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Vitamin-E-Magnesium-Adenosin-5-phosphorsäure-Salze, ibre Herstellung
und Anwendung Die vorliegende Erfindung umfaßt neue Vitamin-E-Magnesium-Adenosin-5-phorphorsäure-Salze,
ihre Herstellung und Anwendung der nachstehenden allgemeinen Struktur:
Hierbei kann R gleich Wasserstoff oder Methyl£= -CH3) sein, also entweder oc, 3,/t
oder d~-Tokopherole.
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Es wurde gefunden, daß die neuen Magnesiumsalze dadurch erhalten werden,
daß Tokopherolmonobernsteinsäureester und Adenosin-5-phosphorsäure in Alkoholen,
wie Methanol, oder Alkohol-Wasser-Gemischen bei Gegenwart von Ammoniak mit einem
anorganischen Magnesiumsalz, zweckmäßig Magnesiumchlorid, umgesetzt werden.
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Die neuen Salze fallen zuerst als voluminöse Niederschläge aus, die
sich alsbald in eine gut filtrierbare, kristalline Form verfestigen.
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Als Tokopherolmonobernsteinsäureester können verwendet werden « ß,
f oder cr -Tokopherolmonobernsteinsäureester.
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Die so erhaltenen neuen Salze verbinden mittels des anorganischen
Magnesiums das in Lipoiden leicht lösliche Vitamin E mit der nur schwer resorbierbaren
Adenosin-5-phosphorsäure wodurch eine Resorption der nur schwer resorbierbaren Adenosin
5-phosphorsäure erzielt wird.
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Es wurde nun gefunden daß die neuen Salze, insbesondere -To'kopherolmonobernsteinsäure-magnesiumadenosin-5-phosphorsäure,
hier kurz Tomaden - nach den ersten Buchstaben der salzbildenden Komponente - genannt,
ausgezeichnete und nicht erwartete pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie
sind praktisch ungiftig.
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Bei Tomaden wird selbst in Dosen von 8 g oral/kg weder bei Mäusen
noch bei Ratten noch Kaninchen oder Meerschweinchen die DL50 erreicht. Die Substanz
ist also ungiftig.
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Im biologischen Vitamin-E-Test zeigt 1 g Tomaden eine gleiche Wirkung
wie 0,8 g g -Tokopherolacetat. Die Vitamin-E-Wirksamkeit ist also auch gesteigert.
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Die neue erfindungsgemäße Substanz zeigt auch ganz unerwartete pharmakologische
und physiologische Wirkungen, welche von den zur Salzbildung herangezogenen Komponenten
nicht gegeben werden.
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So vermag Tomaden 1. den Alterungsprozeß bei Tieren zu vermindern;
2. eine Beruhigung zu bewirken, ohne sedativ zu wirken, indem es eine natürliche
Schlafbereitschaft fördert. Im Tierversuch setzt es die Aggressivität von Ratten
herab, 3. die Lernfähigkeit und das Gedächtnis im Tierversuch zu steigern; 4. beim
Menschen die Nebenwirkungen von Schlaf- und Beruhigungsmitteln, wie stark wirksamen
Herzmitteln der Digitalisreihe, aufzuheben und zu verhüten. Es beseitigt also den
Medikamentenstress, der sich oft in Herzängsten und ähnlichen Symptomen äußert 5.
im Tierversuch verhindert es den durch Stress verursachten Herzmuskelinfarkt und
verringert emotionale Blutdrucksteigerungen.
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Um welchen Wirkungsmechanismus es sich hierbei handelt, soll eine
offene Frage bleiben. Es scheint so, daß die neue erfindungsgemäße Substanz irgendeinen
Circulus vitiosus des Stoffwechsels durchbricht, so daß es zur Besserung der Stoffwechselverhältnisse
und damit zu langanhaltenden klinischen Besserungen kommt.
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Es soll eine Auswahl der tierexperimentellen Überlegenheit der neuen
erfindungsgemäßen Körper gebracht werden.
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Es soll experimentell die Beeinflussung altersbedingter Veränderungen,
wie die Verminderung des Lipofuscingehaltes in den Ganglienzellen des Nucleus reticularis
gigantocellularis von Albinoratten nach Verabreichung folgender Substanzen gezeigt
werden: Nr. Substanz 2 p-Chlorphenoxyessigsäuredimethylaminsäthylester-HCl 3 o(
-Tocopherolacetat 4 Bis-( «-Tokopherolmonobernsteinsäure)-magnesium-Salz 5 Asparaginsäuremagnesiumsalz
6 Adenosin-5-phosphorsäure 7 Tomaden, die erfindungsgemäße Substanz Die Versuchsanordnung
war nach K. Nandy und G.H. Bonstel (Nature 210, 313/314 t1966) durchgeführt worden.
Es wurden 28 Monate alte männliche Ratten verwendet, die bei einer Raumtemperatur
von 20 ~ 1,50 C auf Hobelspänen in Gruppen zu 8 Tieren gehalten wurden. Nahrung:
Wasser ad libitum und Rattenpreßfutter.
