DE2042504A1 - Neue Derivate von Furan, Thiophen und Thiazol - Google Patents
Neue Derivate von Furan, Thiophen und ThiazolInfo
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Description
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIk ALFRED HOtPPErJER
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HAUS CHR. BEIL
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HAUS CHR. BEIL
623 FRANKFURT AM AAAiN-HOCUST
Unsere ISr. 16 556
INN0TH3RA
Ärcueil, VaI de Marne, Frankreich
Neue Derivate von Furan, Thiophen und Thiazol
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, aminogruppenhaltige
Derivate von Furan, Thiopnen und Thiazol, die als Therapeutika,
insbesondere als Jieuroleptika, Tranquilizer und Analgetika verwendbar
sind.
Die neuen Derivate der vorliegenden Erfindung sind Amine der
Formel
R - C - X - Am
Y1 Y2
1088U/5Jii
-2- / ü 4 2 5 Ü 4
und deren Salze mit pharmazeutisch zulässigen ^lineralsäuren und
organischen Säuren, sowie deren quaternäre Ammoniumderivate.
In der obigen Formel bedeuten R einen Furyl- oder Thienylrest,
der in 2- oder 3-Stellung an die Ketogruppe gebunden ist, oder einen Thiazolylrest, der in 2-Stellung an die Ketogruppe gebunden
ist, X eine aliphatische Kohlenwasserstoff ice tte mit zwei bis drei Kohlsnstoffatomen, Y^ und Yp zusammen = 0 oder = NOH,
oder Y^ = ,Wasserstoff und Y^ = eine Hydroxylgruppe, während
_ Am eine von einem der folgenden primären oder sekundären Amine
™ abgeleitete Aminogruppe ist: Propylamin, Isopropylamin, Butylamin,
Isobutylamin, sek.-Batylamin, tert.-Butylamin, üimethylamin,
Diäthylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Pyrrolidin,
Piperidin, üiorpholin und iiexamethyleniinin; die Gruppe Am und
die Gruppe UY^, Yp können an zwei verschiedenen oder am gleichen
Kohlenstoffatom der Aette X stehen.
Zur Salzbildung mit den obigen Aminen geeignete Säuren sind beispielsweise die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure., Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
»Weinsäure und Zitronensäure.
^ Brauchbare quaternäre Ammoniumsalze sind beispielsweise das
BroÜfiethylat, Jodmethylat und Brom benzyl at.
Man kann die neuen Ketone nach drei verschiedenen Verfahren herstellen:
Λ . Durch Reaktion von Furyllithium, Thienyllithium oder Thiazolyl*
lithium mit dem entsprechenden Aminonitril;
2. Durch Reaktion eines primären oder sekundären Amine mit «Inen
Derivat von Furan, Thiophen oder Thiazol, welches eine halogenifr-
1098U/229Ä
te aliphatisch^ Seitenkette mit Ketogruppe -besitzt;
j>. . uxcii Reaktion zwischen einem Amin, Formaldehyd und einem
Acetyl- oder Propionyl-puran-thiopiien oder -ihiazol nach der .
Mannich-Reaktion.
Beim ersten Verfahren arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem
Medium und unter Stickstoffatmosphäre, im allgemeinen bei niedriger
Temperatur. Man kann insbesondere das Aminonitril der
lithiumorganischen "Verbindung zusetzen und bei niedriger l'emperatur
mehrere Stunden lang rühren. Dann wird hydrolysiert und mit üissigsäure auf pH 4 bis 5 angesäuert, wonach man das
iiydrobromid des Aminoketons isolieren kann. Daraus Kann das
Aminoketon erhalten werden, indem man eine wässrige i<atriumhydroxydlösung
einwirken lä.it und mit einem organischen Lösungsmittel
extrahiert und anschließend die Base mit einer rAineralsäure
oder organischen Säure ansäuert, oder in das quaternäre Ammoniumsalz überführt.
Die lithiumorganische Verbindung kann durch Umsetzung einer Alkyllithiumverbindung mit dem Furan-, Thiophen- oder Thiazolderivat
oder durch direkte Metallisierung der heterocyclischen Verbindung erhalten werden.
Beim zweiten Verfahren kann man das bromierte rLeton und das
primäre oder sekundäre Amin in alkoholischem medium, insbesondere in Äthanol, kondensieren, beispielsweise unter mehrstündiger
bei Raumtemperatur.
Zur Herstellung des bromierten Ketons läiit man eine Bromlösung
in Chloroform oder Benzol mit einem Acylderivat des Furans,
Thiophene oder Thiazole reagieren. Die Stellung des Halogens
1098U/2299
in der acylierten Kette kann durch das Kernresonnanzspectrum
ermittelt werden.
Die Mannich-Reaktion kann auf klassische «/eise durchgeführt werden,
beispielsweise durch mehrstündiges Kochen eines Gemisches aus dem acylierten heterocyclischen Derivat, einem Aminhydrochlorid
und Paraformaldehyd in Äthanol am Rückfluß.
üus den so erhaltenen Ketonen kann man die entsprechenden Oxime
durch Kochen des Gemischs aus Keton, riydroxylamin-Hyarochlorid
L· und Kaliumbicarbonat am Rückflui in Äthanol herstellen. Das
Oxim kann als Base nach Abkühlung des Reaktionsgemische isoliert
werden, oder es kann Überführung in ein Salz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure erfolgen.
Zur Herstellung der den Ketonen entsprechenden Alkohole kann man die Ketogruppe in methanolischer oder äthanolischer Lösung mit
Natrium- oder Kaliumborhydrid bei Raumtemperatur reduzieren. Der Aminoalkohol wird mit einem organischen Lösungsmittel extraniert,
dann wird bis zur Trockene eingedampft. Das resultierende Produkt kann mit einer Mineralsäure oder einer organischen
Säure in das entsprechende Salz überführt werden.
Aus 2 g Lithium und einer wasserfreien Lösung von 2$ g n-ßutyl
bromid in 25o ml Äthyläther wird unter Stickstoff bei ο bis-§°
eine Lösung von n-Butyllithium hergestellt. Dieser Losang wird
unter Rühren und Kühlen auf -oo°C eine Lösung von 14 g j5-ßroiu-
1098U/2299
_ 5 —
tiiiophen in 1oo ml Äthyläther zugetropft. Nach beendeter Zugabe
wird noch 1 1/2 Stunden lang gerührt, dann wird unter .Rühren
eine Lösung von 1o g 4-(T-Morpholino)-butyronitril in 2o ml
Äthyläther unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -^o G
zugetropft. Dann wird 4 Stunden lang bei -5o°C gerührt, danach wird mit einem Gemisch aus gestoßenem Eis und Essigsäure unter
Zusatz einer solchen Menge, daß der Bnd-pH-wert der wässrigen
Lösung ca. 5 beträgt, hydrolysiert. Der Äther wird abdekantiert und der in der wässrigen Phase nach 24 Stunden im Kühlschrank
auftretende Niederschlag wird gesammelt, abgesaugt und getrook- {
net. iiäan erhält auf diese Weise das Thienyl-(3)-( ·'· -N-inorpholinopropyl)-keton-hydrobromid
in Form weißer Kristalle in einer Ausbeute von 7o%; F. = 165°C.
