroxy-2-[5"-(p-fluorphenyl)-

5",5"-äthylendioxy-n-pentyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 50 ml Methanol und 30 ml Wasser wird mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, mit Aktivkohle entfärbt und heiß filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther angerieben. Man erhält das rohe Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aceton bei 229bis231°Cschmilzt.

IR pJra'ffln : 2675,1680,1608,1590,1498,1215,1200,1160, 993,845.

Analyse für C₂₅H₃INO₂ClF: Ber.: C 69,51, H 7,25, N 3,24, CI 8,21; gef.: C 69,66, H 7,38, N 3,27, Cl 8,13.

Beispiel 11

2'-Hydroxy-2-[y-(3,4-dimethoxybenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

(a) 2'- Hydroxy-2-[4"-(3,4-dimethoxyphenyl)- 4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5,9-dimeihyl-

6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel 1 (a) erhält man bei der Umsetzung von 1,52 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit 2,2 g 4-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-4,4-äthylendioxy-lchlorbutan das angegebene Produkt vom F. 162 bis 163⁰C. IR pJra'ffln : 2650,1618,1580,1510,1024,800,766.

Analyse für C₂₈H₃₇NO₅: Ber.: C 71,92, H 7,98, N 3,00; gef.: C 71,96, H 7,82, N 2,93.

(b)2'-Hydroxy-2-[)>-(3,4-dimethoxybenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel 1 (b) erhält man aus dem in Beispiel 11 (a) erhaltenen Produkt die angegebene Verbindung vom F. 156 bis 158⁰C.

: 2650,1660,1615,1580,1510,1030,799,767.

Analyse für C₂₆H₃₃NO₄: Ber.: C 73,73, H 7,85, N 3,31; gef.: C 74,03, H 8,13, N 3,57.

" Beispiel 12

2'-Hydroxy-2-[j'-(3-fluor-4-methylbenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

₆₍₎ Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 4-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4,4-äthylendioxy-1 -chlorbutan, erhält man das angegebene Produkt vom F. 131 bis 134⁰C.

IR ffiraffln ! 2600,1685,1609,1576,1493,1240,758.

Analyse für C₂₅H₃oN0₂F: Ber.: C 75,92, H 7,65, N 3,54; gef.: C 75,93, H 7,48, N 3,51.

Beispiel 13

2'-Hydroxy-2-[y-(p-methylthiobenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 4-(p-Methylthiophenyl)-4,4-äthyIendioxy-1 -chlorbutan, erhält man die angegebene Verbindung als Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 154 bis 156⁰C.

IR Pa,

:2600,1678,1615,1586,1236,1090,802.

Analyse WrC₂₅H₃INO₂S:

Ber.: C 73,31, H 7,63, N 7,42, S 7,83; gef.: C 73,68, H 7,65, N 3,43, S 7,88.

Beispiel 14

2'-Hydroxy-2-[)>-(o-methoxybenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyI-6,7-benzomorphan

Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 5 hergestellt. F. 132 bis 137⁰C.

IR P¹JrV(Bn : 1675,1620,1602,1583,765.

Analyse für C₂₅H₃₁NO₃:

Ben: C 76,30, H 7,94, N 3,56; gef.: C 76,37, H 7,82, N 3,48.

Beispiel 15

2'-Hydroxy-2-[)>-(o-methoxybenzoyl)-n-propyl]-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan

(a)2'-Hydroxy-2-[4"-(o-methoxyphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1,73 g 2'-Hydroxy-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan, 0,9 g Natriumbicarbonat und 20 ml Dimethylformamid wird mit 2,0 g 4-(o-Methoxyphenyl)-4,4-äthylendioxy-l -chlorbutan versetzt und 4 Stunden auf 140 bis 145°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden zur Trockene eingedampft Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. F. 157,5 bis 159⁰C. IR An : 1610,1600,1582,1500,752.

Analyse für C₂₈H₃TNO₄:

Ber.: C 74,47, H 8,26, N 3,10; gef.: C 74,37, H 8,18, N 3,18.

(b)2'-Hydroxy-2-[y-(o-methoxybenzoyl)-n-propyl|- 5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 2,5 g 2'-Hydroxy-2-[4"-(o-methoxyphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5-methyl-9-äithyl-6,7-benzomorphan, 20 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat eetrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Aceton umkristallisiert. F. 148 bis 152° C.

IR P¹SrV(Bn : 1670,1612,1595,1578,759.

Analyse für C₂₆H₃₃NO₃: Ber.: C 76,62, H 8,16, N 3,44; gef.: C 76,81, H 8,27, N 3,43.