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Die Applikation der Prüfsubstanzen erfolgte zweitägig mittels Schlundsonde.
Nach Ablauf der Versuchszeit wurden die Tiere in Ätherraus entblutet, die Gehirne
präpariert und 8 - 10 Tage in Lilliescher Lösung fixiert. In diesem fixierten Zustand
erfolgte die Freilegung des Hirnstammes mit dem Nucleus reticularis gigantocellularis
(vergl. W. Wünscher, W. Schober und L. Werner, Architektonischer Atlas vom Hirnstamm
der Ratte, Hirzel-Verlag Leipzig 1965).
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Die angefertigten Gefrierschnitte wurden nach Vorbehandlung mit Äthanol
der Hämatoxylin-Eosin-Färbung und nach Vorbehandlung mit Äthanol und Xylol der Sudan-III-Färbung
unterzogen.
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Beurteilung: Von jeweils 20 Zellen eines histologischen Schnittes
wurde der Lipofuscingehalt in 3 Stärkegrade - 1,2 und 3 - s eingeteilt. Die Summe
dieser Wertungszahlen pro Schnitt wird als "Lipofuscinindex" bezeichnet.
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Substanz Dosis in mg/kg Versuchsdauer Anzahl Lipofuscin-Körpergewicht
in Tagen der Tiere index Kontrolle 0,5 ml 0,9 %ige 50 20 41,8 Kochsalzlösung 54
16 42,5 52 20 42,3 junge Tiere 0,5 ml 0,9 %ige 45 15 26,4 Kontroll- Natriumchlorid-
50 20 28,3 gewicht Lösung 48 22 26,0 155 - 165 g 2 100 50 25 36,5 3 150 46 20 37,8
4 150 48 24 36,7 5 200 52 20 44,5 6 200 50 25 43,4 7 100 . 55 20 30,2 80 46 30 30,8
60 52 25 31,4 Die Ergebnisse zeigen, daß die neue erfindungsgemäße Substanz Tomaden
Nr. 7 in Dosen von 100 mg/kg die beste Wirkung auf die Verminderung des Lipofuscingehaltes
besitzt, während Adenosin-5-phosphorsäure und die bekannten Magnesiumsalze eine
solche nicht besitzen. Dem bekannten p-Chlorphenoxyessigsäuredimethylaminoäthylester-HCl
ist Tomaden überlegen. Die verjüngende Wirkung von Tomaden im Tierversuch ist also
eindeutig.
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Hypertonie und Herzmuskelschädigung Nach einer anderen Versuchsanordnung
wurden 120 Albinorattenmännchen in 4 Gruppen zu je 30 Tieren eingeteilt. Die eine
Gruppe
galt als Kontrollgruppe und erhielt granulierte Standardnahrung
(Gruppe 1).
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Gruppe II erhielt eine kardiovasopathogene Diät folgender Zusammensetzung
(J. Sos u. Mitarbeiter Acta Med. Acad. Sci Hung 16, 189 (1960).
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1 kg Futter enthielt 500 g Stärke 100 g Fett 300 g Kasein 20 g Dorschlebertran
20'mg D2-Vitamin 5 g Natriumcholesterin 20 g getrocknete Hefe 50 g Salzgemisch Gruppe
III erhielt neben der kardiovasopathogenen Diät täglich durch Schlundsonde 100 mg
Magnesiumcitrat/kg.
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Gruppe IV erhielt neben der kardiovasopathogenen Diät durch Schlundsonde
täglich 100 mg/kg Tomaden.
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Die Tiere der Versuchsgruppen I - IV wurden täglich zweimal für 15
Minuten Belastungen des Nervensystems ausgesetzt. Diese Belastung bestand aus starken
Licht- und Schallreizen, die noch durch Stromschläge in Perioden von 5 Minuten verstärkt
wurden. Der Blutdruck dieser Tiere wurde zweimal wöchentlich kontrolliert. Nach
Abschluß des Versuches wurden die Tiere durch Verbluten getötet und ihre Herzen
einer histologischen Untersuchung unterzogen.
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Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse an nach 7wöchiger Versuchsdauer:
Gruppe Blutdruck Herzmuskel in mm/Hg Anzahl der Tiere mit infarktoiden Veränderungen
I 114 # 5 0 II 174 # 8 27 III 144 # 3 13 IV 116 + 4 4
Durch Behandlung
mit Tomaden, also der e.rfindungsgemäsen Substanz, wurde der Blutdruck kaum verändert,
und Herzmuskelschäden waren an Zahl wesentlich geringer als bei Verabreichung von
Magnesiumcitrat. Die erfindungsgemäße Substanz vermag somit im Tierversuch protektiv
bei alimentären und neurogenen Belastungen vor Hypertonie und vor parenchymatösen
Degenerationen sowie infarktoiden Veränderungen der Herzmuskulatur zu schützen.