Die Verbindung kann aus absolutem Äthanol kristallisiert werden.
Das flydrochlorid der obigen Verbindung bildet weiße Kristalle,
P. = 175°C, und ist aus absolutem Äthanol kristallisierbar.
Man erhält die Verbindung auf folgende Weise: Aus dem Hydrobromid wird die Base mittels einer wässrigen Alkalilösung freigesetzt,
dann wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und
der Rückstand wird in Äthyläther gelöst, mit wasserfreiem Chlor- "
wasserstoff gesättigt und der dabei auftretende Niederschlag wird abgesaugt.
Das Jodmethylat der obigen Verbindung bildet weiße Kristalle
(P. - 1810C) und kristallisiert aus absolutem Äthanol. Sa wird
ebenfalls aus der Base in Acetonlösung durch .Einwirkung einer
Lösung von Methyljodid in Aceton bei Raumtemperatur hergestellt·
Das Oxalat wird in einer Ausbeute von 9o% durch 15-minütiges
109814/2211
Erhitzen der Base mit Oxalsäure in Aceton am Rückfluß erhalten*
as bildet weile Kristalle (F. »· 197°C) und kann aus Methanol
kristallisiert werden· Analog werden das Maleat (F* * 1o5 ü)
und das Fumarat (F. * 125°C) erhalten.
'J?hiazolyl-(2)-( j -N-he3caiaethylenimino-propyl)-keton
Aus 2,1 g Lithium und 21 g n-Butylbromid in 1oo ml wasserfreien
Äthyläthers wird unter Stickstoff eine Lösung von n-Butyllithium hergestellt. Diese wird auf -2o°C abgekühlt, dann werden 2o g
2-Broiathiazol, in ^o ml Äthyläther gelöst, zugesetzt, und man
rührt eine Stunde lang bei 2o°C. Dann wird das Gemisch adf -4o°C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 2o g
4-(N-Hexamethylenimino)-butyronitril in 5o ml Äthyläther versetzt.
Man rührt 12 Stunden lang, dann wird das Gemisch über 15o g gestoßenes jüis gegossen. Sodann werden 1o ml Essigsäure
zugesetzt, wobei der pH-Wert auf 4 gebracht wird, dann wird der Niederschlag abgesaugt. Br wird getrocknet und aus Acetonitril
umkristallisiert. Dabei erhält man in einer Ausbeute von 35%
W das Thiazolyl-(2)-( ) -N-hexamethylenimino-propyl)-keton in
Form weißer Kristalle (F. * 195°C).
Furyl-(2)-(^-tert.-butylaminoäthyl)-keton und dessen Hydro-»
Chlorid
a) Furyl-(2)-(o<. -bromäthyl)-keton
Im Verlauf von 1 Stunde werden unter Rühren zu einer Lösung auf
10d8U/22l·
5o g 2-Propionylfuran in 1oo ml Chloroform .21 ml Brom zugegeben.
Dana wird noch 2 Stunden lang gerührt. Danach wird das Reaictionsgeuisch
in einen Scheidetrichter gegossen und mit einer wässrigen
.iatriumc ar bonat lösung sowie einer wässrigen gesättigten Watriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Lösung wird
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Dabei erhält man 6o g (Ausbeute 74#) Furyl-(2)~( ^-bromäthyl)-kecon
in Forui eines gelben Öls (Kpp = 1oo 0).
b) lfj.ryl-(2)-( x-tert.-butylaminoäthyl)-iceton und dessen Hydrochlwrid
Eine Lösung von 4 .al Furyl-(2)-( ^-br;Kuäthyl)-keton und 5 ^l
tert.-üutylamin in 5° ml absoluten Äthanols wird 24 Stunden lang
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit einer
wässrigen Natriumcarbonatlösung versetzt, gerührt und mit
Jhlox'oform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet
und die so erhaltene Base wird durch Sättigen mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt,
iiian erhält diese Verbindung in einer Ausbeute von 7o% in Form
weißer Kristalle (F. « 222°C). Das Hydrochlorid kristallisiert aus absolutem Äthanol.
a) Thienyl-0)-(~s-bromäthyl)-keton
Zu einer Lösung von 36 g 3-i)ropionylthiophen in 1oo ml wasser
freien Benzols werden unter Rühren 15 ml Brom bei 2o°C im Ver
lauf von 1 Stunde zugesetzt. Dann wird noch 1 Stunde lang Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser
1098U/22··
— ο —
und dann mit einer wässrigen Natriumcarbonatlosung gewaschen.
Dann wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei
man 45 g (Ausbeute 8o>o) Thienyl-(3)-( : <-br oma thy I)-keton in
Form eines gelben Öls (i^ = 12o G) erhält.
b) 'i'hienyl-(3)-( -v -isopropylaminoäthyl)-keton
Jine Lösung aus 4 ml Thienyl-(3)-( ■-bromäthyl)-keton und 6 ml
Isopropylamin in 5° ^l Äthanol wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Dann wird das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, danach wird der Rückstand mit einer wässrigen
Natriumcarbonatlosung versetzt und die Verbindung wird mit
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet,
dann wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird in Äthyläther gelöst und durch Sättigen mit wasserfreiem
Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt, man erhält auf
diese weise das Hydrochlorid in Form weiter Kristalle (F. = 225 C) mit einer Ausbeute von 81%. Diese Verbindung kristallisiert
aus absolutem Äthanol.
Gemisch aus 3 g 2-Acetylthiazol, 2 g Diäthylamin-Hydrochlorid
1 g Paraformaldehyd und 2 Tropfen 1on-Salzsäure in Jo ml 96%igen
Äthylalkohols wird 2o Stunden lang am RücKflu.i gekocht. Dann
wird das Gemisch auf die Hälfte des "Volumens eingeengt, abgekühlt
und mit 1oo ml Aceton versetzt. Nach mehrstündigem Stehen im Kühlschrank werden die Kristalle abgesaugt und das Produkt wird
aus 96%igem Äthylalkohol umkristallisiert. Dabei erhält man in
1088 1 W229*
einer Aasbeate von 45% weiie iCristalle vom Schmelzpunkt 2o3
'Ihienyl-(3)-(
I
-lM-morpholino-propyl)-ketoxim
dine Lösong aas 3,2o g 'Dhienyl-(3)-( J -N-morpholino-propyl)-üeton,
1,4o g Hydroxylamin-Hydrochlorid and J g Kali i.ibicarbonat
in 15o ml 8o#>igen Äthylalkohols wird 45 üiinuten lang am Rückfluß
gekocht. Nach dem Abkühlen wird das so erhaltene Produkt abgesaugt und aus Äthyläther umkristallisiert. Dabei erhalt man in
einer Ausbeute von 70% weiiie Kristalle vom Schmelzpunkt 122 C.