Beispiel 16

2'-Hydroxy-2-f)'-(2,5-dimethylbenzoyl)-n-propyl]-5-methyI-9-äthyl-6,7-benzomorphan

(a)2'-Hydroxy-2-[4"-(2,5-dimethylphenyl)-

4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5-methyl-9-äthyl-

6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel 1 (a), jedoch unter Verwendung von 4-(2',5'-Dimethylphenyl)-4,4-äthylendioxy-1 -chlorbutan, 2(i erhält man das angegebene Produkt vom F. 162 bis 164° C.

IR ™rVran : 1615,1580,1498,1085,1060.

Analyse für C₂₉H₃₉NO₃:

Ber.: C 77,46, H 8,74, N 3,12; -' gef.: C 77,43, H 8,75, N 3,10.

(b)2'-Hydroxy-2-[y-(2,5-dimethoxybenzoyl)-n-propyl]-_Jn 5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel 1 (b), jedoch unter Verwendung der in Beispiel 17 (a) erhaltenen Verbindung, erhält man das Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Aceton bei r, 152 bis 155° C schmilzt.

IR P¹UrV(Bn : 1690,1615,1585,1495,1238,819,790.

Analyse für C₂₇H₃₅NO₂:

Ber.: C 79,96, H 8,70, N 3,45; gef.: C 80,11, H 8,72, N 3,42.

Beispiel 17

2'-Hydroxy-2-[y-(m-nitrobenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Bei der Umsetzung von 4-(m-Nitrophenyl)-4,4-äthylendioxy-1-chlorbutan gemäß Beispiel 7 erhält man das angegebene Produkt vom F. 168,5 bis 173°C.

: 1695,1610,1582,1528,1345.

Analyse für C₂₄HmN₂O₄:

Ber.: C 70,56, H 6,91, N 6,86; gef.: C 69,56, H 6,75, N 6,33.

Beispiel 18

ho 2'-Hydroxy-2-(y-benzoyl-n-propyl)-5-methyl-

9-äthyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1,15 g 2'-Hydroxy-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan, 0,63 g Natriumbicarbonat und 20 ml bi Dimethylformamid wird mit 1,4 g y-Chlorbutyrophenon versetzt und 2 Stunden auf 125 bis 133⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eineedamDft. Der

Rückstand wird mit Aceton gewaschen und filtriert. Die Mutterlauge wird im Kühlschrank stehengelassen. Die sich ausscheidenden Kristall? werden aus Äthylacetat umkristallisiert Das Produkt schmilzt bei 168 bis 170⁰C.

IR fSraL : 2650,1683,1615,1592,1575,921,856,792,741, 688.

Analyse für C₂₅H₃₁NO₂:

Ben: C 79,53, H 8,28, N 3,71; gef.: C 79,11, H 8,63, N 4,14.

Beispiel 19

2'-Hydroxy-2-(y-benzoyl-n-propyl)-5,9-dimethyI-6,7-benzomorphan

Gemäß Beispiel 18 erhält man bei der Umsetzung von 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit y-Chlorbutyrophenon das angegebene Produkt vom F. 172bisl74°C.

IR fwfin : 2600, 1685, 1615, 1594, 1578, 1495, 865, 742, 691.

Analyse für C₂₄HmNO₂:

Ben: C 7930, H 8,04, N 3,85; gef.: C 79,23, H 7,85, N 3,91.

Beispiel 20

2'-Methoxy-2-[j»-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-5ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

Ein Gemisch von 2,3 g 2'-Methoxy-5,9-dimethyl-6,7· benzomorphan, 3,2 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendi oxy-1-chlorbutan, 1,1g Natriumdicarbonat und 30 m! Dimethylformamid wird drei Stunden unter RückfluE

κι erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt das auskristallisierte anorganische Salz abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft Dei ölige Rückstand wird mit 40 ml Methanol, 20 ml Wasser und 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt Danach wird der größte Teil des Methanols abdestilliert, der Rückstand mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert Der Ätherextrakl wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt Die kristalline Titelverbindung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Aceton umkristallisiert. Die Verbindung ist hygroskopisch und schmilzt bei 144 bis 152-C.

IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl:

3400 (breit), 2500 (breit), 1690,1610und 1595 cm-'.

809 517/85

Claims

Patentansprüche:

1.2-Benzoylalky!benzomorphane der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom, einen Ci _3-Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe, Ri und R2 C|_₃-Alkylreste, Rj ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Ci-3-Alkyl, Ci_3-Alkoxy- oder Ci_₃-Alkylthiorest, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C|_3-Alkyl- oder Ci_3-Alkoxyrest bedeuten und η den Wert 3 oder 4 hat und ihre Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Äthylendioxyderivat der allgemeinen Formel II