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Dieses Ergebnis ist insofern bemerkenswert und unerwartet, weil der
Magnesiumgehalt in den erfindungsgemäßen Substanzen erheblich geringer ist als derjenige
in Magnesiumcitrat.
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Die therapeutische Anwendung der neuen erfindungsgemäßen Substanz,
des Tomaden, beim Menschen bezieht sich also auf Dosen von 30 - 100 - 300 mg täglich
zur Beeinflussung von Abnutzungserkrankungen neurogener oder myogener Art, zu einer
allgemeinen Kräftigung und Verjüngung des Organismus, zur Abschirmung gegen Umwelt-
oder medikamentöse Stressfaktoren, zur Steigerung der körperlichen und geistigen
Leistung, zur Beseitigung von Nebenwirkungen stark wirksamer Medikamente wie der
Digitalisglykoside, von Schlafmitteln, Schmerzstillungsmitteln und allgemein beruhigend
wirkenden Medikamenten, zur Verhinderung und Beseitigung von Depressionszuständen
nach Verwendung blutdrucksenkender Medikamente sowie zur Vorbeugung stressbedingter
Hypertonie.
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Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen können als Arzneimittel
sowohl allein oder vorzugsweise in entsprechender pharmazeutischer Zusammensetzung
für orale Verabreichung verwendet werden, gegebenenfalls auch in perlingualer Form.
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Die pharmazeutische Zusammensetzung soll neben den jeweiligen Anteilen
an Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel pharmazeutisch verträgliche, organische
oder anorganische Hilfsstoffe, für die T2-blettierung, Dragierung, Retardierung
also Granulierhilfsstcffs, Bindemittel, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Netzmittel
und gegebenenfalls Konservierungsmittel enthalten. Diese Zusatzstoffe sollen es
ermöglichen, den Wirkstoff in die jeweils gewünschte Anwendungsform zu bringen.
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Folglich können die Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel in eine
für orale Anwendung geeignete feste Form, z.B. als Pulver, Tabletten, Granulate,
Kapseln wie auch in eine flüssige Form als Elixiere, Sirup oder Suspension gebracht
werden.
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Als Hilfsstoffe, Bindemittel, Gleit- und Netzmittel wie Konservierungsmittel
können die bekannten konventionellen Mittel und Herstellungsweisen Anwendung finden,
ohne daß die Erfindung einer Einschränkung unterliegt. Es soll nun an Beispielen
die Herstellung der erfindungsgemäßen Körper gezeigt werden.
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Beispiel 1 10,6 g 6 -Tokopherolmonobernsteinsäureester werden in 50
ml Methanol gebracht. Es werden 5 ml konz. wässrige 25 %ige Ammoniaklösung zugesetzt.
Es tritt eine klare Lösung ein.
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Man fügt nun portionsweise unter Rühren 7,2 g Adenosin-5-phosphorsäure
hinzu. Die ersten Portionen lösen sich auf, die späteren erfahren eine Kristalländerung.
Nach 10 Minuten Rühren wird eine Lösung von 4 g Magnesiumchloridhexahydrat tMgC12
. 6 H20) in 5 ml Wasser unter lebhaftem Rühren zugesetzt. Es fällt sofort ein dicker,
käsiger, farbloser Niederschlag aus. Diese Fällung ist vollständig. Sie wird unter
gelegentlichem Rühren 3 - 4 Stunden sich selbst überlassen, so daß ein farbloser,
mehlartiger, gut filtrierbarer Niederschlag sich bildet, der abgesaugt und mit wenig
Aceton gewaschen wird. Es wird zunächst einige Stunden an der Luft getrocknet, dann
unter langsamer Temperatursteigerung auf 50 -600 C, sobald die Kristalle nicht mehr
nach Alkohol riechen, im Trockenschrank getrocknet. Es wird ein farbloses, fast
geschmackloses, wasserabstoßendes Kristallpulver erhalten, welches in Wasser und
Alkoholen unlöslich ist, besser jedoch in fetten Ölen, wie Olivenöl.
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Schmelzpunkt: Ab 165° - 1750 C schwache Verfärbung, bei 2000 C dunkelbraun
und bei 2500 C kohlschwarze Masse, die nicht schmilzt.
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Ausbeute: 16 g Tomaden.
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Analog bei Verwendung von B-Tokopherolmonobernsteinsäureester: ß-Tokopherol-monobernsteinsäuremagnesium-adenosin-5-mono-phosphat.
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Schmelzpunkt: Ab 220° C Zersetzung unter Dunkelfärbung.
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Bei Verwendung von f -Tokopherolmonobernsteinsäureester: (-Tokopherol-monobernsteinsäuremagnes
ium-adenosin-5-monophosphat.
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Schmelzpunkt: Ab 1600 C Dunkelfärbung und Beginn der Zersetzung.
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Bei Verwendung von dt-Tokopherol-monobernsteinsäure g-Tokopherol-monobernsteinsäuremagnesium-adenosin-5-monophosphat.
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Schmelzpunkt; Ab 2100 C Dunkelfärbung und Beginn der Zersetzung.