Die Base wird durch Sättigen der ätherischen Lösung mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas in das Hydrochlorid überführt. Dieses
bildet weiie Kristalle vom Schmelzpunkt 179°C. Das Hydrochlorid
kristallisiert aus Äthanol.
Zu einer Lösung von 5»9o g !Phienyl-(2)-(c^ -N-isopropylaminoäthyl)-keton
in ^o ml Methanol werden im Verlauf von 15 llinuten
bei O0C 1,1 g Natriuiaborhydrid zugegeben, iiach 1-stündigem
Rühren bei 2o° werden I00 ml Wasser zugesetzt, dann wird das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 4o ml Wasserfreien Äthyläthers
gelöst, und die Lösung wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas
gesättigt. Das dabei entstehende Hydrochlorid wird abgesaugt
1098U/22M
204250A
- 1ο -
und aas absolutem Äthanol uiakristallisiert. Dabei erhält man
weiie Kristalle vom Schmelzpunkt 2o1 G in einer Ausbeute von
Zu einer Lösung von 5 g Thienyl-(3)-( J-diisopropylamino-propyl)-keton
in 3o ml Methanol werden o,16 g Kaliumborhydrid zugesetzt,
dann läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, dann wird der Rückstand
mit 5o ml Wasser versetzt und das Produkt wird mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und die so erhaltene Base
wird in das Hydrochlorid überführt. Dieses wird in Form weißer Kristalle (P. = 1460G) in einer Ausbeute von 80% erhalten.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthyläther.
In den Tabellen 1 bis 3 werden die gemäß den obigen Beispielen
hergestellten Verbindungen und andere, auf die beschriebene tfeise erhältliche Verbindungen aufgeführt.
100814/2211
- 11 Tabelle
Verbindungen der Formel R - CO T.X - AiA
Verb.
Nr.
Nr.
Am Έ. Lösungs- Ü.US-
0C m. z.Um- beii-
krist. ' te /«,
-CH-
°·ν/ -CH-
CH,
/ 5 ο
-NHCH^ Hydrochlorid 227 Äthanol 95
CH,
-NHCH 2o1
Äthanol ο + Diäthyläther
9o
-CH-
• O^/ -CH
LJ έπ
-CH-CH,
-CH-
3 -WHC - C
-CH- -NHCH CH2
-NHCH Äthanol
222° Äthanol 7©
225° Äthanol 8o
21o° Äthanol 75
-CH- -NHCH2CH
CHz
CHZ 22ο° Äthanol 8o
1098U/22··
Verb. Nr.
Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindungen der Formel R-CO-X-AM
F. Lösungs- Aus-
or
m.z.Um- beu-
υ krist. te?o
-CH-
-NHC
Hydrochlorid 185° Äthanol 65
I I
1Mi-
| ^H2)r | /2" ^/"! TT |
Hydrobromid | 148°C | Aceto nitril |
...» |
| Hydro bromid | 98° | Aceto- + Diathj ät her |
|||
| C3H7(i) O -z Hn Qi/ |
ITodmethylat | 17o° | Äthanol | 65 | |
| fill > | Hydrobromid | 158° | Aceto- ' nitril |
||
| X | Hydrobromid | 165° | Äthanol | 7o | |
| Hydrochlorid | 175° | Äthanol | |||
| (CH2)3- | Mono-j odme- thylat |
181° | Äthanol | ||
| Hydro bromid | 21 o° | Äthanol | |||
| (CH2) - | /—v. | Hydrochlorid | 198° | Äthanol | 80 |
| -N O | Hydrobromid | 225° | Aceto nitril |
60 | |
| Hydrochlorid | 210° | Äthanol | 80 | ||
| (CH2). | ■O | ||||
| \ I | |||||
| αΛ | |||||
| -N \ | |||||
| ^ > |
1098U/22SI
Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindungen der Formel R-CO-X-AM
Verb. Έ, Lösungs- Aus-
Nr. R X Am 0C m.z.Um- beu-
krist. te %
15 Π J ~^GE2^2^ -N^ 5 Hydrochlorid 2o3°
iN NCH, 96%ig
16 |i J -(0H2)5- _jj^ j Hydrobromid 17o° Ätnanol 25
jj J ■ (GH2^ -N \
17 jjJ ■ (GH2^ -N \ w Hydrobromid 2o7° Äthanol 25
/—\
18 !j 1I -(CHp),- -N O Hydrochlorid 21o° Äthanol 34
(T "
19 (T " ~(GH2^3·" "N / Hydrobromid 195° Äthanol 35
109814/22»·
20Λ2504
Verbindungen der Formel
- Am
Verb.
Am
«0
Lösungsm.z.
Umkrist.
Umkrist.
Ausbeute "/„
CH,
2o -N'
CH
21 -JT
-O
23 -N O /
Base
Äthanol
Hydro-chlorid 179 Äthanol +
Diäthylather
6o
| Base | 19ow | Äthanol |
| Hydrochlorid | 135° | Äthanol |
| Base | 15o° | Äthanol |
| Hydrochlorid | 17o° | Äthanol |
| Bas« | 122° | Biäthylätber |
8o
7o
7o
Base
Diäthyläther
Hydrochlorid 135 Äthanol +
Diäthyläther
Hydrochlorid 197 Äthwxel +
Diäthylather
75
8o
75
1098U/22··
Tabelle 3
Verbindungen der Formel R - CHOH - X- - Am
Verbindungen der Formel R - CHOH - X- - Am
Verb. «VA £· Lösungsm.z.Aus-
Kr H * **■ 0C Umkrist. be ate
Il Il mPU-
ί-Χτ
26 Ü_ M -CH- -NHCH Hydrochlorid 148° Äthanol 65
27 fi_lj -CH- -NHCH^ Hydrocklärid 2o1° Äthanol 8o
^S CHx
28 Ι| Η ""CH~ -WHCH3CH: Hydrochlorid 175 Äthanol 7o
™3
-IiHC CHx Hydrochlorid 2o5 Äthanol 7o
jf' V' -CH- -NHCH^ 5 Hydrochlorid 235° Äthanol 9o
^8 N^ /"3
Η Il ~CH~ -NHCHpCH Hydrochlorid 187 Äthanol 8o
CHx
CHx
(j Jl -CH- -NHCH Hydrochlorid 171° Äthanol
(j Jl -CH- -NHCH Hydrochlorid 171° Äthanol
1098U/22SI
ßN _CH- -NHCH^ 5 Hydrochlorid 162° Äthanol 50
2Ü425ÜA
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verbindungen der Formel R - OHOH - Σ - aM
Verb.
Am
F. Lösongsm.z. aus-G Uinkrist. beutle
j" j
5°
Jodmethylat 1o5° Äthanol
j j .o
Äthanol +
Hydrochlorid 146 Diäthyläther 80
Äthanol
Hydrochlorid 113 Diäthyläther ?o
Jodmethylat 13i? Äthanol
-(GH2V -\ P
Jodmethylat I570 Ä
Base
66 Diäthyläther
- -H
Hydrochlorid 228 Äthanol +
Diäthyläther '?o
10981 4/229·
2U425Q4 - 17 -
i3ei der pharuiaicologischen Untersuchung der erfindungsgomäiien Verbindungen
zeigte sich eine auf das Zentralnervensystem lokalisierte
«iricung, insbesondere zeigten sich neuroleptische,
Eranquillizer- und anaigetische Eigenschaften.
I. Akute Toxizität
Die akute Toxizität mehrerer Furan-, ühiophen- und Thiazoldarivate
wurde unter intraperitonealer Verabreichung an clause bestimmt.
Die Berechnung der LDr erfolgte nach der liethode von xililler, a
■fainter (füller L.C, Tainter m.L. , - Jrroc. Soc. ÜJxptl. Biol.
died. 1944· - 57 - 261,264).
Für das Thienyl-(iJ)-(3-](^-iQorpholino-propyl)-keton-hydrobromid
wurde die akute Toxizität nach intravenöser, intraperitonealer, subkutaner und oraler Verabreichung an Jäuse unter Berechnung
nach der gleichen Methode ermittelt.
Die Resultate sind aus der folgenden Tabelle 4· zu ersehen.
II. Verstärkung des künstlichen Schlafs bei der ..laus
Die sedative Jirkung der Furan-, Thiophen- und Thiazolderivate f
wurde nach zwei Verfahren zur Verstärkung von durch Barbiturate hervorgerufenem Schlag ermittelt:
A: Verlängerung des künstlichen Schlafs iJatrium-Hexobarbital ist, in o,5/^iger Lösung in isotoriischer
liochsalzlösung, bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse in
einer Dosis von >o mg pro kg nicht hypnogen.
Dia vorgängige Injektion von neuroleptischen wlitteln oder Tranruffc
bai äiner bestimmten Anzanl der beuauddlten
1 i) 0 \i 1 /» / 2 2 9 9
uäuse einen Schlaf hervor, dessen Intensität und Dauer von der
Dosis des verabreichten Sedativs abhängen.
Die Prozentzahl der eingeschlafenen Tiere wird festgehalten.
Lie mittlere Dauer der Latenzzeit entspricht der Differenz zwischen
dem ivlibtelwert der Stande der Injection von natrimihexobarbital
(A) und dem xvüttelwert der Stande des Verlusts des Reflexes zur Mieder auf richtung (.B), d.h. (B) — (A).
Die mittlere Schlafdauer entspricht der Differenz zwischen der mittleren Stunde des Verlusts des Reflexes zur j/iederaufrichtung
(B) und der mittleren Stunde, bei der die Uäuse sich spontan umdrehen (C), d.h. (C; - (B).
Bei den Versuchen wurden als Vergleichssubstanzen das Meprobamat
(2-Methyl-2-n-propyl-1,3-diol-carbamat), Hydroxyzin ( /~"4—
(5-öydroxy-3-oxa-pentyl)-piperidy1-(127-phenyl-p-chlorphenyliaethan)
und Chlorpromazin (2-Chlor-io-dimethylaminopropylphenothiazin)
verwendet.
Die mit verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen und den Vergleichsverbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden
Tabellen8, ^j und 1o zusammengefaßt. Die mittleren Schlafbzw.
Latenzzeiten wurden aus der Anzahl der eingeschlafenen Mäuse ermittelt«
B: Wiedereinschlafversuch
Bei intraperitonealer Verabreichung in einer Dosis von 8o mg pro kg ruft das Natriumhexobarbital in o,8%iger Lösung in isotonischer
Kochsalzlösung innerhalb 5 Minuten nach der Injektion
einen Schlaf einer Dauer zwischen 15 und 3o Minuten bei ^o bis
1oo% der behandelten Tiere nervor«
1098 14/ 22
Mach dem Aufwachen bewirkt die Injection'von neuroleptischen
"Verbindungen oder von Verbindungen mit iranquilXizer-'Jirkung
das »Viedereinsclilafen bei einer bestimmten Anzahl der !Tiere.
Die Latenzzeit und die Dauer dieses zweiten Schlafs sind veränderlich, je nach der verabreichten Dosis. Die prozentuale
klenge der wiedereingeschlafenen Tiere wurde notiert.
Die mittlere Dauer der Latenzzeit entspricht der Differenz zwischen
der mittleren Stunde der Injektion der Testverbindungen,
direkt nach dem ersten Aufwachen (D) und der mittleren Stunde des zweiten Verluste des Reflexes zur- üiederaufrichtung (B) ι J
d.h. (ü) - (D). .
Die mittlere Dauer der zweiten Schlafperiode entspricht der Differenz zwischen der mittleren Stunde des zweiten Verluste des
Reflexes zur iViederaufrichtung (S) und der mittleren Stunde des zweiten Erwachens (F), d.h. (F) - (ü).
Bei den Verbindungen wurde als neuroleptische Vergleichssubstanz
Chlorpromazin verwendet.
Die mit den Iestverbindungen erzielten Ergebnisse sind in den1
■Tabellen 11, 12 und 13 zusammengefaßt. Die mittlere Dauer wurde
anhand der Anzahl eingeschlafener oder wiedereingeschlafener *
clause ermittelt.
III. Analgetische «Virkung
Die analgetische Wirkung der Furan-, Thiophen- und Thiazolverbindungen
wurde bei der i»iaus nach zwei äethoden bestimmt:
A: Mit Phenyl-parachinon, s. E.A. SlJüGiviUHD, A. GADMUS, G. LU,
J. Pharmacol, üxp. Therap. - 1957, 119»
1098U/2 299
2Ü42504
- 2ο -
Als Vergleichsverbindung wurde Pyrramidon (1-Phenyl-2,i>~dimetnyl-4-dimethylamino-pyrapazolon-(5)
) verwendet.
Die Versuchsergebnisse sind aus den Tabellen 14-, 15 und· 16 zu
ersehen.
B: Test mit der beheizten Platte
In e ine mjlPyrex-Be eher glas, welches in ein v/asserbad von 65 C eintaucht,
befindliche ,iiäuse lecken sich die Vorderpfoten nach
4 bis 7 Sekunden. Bei vorgängiger Verabreichung von Analgetiica
™ wird der Reflex des Leckens verzögert.
Als Vergleichssubstanzen wurden iAorphin und i^yryamidon eingesetzt.
Die Ergebnisse sind den Tabellen 17 und 18 zu entnehmen.
Bei den in den Tabellen 8 bis 18 zusammengestellten Versuchen
wurden jeweils 1o Tiere mit jeder angegebenen Dosis behandelt.
10981 A/229«
'labelie 4
■Verbindungen der Formel R-GO-S-Am
| Verb. | LD5c | j (mg/kg |
| 1 | - 245 | ± 12 ' |
| 2 | 184 | |
| 3 | -V0 3oo | |
| 4 | 158 | ± 16 |
| 5 | 12o | - 15 |
| 6 | <166 | |
| 7 | 162 | |
| 8 | 165 | ± 19 |
| 9 | 13o | i 1o |
| Io | " | |
| Hydro brojaid | >1oo | |
| 11 | 6o < | . DL5o < 66 |
| 12 | ||
| Hydrochlorid | 23o | ± 7 |
| 12 | ||
| Jodmethylat | 7o < | ^DL5o <1o |
| 13 | ||
| Hydrobromid | 5o < | DL5o <( 7o |
| 13 | ||
| ji.ycl.ro chlorid | 75 ± | 1o |
| hydro bromid | 5o < | DL50 \ (O |
| riydrochlorid | 85 i | 9,3 |
| 16 | 74 ί | 4,1 |
V0 98U/229·
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Verbindungen der Formel R - GO - X - mm
Verb. LD50 (mg/kg)
17 77 t 4,3
18 >3oo
iabelle 5
'iiydrobroiaid der Verb.
Verabreichungsart · LI)5o
i.p. 145 ± 5,4
i.p. 250 - 6,6
s.c. 500 - 24,5
p.o. 600 - 6,7
1098U/229S
2Ü42504
- 23 Tabelle 6
Verbindungen der Formel
r\ J* UtL
-JL! -
ImOH
"Verb. IDr. (mg/kg)
Nr. °°
Hydrochlorid 62 + 4,1
HydroChlorid 62+6,3
Hydrochlorid env. 18o
Hydrocklorid 11o + 6
25 55 <( DI»5o <^
1098U/2299
_ 24 _ ÜU42504
labelie 7
Verbindungen der Formel R - CHÜri - X - Αία
Verb. .
2?
28 29
| DL | 5ο | (mg/kg) |
| 225 | ||
| 19ο | 19 | |
| 133 | 9,5 | |
| 13ο | — | 5,8 |
| 2οο | ||
| 175 | + | 11 |
| 155 | + | 33 |
32 33
34 14-0 + 15
56 2oo <^ l)L5o \ 3oo
37
Hydrochlorid
Hydrochlorid
37
Jodmethylat 1oo + 7
'39 5o
1098U./2299
- 25 - .
Tabelle 8
Tabelle 8
Verlängerung des künstlichen Schlafs bei der Maus"1"
Verbindungen der Formel R-CO-X-Am
Verbindungen der Formel R-CO-X-Am
Verb. Dosis Verabr«- Konz. °/o Tiere Mittlere Dauer
Kr. mg/kg art g/1ooml eiqge- d.Latenz- des
Kr. mg/kg art g/1ooml eiqge- d.Latenz- des
Lösung schlafen zeit Schlafs
1 2o s.o. o,2o 2o 6 iviin. o7 Sek. 7 Min. 3o s.c. o,3o 5o 6 " o5 " 5 "
2 2o s.c. o,2o 7o 4 " 38 " 17 "
3 5o s.c. o,3o .. 3o 6 " 41 " 1o "
4 2o s.c. o,2o 5o 4 " 36 " 7 "
5 2o s.c. o,2o 2o 7 " 15 " 13 1V
6 2o s.c. o,2o 6o 4 '· o7 " 17 "
7 2o s.c. o,2o 7o 3 " 55 " 15 "
8 2o s.c. o,2o 3o 3 " 36 " 7 "
9 15 s.c. o,15 4o 7 " 03 " 18 "
10 15 s.c. o,15 5o 5 " 24 " 6 Min.24 S.
Jodxaethylat
11 15 s.c. o,1p 60 6 " 57 " 14 Min.
+ Die Furan-, 'JJhiophen- und Thiazolderivate, das u/Ieprobamat, Hydroxyzin
und Chlorpromazin wurden 3o ivlinuten voa: dem Natriumhexobarbital
(5o mg/kg, i.p., o,5%ige Lösung) verabreicht.
109314/2291
_ 2ό _ 2ÜA2504
Tabelle 8 (Fortsetzung)
Verb. Dosis Verabr.- Konz. % Tiere Mittlere Dauer
mg/kg art g/1ooml einge- d.Latenz- das
Lösung schlafen zeit Schlafe
| 12 15 | s.c. | BLydrochlorid | i.p. | o,15 | 1oo | 4 | nun | .56 | Sek. | 12 | ..Ün. | Hin. |
| 12 2o | s.c. | Il | ||||||||||
| Hydro-1o | s.c. | o,2o | 9o | 4 | It | 33 | Il | 13 | It | It | ||
| bromide-t- | s.c. | o,1o | 5o | 1o | H | 31 | Il | 23 | It | Il | ||
| 2o | v.o. | o,1o | 7o | 6 | Il | 51 | Il | 11 | Il | It | ||
| 5o | v.o. | o,1o | 9o | 6 | Il | 33 | ■1 | 21 | It | It | ||
| 7o | s.c. | o,5o | 3o | 4 | Il | 14 | η | |||||
| 13 15 | v.o. | o,5o | 8o | 5 | Il | o3 | Il | 22 | Il | |||
| Hydro-75 | o,15 | 8o | 5 | It | o2 | Il | 18 | It | ||||
| chlo- | o,75 | 7o | 5 | Il | 14 | ti | ||||||
| rid | B.C. | |||||||||||
| 14 15 | v.o. | |||||||||||
| Hydro-r,,- chlo- '-> |
o,15 | 6o | 8 | Il | 15 | Il | ||||||
| rid | B.C . | o,75 | 7o | 4 | It | 5o | Il | 2o | η | |||
| 15 2o | B.C. | |||||||||||
| 3o | B.C. | o,2o | 2o | 6 | Il | 6 Jin.3o SeJc. | ||||||
| 16 2o | s.c. | o,3o | 6o | 7 | It | 18 | Il | 4 " | ||||
| 19 2o | i.p. | o,2o | 9o | 3 | Il | 58 | Il | 2o | ||||
| Pro- 2o | s.c. | o,2o | 7o | 7 | Il | 21 | It | 6 | ||||
| c al- ο madiol |
i.p· | o,2o | 7o | 6 | Il | 22 | It | 25 | ||||
| Hydro-- xyain ^0 |
B.C. | o,2o | 6o | 6 | ti | 42 |
It
• |
26 | ||||
| 2o | o,2o | 8o | 5 | Il | 24 | It | 34 | |||||
| o,2o | - 9o | 7 | Il | o1 | ti | 35 | ||||||
109814/229·
2UA2504
Tabelle 8 (Fortsetzung)
Verb. Dosis Verabr. Hr. mg/ig art
iConz. '70 Tiere mittlere Uaaer
g/1ooinl einge- d.Latenzzeit des Schlafs
Lösung schlafen
Ghlorproma-2 ζ in
s.c
o,o2
80 4 iJlin.05 Seit,
37 ^in.
Verlängerung des künstlichen Schlafs bei der n/taus
Verbindungen der Formel
Ü—(UH-,),.—Am
Verb, üosis Verabr.- Konz. ja Tiere mittlere Dauer
Hr. mg/kg art g/1oom"l einge- d.Latenzzeit des Schlafs
Lösung schlafen
2o 3o
s.c
o,3o
80 ..in. 37 SeK. 9 iylin.22 Sek
| 21 2o s.c. Hydrochlorid |
s.c. s.c. oral |
o,2o | 1oo |
| 22 15 Hydro-2 chlo rid 75 |
s.c. | o,15 o,2o o, 75 |
7o 8o 7o |
| 25 2o | oral oral |
o,15 | 7o |
| Hydro- <=,o chi*- rid 75 |
o,5o o,5ü |
3o 5o |
2 " 52 " 36 -an.
| 5 | Il | 12 | Il | 19 | It |
| 4 | M | 41 | 11 | 3o | Il |
| 3 | .äin | 1o | !I | 37 | ti |
| 6 | Il | 23 | Il | ||
| 5 | Il | 4o | It | 14 | Il |
| 4 | 45 | Il | 25 | π | |
1098U/2299
~ 28 -
2 U A 2 5 O A
Tabelle 9 (Fortsetzung)
Verb. Dosis Varabr.- iConz. ^ 'i'iere Jüittlere Dauer
air. mg/lcg 2^ g/1ooml einge- d.Latenzzeit des Schlafs
Lösung schlafen
| 24 2ο iiydro Chlorid |
s.c. | o,2o | 5o | 5 | Jin | .42 | SeK. | 15 -in. |
| 25 2o | s.c. | o,2o | 7o | 5 | It | 25 | Il | 2b " |
| Ühlor-2 proiua--. |
s.c. i.p. |
o,o2 0,05 |
9o I00 |
5 1 |
It
!1 |
4o | Il | 55 " 50 " |
Die 'Thiophenderivate wurden 5o Minuten vor dem i^atriuiu-hexobarbital
(50 lag/icg, i.p., o,5/"ige Lösung) verabreicht.
1098U/2299
Iabelle 1o
Verlängerung des künstlichen Schlafs bei der Maas
Verbindungen der EOrmsl R - ClIOH - X - Αία
Verbindungen der EOrmsl R - ClIOH - X - Αία
Verb. Dosis Verabr.- ιίοηζ. 'io Tiere aiitblere Dauer
mg/Kg art g/1ooml einge- d.Labsnzzeit des Schlafs
Lösung schlafen
26 3ο s.c. o,3o 2o 5 ivlin. 6 ivlin.
27 2o s.c. o,2o 6o 7 ^iin.oS Sek. Ίο "
28 2o s.c. o,2o 5o 4 " o^ " 17 "
29 3o s.c. o,Jo 6o 4 " 57 " 8 " o1 Sek.
30 2o s.c. o,2o 6o 6 " 35 " 16 "
31 2o s.c. o,2o 3o 5 " 2o " 11 "
32 2o s.c. o,2o 3o 6 " 15 " 28 "
33 2o s.c. o,2o 4o 7 " 26 " 14 "
34 15 s.c. o,15 4o 7 " 15 " 6 "
| 37 15 | S. C. | O | ,15 | 2o | 5 " | 15 » | 8 " |
| Jod- „j., me thy-' ^" |
oral | O | ,75 | 6o | 8 " | 17 " | |
| lat | 45 » | ||||||
| 38 15 | S.C. | O | ,15 | 8o | 3 " | 11 '» | |
| Jodinathylat | |||||||
39 3o s.c. o,3o 6o 3 " 25 " 16 "
1098U/2299
Tabelle 1o (Forbsetzung)
Verb. Dosis Verabr.— Konz. % Tiare Mittlere Dauer
Wr. mg/i$:g art g/iooml eingeschl.d.Latenzzeit des Schlafs
Lösung
Chlor- -
2 · s.c. o,o2 Ίοο 1 Jin. 26 Seic. 44
proma-
zin
Die Furan- und Thiophenderivate sowie das Ohlorpromazin wurden
3o ivlinuten vor dem Natrium-hexobarbital (5o mg/kg, i.p.,
°»5/"igö Lösung) verabreicht.
1098U/2299
- 31 Tabelle 11
rtiedereinschlaf-Versuche bei der ..,^aus
Verbindungen der Formel R-OO-X-Am
Verb. l)o- i£onz. 1 .Einschlafen n. In- 2. Jinschl.n.Injektion v.
Kr. sis g/ jektion v. Ha-hexo- l'hiophen-u.Thiazolinderivat,
mg/ looml barbital (8oing/kg- Ghlorpromazin o.isoton,
kg Lösg. i'P·) ^aJl-Lb"sung
-/ο Tiere müttlere ;j Tiere Mittlere i)auer
einge- Dauer einge- d.Latenz- d.
schlaf. d.Latenz-d. schlaf, zeit Schlafs
zeit Schlafs
9 2ο ο,2ο 1οο 3 idn.41S.12ji.5bS. 7ο 9^i.51S- 22 Min.
11 2ο ο,2ο 1οο 2 " 53" 9" 36" 9ο 1ο" 3ο "
12 5 ο,ο5 1οο 3 " 3ό" 29 Min. )o 8" -6 "
γ" Ίο ο,1ο 1οο 4 " 26" 17 " 9ο 4 "15" 17 "
mid 2ο ο,1ο 1οο 3 " ^>2η 2ο " 9ο 2 '4ο" 19 "
13 1ο ο,1ο Loo 3 " 16" 29 " 5ο 4 "12" 26 "
Hydrochloric!
14 1ο ο,1ο 1οο 2 " 57" 32 " 6ο 2 "ρο" 26 "
Rydrochlorid
16 2ο ο,2ο 1οο 3 " 28 " 15 Μ 3ο 3 "4ο" 15 "
Chlor- 2 ο,ο2 1οο 5 " 16" 2ο " 1οο 3 "18" 22 "
proma- 2 ο2 ,, ■ , „ , „ „
zin * >c- <-c- <-c-
iso- 1o - 1oo 4 " 27" 23 " O
ton. ml/kg
liaOl-Lösung
1o - 1oo 2 " 11" 16 " O
ml/kg
Thiophen- u. Thiazolderivate, Chlorpromazin
u. die isoton. WaCl-Lösung wurden direkt
nach dem ersten Erwachen subkutan verabreicht.
1098 U/228-9
-32- 2 u A 2 5 O A
■fabelle 12
ji'iedereinschlaf-Versuche bei der ,,!aus
Verbindungen der .Formel s S v.
I L-U - (UiI2K - Am
Verb. Do- Konz. 1. .-iinschlafen n.In-? 2.jiiinschi.η.Injektion ν.
Wr. sis g/ jektion v.-bla-hexo- Thiophen -u.l'hiazolinderivat,
mg/ 1ooml barbital (8ojig/kg- OJalorpromazin o.isoton,
kg Lösg. ί·ρ·) ijaOl—Lösung
/o liere i/iittlere yo Jiere aiitllere Dauer
einge— Dauer einge- d.Latenz·»- d.
schlaf. d.Latenz-d. schlaf, zeit Schlafs
zeit Schlafs
21 15 o,15 I00 2...383. 15 .ι. Ι00 6.,i.o9S. ^l ,aiii.
Hydrochiorid
22 1o o,1o 1ου 2· 42" 17 " jo 4" o5" 22 "
Hydrochiorid
25 2o p,2o -jo 2" 49" 2o " 90 5" 55" £j "
iiydrochlorid
25 15 0,15 90 2" 28" 17 " 90 5" j,j>" y\ "
iso- 1o - I00 3" 39" 18 " U
ton- mg/kg
NaJl-Lösung
NaJl-Lösung
Die Thiophenderivate und die isotonische Üa-Jl-Lösung wurden
direct nach dem ersten ülrwachen subkutan verabreicht.
109814/2299
2Ü42504
- 32 -
Tabelle 13
v/iedareinschlaf-'Versuche bei dar .^aus"*"
Verbindungen der Formel R - OnOH - X -Am
Yerb. Do- ίίοηζ. 1.Einschlafen η. In- 2.Einschl.η.Injection v.
sis g/ jektion v.lJa-hexo- Thiopnen-u.Thiazolinderivat,
mg/ 1ooml barbital (3omg/kg- GhlorprOiiiazin o. isoton.
kg Lösg. i«p·) MaJl-Lösurig
'/ύ Tiere Mittlere ,ό liere Mittlere Dauer
einge- Dauer einge- d.-uatenz- d.
schlaf. d.Latenz-d. schlaf, zeit Schlafs Schlafs
27 5o o,3o 1oo 3iü,48S. 14 d. 6o 2d.5oS. 8 iviin.
37 2o o,2o ^o 5.1.223. 19 " 3o 9" 13" 18 "
Hydrochlorid
39 2o o,2o 9o 3" 5o" 27 " 30 . 7" 16" 11 "
iso- 1o - 1oo 3" 39" 18 " O
ton. iiil/i£g
lö
lö
Die 'Ihiophenderivate and die isotonische i^aCl-Lösung wurden
direkt nach dem ersten örwachen subkutan verabreicht.
1 0 9 B 1 k I 2 2 9 9
Yeroindungen der Formel R - GO - A - iun
Verb. Dosis -ίοηζ.
itt. iüg/üg g/1 O O iQl
Lösung
Prozentuale Verminderung der S-r
S.D.* für jeden Zeitintervall (t) in uiinuten
<t <1o 1o <t
48
72 66
2o
o,2o
75
2o
12 1ο
Hydro-
mid 25
o,1o
o,1o
o,25
13 15 o,15
Hydrochlorid
Hydrochlorid
14 15 o,15
HydroChlorid
HydroChlorid
2o
o,2o
97
61
93 55 45 36
55 36 78
2o 32 4o
Pyramiden
1o
1o
1o
1o
o. Io
45 62
4o 47
o,1o U^ . ,
, * intra-
S.D.: schmerzhaftes Syndroia durch/peritoneale Injektion von
Phenyl-para-chinon. (?Pyra«idoni
+ ffhiophen-, 'fhiaaolin- u. Furanderivate sowie Amidopyrin/wuraan Jo
Minuten vor dem ^xienyl-para-chinon (P.P.Q. ,'o,25 ml pro Maus,i.p.,
Lösung mit o,o2g/1oo ml) subkutan verabreicht.
10981 A/2299
. " 2U42504
- 35 - ·
"Verbindungen der Formel s Sv ls(
I JLj-(CH2^-Am
"Verb. Dosis Konz. Prozentuale "Verminderung der ijizahl S.I).1
mg/kg g/1ooml für jeden Zeitintervall (t) in Minuten
Lösung 5^ t ^1o 1o ^t
21 1o o,1o yo 4-5
Hydrochlorid
22 2o o,2o 97 8? Hydrochlorid
23 2o o,2o 9b 53
Hydrochlorid
24- 2o o,2o 4o 1>
Hydrochlorid
25 1o o,1o 55 54
Pyra- 1o o,1o 62 47
fflido11 2o o,2o 03 66
1 S.B.: schmerzhaftes Syndrom durch intraperitone ale InjeKtion
von Phenyl-para-chinon.
Thiopüenderivate und Amidopyrin wurden 3o i,iinuten von dem
Phenyl-para-chinon (o,25 ml pro L/laus, i.p., Lösung mit
oto2 g/1oo ml) subkutan verabreicht.
109814/2299
_ 36 _ 2 U A 2 5 O A
-.Tabelle 16
Verbindungen der Formel S - Cfiüii - X. - Am
Verb. Dosis Konz. Prozentaale Vermindera ig der Anzahl S.D.1
Nr. mg/kg g/1ooml für jeden Zeitintervall (t) in Minuten
Lösung 5<t<1o 1o<t<15
72 4-5 b2 52
| 2.7 | 5o | 1o | o,5o | 45 |
| 34 | 2o | 1o 2o |
o,2o | 38 |
| 37 HydroC |
2o hlorid |
o,2o | 47 | |
| 57 1o Jodmethylat |
o,1o | 6o | ||
| 39 | o,1o | 48 | ||
| lyra- midon |
o,1o o,2o |
45 63 |
4o 66
"S.D.: schmerzhaftes Syndrom durch intraperitoneale Injection
von JPheny 1 -para-chinon.
.Dliiophenderivate und Amidopyrin wurden ^o Minuten voa dem
iJhenyl-para-ciiinon (o,25 ml pro Maus, i.p., Lösung mit
o,o2 g/1 oo al; sj.bicutan verabreicnt.
10981 4/2299
- 37 - 2Ό425 0Λ
Versuche mit der heißen Platte bai der riaus+
Verbindungen der Porüiel R -CO-X- Ad
Verb. Dosis iionz. Mittlere Verweil- Verlängerung der
i>ir. mg/kg g/1ooml zeit auf der Platte, iiiittleren Verweil-Lösung
SeIc. zeit, Sek.
9 >o o,5 15,6 +6,7
10 5o o,5 1o,2 + 3,3
Hydrobromid
11 5o o,5 22,5 + 15,6
12 5o o,5 _ 1o,6 + 3,7
Hydro br ojiid
13 5o o,5 18,4 + 11,5 iiydrocJilorid
5o o,5 19,4 + 12,5
Hydrochlorid
Pyra- 1oo 1,o 14,2 + 7,3
isoton. 1o - 6,9 - ™
Lösung
+ TMophenderivate, Amidopyrin und isoton. Wau'l-Lösung wurden
i.p. 3o ivlinuten vor Aufsetzen der Maus auf die heiiie Platte
verabreicht.
1098U/2299
_ 58 - 2 Ü A 2 5 O A
Versuche mit der hei.ien Platte bei der maus +
Verbindungen der .Formel
rS Vn i'iüH
Verb. Dosis Konz. Jittiere Verweil- Verlängerung der
Nr. mg/kg g/iooinl zeit auf der Platte, mittleren Verweil-Lösung
Sek. zeit,
21 2o o,2o 17,5 + 11,2
Hydrocnlorid
22 2o o,2o 11,6 + 5.5 HydroChlorid
23 2o o,2o 8,5 + 2,4 Hydrochlorid
24 2o o,2o 8,9 + 2,8 Hydrochlorid
25 2o o,2o 15,6 + 9,5
Morphin 2o o,2o .12,5 + 6,4
+ Hydrochlorid
iso- 1o - . 6,1 ton. ml/kg
NaC1-Lösung
NaC1-Lösung
+ 'Jihiophenderivate, jtorphin-hydrochlorid und isotonische NaCl-Lösung
wurden i.p. $o Min. vor Aufsetzen der uiaus auf die
heiiie Platte verabreicht.
1098U/2299
2Ü4250A
Die erfindungsgeiaä-ien Verbindungen können aufgrund ihrer neuroleptischen,
Tranquillizer- und analgetisch^n Jirkungen zur Behandlung
von funktionell neurotischen Störungen eingesetzt werden.
Insbesondere können die Verbindungen in folgenden Fällen verwendet
werden: Bei nervöser Anspannung, Übererregbarjceit, psychischer
Labilität (.angst, Nervosität, Reizbarkeit);
bei funktionellen Störungen, die durch die psycnische Anspannung
hervorgerufen werden: Verdauungsbeschwerden (Krämpfe, Schmerzen;, Herzbeschwerden und gynäkologische Beschwerden (Syndroae vor |
der Menstruation).
Die neuen Derivate können zum Zwecke der oralen, endorektalen
oder parenteralen Verabreichung an Menschen und Tiere, insbesonde re zusammen mit geeigneten Streckmitteln, formuliert werden.
Sie können beispielsweise in Tabletten, Kapseln, Trinklösungen, Suppositorien und Injektionslösungen eingearbeitet werden. Die
Erfindung umfait auch die pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere der neuen Verbindungen enthalten.
Die Dosiseinheit kann 5° bis 5oo mg <7ir.£stoff enthalten. "
Als Beispiele seien folgende pharmazeutische Zubereitungen aufge- '
führt:
Beispiel 1: Tabletten
Thieny 1- (3 ) - ( JT-W-morpholino-propy 1)-keton-iiydrobromid
o,2oo g
Laktose ο,Ίοο g
Magnesiumstearat 0,005 S
1098 14/229 9
_ 4o _ /!Ü4250A
Beispiel 2: .Drinklösung
y ^p
Hyarobro^aid 1o g
Hyarobro^aid 1o g
de st. .■·» asser zum. Auffüllen auf 1oo ml
Beispiel 5'· injelctionslösung
"O)-( ^-lN'-xüorpholino-propyl)- .
ice ton--i-iyd.ro br ο mid ο,ορο g
de st. ./asser zum Auffüllen auf 5 inl
10981A/2299
Claims (2)
- 2U4250APatentansprüche'Λ .) Furan-, iihiophen- und Ihiazolderivate der FormelR-G-X-Am
/\
Y1 Y2in der R einen in 2- oder 3-Stellung an die Ketogruppe gebundenen Furyl— oder Thienylrest oder einen in 2-btellung an die ^ Ketogruppe gebundenen ihi.azolylrest, X eine aliphatisch^ r~l-'i — wasserstoffkette mit 2 bis ^ Kohlenstofi'atomen, Y. und Y^ zusammen die Gruppierung =0 oder =NÜH, oder Y^ Wasserstoff und X^ eina Hydroxylgruppe, und Am eine von einem der folgenden primären und sekundären Amine abgeleitete Aminogruppe darstellen: .fropylamin, Isopropylamin, ßutylamin, Isobutylamin, sexc.—Butylamin, tert.-Butylamin, Limethylamin, Diäthylamin, iiipropylamin, jjiisopropylamin, Jryrrolidin, Piperidin, i/iorpholin und Hexametnylenimin, wobei die Gruppe Am und die Gruppe ÖY,- Y^ am gleicnen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen der Kette X stehen können, sowie deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch zulässigen or-ganischen und Mineralsäuren und deren quaternäre Ammoniumsalze. - 2. iOhiophenketone gemäJ Anspruch 1 der FormelCO -1098U/2289in der Am die obige Bedeutung besitzt, deren Oxime und tionsprodukte in Form von AlKoholen, sowie die Säureadditionssalze mit pharmazeutisch, zulässigen Säuren und die quaternären Ammoniumsalze dar Ketone, Oxime und Alkohole.ό» Hiariaazeatische Z aber a it anger, enthaltend sine oder mehrere der Verbindungen gemäi Anspruch 1 oder 2, zur oralen, rektalen und parenteralen Verabreichung.4-. Verfahren zur Herstellung der Ketoverbindungen gemäJ Anspruch 1, dadurcn gekennzeichnet, daii man Furyllithium, Thienyllithium oder ThiazoIy!lithium mit einem Aminonitril umsetzt, oder daw man ein primäres oder sekundäres Amin mit einem durch eine halogenierte aliphatisch^ Seitenkette mit iietogruppe substituiertes Furan, Thiophen oder Tniazol umsetzt, oder da3 man ain Amin, Formaldehyd oder eine Formaldehyd abgebende verbindung und ein Acetyl- oder Propionylderxvat des Furans, Thiophene oder Thiazole umsetzt.INWOTHiRAArcueil, VaI de .aarne, FranicreichHechtsanwalt109814/221·
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-
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- 1970-09-14 GB GB4384070A patent/GB1313150A/en not_active Expired
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |