DE1795327A1 - Derivate des 1-Hydroxyprolins - Google Patents

Description

"Derivate des 1-Hydroxyprolins"

Französische Prioritäten vom 14. September 1967 und 16. Mai 1968 aus den französischen Patentanmeldungen PV 121 020 und PV 152

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, welche in der Lage sind, eine Wirkung auf den Metabolismus des Bindegewebes in der Gesamtheit des Organismus auszuüben. Diese Wirkung ist daher brauchbar bei der Behandlung von Erkrankungen des Bindegewebes an jedem Punkt des Organismus, ganz besonders in der Gegend der Gelenke, der Haut und des Herzgefäßsystems.

Die gegenwärtig gebrauchten Produkte sind die folgenden:

1. Bei Rheuma bilden Aspirin, seine Derivate und seine Addukte die am meisten verwendeten Therapeutika. Dann folgen das Phenylbutazon, das Indomethacin (indocid, Merck Sharp Dohme), die Corticoide, die Nifluminsäuren (acides niflumique) (Nifluril, Upsa) und Mefenaminsäuren (laefenamique) (Ponstyl, Parke Davis), die Knorpel-Extrakte, die Goldsalze, die Derivate des Chloroquins (chloroquine), und man neigt gegenwärtig bei den schwersten Fällen dazu, Anti-

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Bank ι Bayer, Hypotn. u. Weeheel-Bank LaIm Nr.

entoi'MUnahan 40* Oi

BAD ORIGINAL

mitotica (antimitotiques) zu verschreiben.

Im Verhältnis zu diesen Ireneimittein, welche alle toxisch oder wenig wirksam sind, zeichnen sich die erfin— dungsgemäßen Hydroxyprolinderivate durch eine biologische Wirkungsart und fast vollständige Abwesenheit von Toxizität und Sekundärwirkungen aus.

2. In der Dermatologie existieren nur sehr wenige Produkte, welche auf die Heilung wirksam sind. Die Plaeentaextrakte, der Extrakt von Centella Asieetiea (Hadecaseol, Laroche Navarron), die Acetylamino -6-hexanoinsäure (Plastenan, Ghoay) sind die am meisten gebrauchten Arzneimittel.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Hydroxyprölinderivate ist klar überlegen.

3. Zur Behandlung der arteriellen Sklerose werden unzählige Produkte verwendet. Die einen sind Antieholersterinmittel (anticholesterolemiants), die anderen sind Conorar-Erweiterungsmittel, Induktoren der Bfebenconorarzirkülation, Inhibitoren der Monoaminoxydase, Sedativa, beklemmunglöeende Mittel und Anticoagulationsmittel.

Die erfindungsgemäßen Hydroxyprolinderivate bilden eine Annäherung zu einer biologischen, pathogenen Behandlung der arteriellen Sklerose, während die vorgenannten Arzneimittel

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BAD OBiOINAL

nur Linderungsmittel und keine Behandlungsmittel sind.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind Derivate des 1-Hydroxyproline der Formel:

CO-R

(D

iv welcher

R₁ = H oder GOCH R,, = II oder COCH

R = OH, oder NH₂, oder -

COOH

oder ONa, oder OK, oder OCa₁ y₂, oder OMg₁ / oder OBa₁ /₂, oder OZn₁ y₂, oder oder OAIw,, oder OSi₁ /.

ist, sowie die entsprechenden Chlorhydrate.

A -

Das Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man das !-Hydroxyprolin der Formel:

HO

^VN-

■COOH

am Stickstoffatom acetyliert, und zwar durch Umsetzung mit jissigsäureanh; drid beim Sieden in essigsaurem Medium, und/oder man am bauerstoffatom in 4-Stellung acetyliert, und zwar durch

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4 -

Umsetzung mit Acetylchlorid in der Kälte in einem Medium aus Essigsäure und Chlorwasserstoffsäure,

- daß man das 1-Hydroxyprolin oder seine vorstehend erhaltenen Acetylderivate amidiert,und zwar durch Reaktion in der Kälte, zunächst mit Äthanol in wasserfreiem Chlorwasserstoffsäuremedium, und. dann mit methanolischem Ammoniak,

a - oder daß man die vorstehend erhaltenen Acetylderivate des 1-Hydroxyprolins durch Reaktion in lösung mit den Oxyden oder Hydroxyden der Metalle Na, K, Mg, Ca, Ba, Zn, Cu, Al oder Si versalzt,

- oder daß man das vorstehend erhaltene, diacetylierte Derivat des !»»Hydroxyprolins in der Kälte reagieren läßt mit Methylanthranilat und daß man in der Kälte das (N.O-Diacety])~ l~hydroxyprolyl-methylanthranilat hydrolysiert, um die (U-Acetyl)-l-HydroxyprolylanthranilBäure zu erhalten.

Die Arbeitsgänge sind im einzelnen nachstehend beschrieben:

! 1. A-cetylierung
a) In R₁

j Man löst 16,7 Gramm (0,127 Mol) !«Hydroxyprolin in 400 ecm reiner, siedender Essigsäure auf. Dann setzt man unter lebhaftem Sieden und Rühren in 25 Minuten ein Gemisch aus 15»7 ecm (0,145 Mol) rektifiziertem Essigsäureanhydrid und 250 ecm reiner Essigsäure hinzu. Ohne das Rühren zu unterbrechen kühlt

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WöWO GAS

man den Kolbeninhalt dadurch ab, daß man einfach frische Luft zum Äußeren des Kolbens zirkulieren läßt, bis sich die Temperatur des Gemisches auf etwa 35⁰O erniedrigt hat. Nun folgt ein Verjagen der Essigsäure im Rotationsverdampfer bei maximal 35⁰C unter einem Vakuum von etwa 15 mm Hg. Nach einer Stunde erfolgt das Zusetzen von 20 ecm wasserfreien Toluole und danach das Zusetzen von 10 ecm wasserfreien Acetons, sowie erneutes, 30 Minuten andauerndes Homogenisieren und Konzentrieren. wie weiter oben. Dann setzt man erneut 25 ecm Aceton und danach 20 ecm Toluol hinzu und konzentriert: Die Lösung macht allmählich einer kristallisierten, bernsteinfarbigen Paste Platz. Man setzt schließlich zum Rückstand 30 ecm Aceton hinzu und rührt bis zum Auflösen der öligen Fraktion, welche die Kristalle umgibt. Man kühlt im Eisschrank ab, zentrifugiert, wäscht mit wasserfreiem Aceton und trocknet. Ausbeute: 62 $. Schmelzpunkt (Köflerbank): 13O⁰G. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 132⁰G der nachstehenden Verbindung (P.M. bezeichnet das Molekulargewicht und Ρ.ϊ¹. den Schmelzpunkt):

HO π j. (bezeichnet als Oo 61)

- GOOH N-Acetyl-hydroxyprolin

I P.M. = 173,17 COGH,

^P P.P. * 132⁰G

Weisses Pulver, löslich in Wasser, sehr löslich in Alkohol,

unlöslich in ither und Chloroform, löslich in Methanol,

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BAD ORIGINAL

a) In

Man löst 271 mg (1,56 Millimol) N-Acetyl-hydroxyprolin, unter magnetischem Rühren in 0,5 ecm reiner, kristallisierbarer Essigsäure auf. Man fügt zu der Lösung 0,2 ecm 6,1-n,wässriger HCl und dann, unter Abkühlen auf 0⁰C (Eis + Wasser), 2,12 ecm (22,4- Millimol) reines Acetylchlorid. Dann konzentriert man die erhaltene Lösung unter Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 20⁰C, fügt dann 2 ecm rednes, wasserfreies Toluol hinzu, homogenisiert und konzentriert bei maximal 25⁰C Man wiederholt das Mitreissen durch das Toluol mit aufeinanderfolgend zwei, dann ein ecm dieses Lösungsmittels, wobei man 35⁰C nicht überschreitet. Das sich ergebende öl löst man in 1 ecm reinen, wasserfreien Acetone auf und konzentriert bei maximal 20⁰C. Die gesamte Masse kristallisiert wenig danach in feinen Nadeln. Die letzten Spuren Essigsäure werden bis zu konstantem Gewicht in einem Exikkator über KOH verjagt. Ausbeutet 97,5 "/>> Die erhaltene Verbindung ist die folgende«

CH₅COO —τ- 1 (bezeichnet als PC 67,5)

*COOH (N.O-Diacetyl)-l-hydroxyprolin P.P. - 135⁰C

COCH,

Nach der gleichen Methode ist es möglich, ausgehend von 1-Hydroxyprolin an Stelle des N-Aoetyl-hydroxyprolins die folgende Verbindung zu erhalten»

-. 7 109882/1811

BAD 0RK3INAL

CH₃COO -ι 1 (bezeichnet als Co62)

\ .^s. Chlorhydrat des O-Acetyl·

N^ ^COOH
I hydroxy t( -prolins

H , HCl

P.M. « 207,607

P.P. β 180⁰C.

Weisse Kristalle, löslich in Wasser, sehr wenig löslich in absolutem Alkohol, unlöslich in Isopropylalkohol.

2. Amidierung

a) Ausgehend vom 1-Hydroxyprolin

Man wägt 50 g (0,38 Mol) 1-Hydroxyprolin ab und bringt diese in 1,5 Liter Äthanol. Nun läßt man in diese Suspension bis zum vollständigen Auflösen des Hydroxyproline gasförmige und trockene Chlorwasserstoffsäure gehen, wobei man bei einer Temperatur von etwa 10⁰C bleibt. Man dampft die Lösung zur Trockne ein. Dann führt man ein einmaliges oder zweimaliges Mitreissen mit Aceton durch. Man kristallisiert das erhaltene Produkt aus Aceton und Methanol. Dann wird zentrifugiert und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 68,3 g (0,35 Mol) eines kristallisierten und trockenen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 145⁰C. Dieses ist das Chlorhydrat des Äthylesters des Hydroxyprolins. Man löst diese 68,3 g Ester in einem Liter einer methanolischen, 4-n-Ammoniaklösung (4 Mol) auf. Man läßt 5 bis 6 Tage bei Umgebungstemperatur stehen und verdampft zur Trockne. Das erhaltene Produkt wird aus Methanol kristallisett,

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zentrifugiert und getrocknet.

Man erhält auf diese Weise 46 g (0,276 Mol) des Chlorhydrats des Hydroxyprolinamids:

HO —j 1 (bezeichnet ale PC 66,1)

P.F. « 215°C

H , HCl

b) Ausgehend vom N-Acetyl-hydroxyprolin

1. In einen Erlenmeyerkolben von 3 Liter Inhalt, welcher mit einem bis zum Boden tauchenden Rohr für den Gaseintritt, mit einem vertikalen Rührer, mit einem Thermometer und mit einem Calciumchloridrohr auf dem Abzug zur freien Luft versehen ist, führt man ein Liter Äthanol und 100 g (0,578 Mol) N-Acetyl-4-hydroxy-l-prolin ein und läßt in die so erhaltene, bei 10⁰C gehaltene Lösung, gasförmige Chlorwasserstoffeäure bis zur Sättigung gehen.

Hach 48-stündigem Stehenlassen wird das Äthanol unter Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand kristallisiert beim Zusetzen eines Gemisches aus Methanol und Äther. Man zentrifugiert und filtriert und erhält 100 g (0,5 Mol) des nachstehenden Esters:

HO —ι ι $-Acetyl~4-hydroxy-l~prolin-

\ / N. äthylester

N COOCoH_c

P.P. = 106 - 108⁰C

COCH₅

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2. 100 g (0,5 Mol) des Äthylesters des N-acetyl-4-hydroxy-1-prolins werden mit 700 ecm 7-n methanolischen Ammoniaks in einer dicken Glasflasche vermischt. Man verschließt hermetisch und läßt 8 Tage bei Umgebungstemp ratur stehen. Danach filtriert ma.n, dampft im Vakuum ab und beim Zusetzen von Aceton zum Rückstand erhält man das kristalline Amid. Das Acetyl-hydroxyamid wird aus einem Gemisch gleicher Teile Methanol und Aceton umkristallisiert. Nach dem Zentrifugieren und Trocknen erhält man ■50 g (0,29v N-Acetyl-4-hydroxy-l-prolinamid (Ausbeute 58 $):

HO -η , (bezeichnet als PC 68.5)

N-acetyl-4-hydroxy-l-prolinamid CONHp

Ρ.Ϊ¹. = 161 - 163 C

COCH₅

vom (N.O-Diacetyl)-1-hydroxyprolin, erhält man nach der gleichen Arbeitsweise das(H.O-Diacetyl)-l-hydroxyprolinamid.

3. balzbildung der acetylierten Derivate

Die gemäß 1. erhaltenen acetylierten Derivate können nach normalen Verfahren der Salzgewinnung, d.h. durch Reaktion von ^ietalloxyden oder Metallhydroxyden mit dem in Lösung gebrachten, acetylierten Derivat versalzt werden. Man verwendet Cu(0H)p im Falle von Kupfer, SnO im Falle von Zink, Al(OH), im Falle von Aluminium usw. - Beispieli

HO

COCH₃

(bezeichnet als PC 68.2)

Zn⁺, HoO P.F. = 120⁰C

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Außer für Zink ist dies gültig für Natrium, Kalium, Calcium, Barium, Aluminium, Silicium, Magnesium und Kupfer.

4. Herstellung der (N-Acetyl)~l--hydrox.yprolylanthranil8äura- ^r'-Ausgehend von PC 67.5 |j(]!i.O-I)iacetyl)"-l-hydroxyprolin J Verhalitö nach dem Verfahren 1 b, kann man die als PC 68.1 bezeichnete (N-acetyl)-l-hydroxyprolylanthranilsäure nach der folgenden Methode bereiten:

1. (N.O~diaeetyl)-l-hydroxypropylanthranilsäuremethylester (bezeichnet als PC 67.9).

Man löst 22,i156 g(0,103 Mol) N.O-diacetyl-l-hydroxyprolin (PC 67.5) vom Schmelzpunkt 132,5⁰C in 455 ecm Tetrahydrofuran (THi¹) auf. Dann fügt man 31 g (0,205 Mol) Anthranilsäure- --"^-.;■· methylester und dann, nach Auflösen des letzteren (Dauer etwa 30 Minuten), 42,5 g (0,205 Mol) N.N'-DicyclohexylcarbodiiiBid auf einmal unter magnetischem Rühren und Kühlen auf 0 C hinzu.

Nach 20 bis 24 Stunden Umwandlung im Eisschränk, welche von kurzen Rührungen von Hand unterbrochen wird, zentrifugiert man den gebildeten Dicyclohexylharnetoff (83 i* der Theorie, Sohmelzpunkt 234⁰C) ab, wäscht ihn mit 150 ecm THF, konzentriert dann das Filtrat im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei maximal 20 bis 25⁰C bia zu konstantem Gewicht (Dauer etwa 10 Stunden).

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Das erhaltene Gemisch aus Kristallen und öl wird mit 670 ecm wasserfreiem Petroläther (Siedepunkt 40 bis 65°C) bei Rückfluß erhitzt. Man läßt wieder auf Umgebungstemperatur abkühlen, dekantiert, wäscht mit 170 ecm des gleichen Lösungsmittels und dekantiert erneut.

Die gleiche Operation wird ein zweites Mal mit 500 ecm Petroläther für den Rückfluß und 80 ecm zum Waschen wiederholt,

Schließlich liefert eine dritte Behandlung mit 330 und 140 ecm des gleichen Lösungsmittels (ersetzen des Dekantierens durch ein Zentrifugieren) nach dem Trocknen unter Vakuum Zb bis 29 g (80 io der Theorie) Rohprodukt (Dauer der drei Behandlungen: 8 Stunden):

OH₃OOC (PC 67.9)

CH^COO

O - NH
COCH,

2. (N-AcetyI)-I-hydroxyprolylanthranilsäure (PC 68.1) Nachdem man bei O⁰C eine Suspension von 19,735 g (0,0567 Mol) (N;0-diacetyl)-l-hydroxyprolylanthranilsäuremethylester (PC 67.9) in einem Gemisch von 518 ecm HpO und 27,4 ecm 4,15-n NaOH (O-,1134 Äquivalente) während insgesamt 70 Stunden in Berührung gebracht hat, wovon 4 Stunden gerührt wurde, läßt man die erhaltene homogene Lösung in 20 Minuten über 72 ecm Ionenaustauschharze IR. \c*j (H^) "AMBERLITE" des analytischen Typs gehen

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(Verhältnis von Höhe zu Durchmesser = 8), pH-Wert, des Eluates

Die Harze werden mit 100 ecm HpO gewaschen. Das lluat und die Waschwässer werden zwei-bis dreimal nacheinander bei 28⁰C, am besten im Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert, wonach man schleudert und unter Vakuum trocknet.

Man erhält 15,1 g Rohprodukt (91 fo der Theorie) einer sehr befriedigenden Reinheit:

_H0 COOH (PC 68.1)

P.F. - 209⁰C

-_w- CO - NH

! T

ί COCH,

B - PHARMAKOLOGISCHE EIGEKSCHAFTEK

Es ergibt eich aus pharxnakologisehen Untersuchungen, daß diese Moleküle zugleich antiinflammatorische und trophische Eigenschaften gegenüber Bindegewebe besitzen.

Um diese Wirksamkeit abzuschätzen, wendet man die üblichen Untersuchungetests antiinflammatorischer, heilender und trophischer Mittel dieses Gewebes bei der männlichen, weißen Ratte an, welche etwa 150 biß 160 g wiegt.

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1 - Terpentin-Mikrogeschwür

Nach sorgfältiger Rasur und Desinfektion der Haut mit Alkohol, erhalten die Tiere oberhalb und innerhalb der Partie der Lendengegend eine subcutane Injektion rektifizierten Terpentinöls eines Volumens von 0,2 ecm. Diese Injektion wird unter leichter Anästhesie mit Äther durchgeführt. Die Tiere erhalten die Behandlung zv/ei Stunden nach dem Erwachen der Anästhesie und diese Behandlung wird während 5 bis 10 Tagen fortgeführt.

Alle Substanzen werden oral verabreicht. Die Tiere werden durch Enthauptung geopfert. Die erzieltenGranulome werden entnommen, sorgfältig seziert, zwischen zwei Blättern Filtrierpapier getrocknet und gewogen. Ein Teil jedes Granuloms wird zur histologischen Prüfung verwendet, während der andere Teil zur biochemischen Untersuchung verwendet wird. Die linke Nebenniere wird entnommen und auf das Auffinden einer evtl. corticotropen Wirkung der verabreichten Produkte geprüft.

Für jedes Produkt wurden drei Dosen angewandt: 8; 32 j 128 mg/k£ Die Ergebnisse werden mit denjenigen verglichen, welche man in einer nicht behandelten Probegruppe sowie in Gruppen erhält, welche mit Indomethacin behandelt wurden. Es können die folgenden Beobachtungen gemacht werden.

Die Gewichte der Granulome waren vermindert in bezug auf j Proben in mittels Hydroxyprolin behandelten Reihen, mehr als in denjenigen, welche Indomethacin erhalten haben.

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-H-

Weder der Wassergehalt ist modifiziert, noch das Desoxyribonucleinsäureverhältnis. Das Ribonucleinsäureverhältnis ist in bemerkenswerter Weise gesteigert.

Die Folgerung der biochemischen Untersuchung besteht darin, > daß die untersuchten Verbindungen eine starke antiinflaminatorische Wirkung ausüben, welche von einer allgemeinen Weise ist, die nicht proportional der Posologie ist. Die histocheniische Untersuchung bestätigt die Ergebnisse der biochemischen Untersuchung: Die Menge an Kollagen ist bemerkenswert vermindert in bezug auf die Probegruppe, mit einer Steigerung der Zahl der Fibroblasten.

2 - Heilung

Die Derivate des Hydroxyproline besitzen in gleicher Weise eine trophische Wirkung auf das Bindegewebe. Diese Wirkung ist anwendbar bei der Behandlung bestimmter dermatologischer Syndrome, bei der Heilung zufälliger oder chirurgischer Wunden und der Festigung von Frakturen.

Um dies augenscheinlich zu machen, hat man die übliche Technik des Untersuchens heilender Mittel angewandt, insbesondere die Prüfung des Ablaufs versuchsmäßiger Verwundungen.

Nach sorgfältiger Rasur und Desinfektion der Haut mit Alkohol verursacht man unter leichter Anästhesie mit Äther eine Wunde mit einer Länge und Tiefe, welche bei allen Tieren streng identisch ist. Eine Tiergruppe dient als Kontrollprobe und die

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BAD ORtQtNAL

andere Tiergruppe wird mit den verschiedenen zu untersuchenden Produkten behandelt. In jeder Gruppe werden, durch den Zufall bestimmt, Tiere abgestuft am 3., 6., 9. und 12. Tag geopfert} der Rest der Tiere wird am 15. Tag geopfert.

Alle Wunden werden zur Untersuchung des Heilungswiderstandes beim Ziehen und zur histologißchen Untersuchung entnommen.

Alle Substanzen wurden oral in Dosen von 8,23 und 128 mg/kg verabreicht.

Es wurden die folgenden Beobachtungen gemacht: Die Versuchswunden heilten bei den Tieren, welche mit den verschiedenen Derivaten des Hydroxyproline behandelt wurden, etwa zweimal schneller als bei den Kontrollprobetieren. Die Wunden waren viel sauberer und schlossen sich sehr schnell durch ein Heranwachsen gesunden Bindegewebes. Die so entstandenen Heilungen waren schön, fest, makroskopisch und mikroskopisch normal und, was niemals bei den Kontrollprobetieren eintrat, die Haare waren wieder darauf gewachsen.

Diese Ergebnisse werden von der geringsten Doeis an erzielt und sind nicht für irgendeines der untersuchten Produkte der Posologie proportional.

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3 - Wirksamkeit auf das Herzgefäßsystem

Die Derivate des Hydroxyproline besitzen in gleicher Weise eine Wirksamkeit auf das Herzgefäßsystem, welche insbesondere ersiehtlieh wird durch die Technik der experimentellen At heriosklerose, welche beim Kaninchen durch tägliche, subeutane Injektionen von Nikotin in der Dosis von 40 mg/kg hervorgerufen wird. Diese Injektionen lösen außerdem die arterielle Sklerose aus, so heftige Convulsionen, daß bestimmte Tiere sich die Wirbelsäule brechen. Insbesondere das Produkt CO 61 unterdrückt diese Convulsionen und neigt dazu, der Entwicklung der arteriellen Sklerose entgegenzuwirken, wie es auch die Dosierung des aortischen Kollagens und die histologische Untersuchung der Aorta zeigen. Die angewandten Dosen waren die gleichen wie in den vorhergehenden Untersuchungen.

C - THEBAPEUTISCHE ANWENDUNGEN

Die oben beschriebenen Produkte wurden in der Humanklinik angewandt bei den verschiedenen Indikationen, welche durch die gegebenen Pharmakologica nahegelegt sind, d.h. bei Rheuma, in der Dermatologie und bei der Vorbeugung und Behandlung der arteriellen Sklerose, ganz besonders in dem Maße, wo diese auf den Tabakgebrauch zurückzuführen ist. Diese Untersuchungen am Menschen bestätigen die Ergebnisse am Tier. Sie haben die Wirksamkeit dieses Bereiches der Produkte gezeigt bei der Behandlung der verschiedenen inflammatorischen Rheumen, der Systemerkrankungen des Kollagens und der akuten oder chronischen

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Arthrosen sowie bei der Behandlung atonischer Wunden, welche keine Neigung zum Heilen "besitzen, die in aktive, regsame Wunden verwandelt werden und sich schließen} selbst die Zeit der Heilung von Wunden der Elektrokoagulation ist, in bezug auf die übliche Verzögerung, auf die Hälfte herabgemindert.

Schließlich zeigte sich im Verlaufe einer anderen klinischen Untersuchung in bezeichnender Weise ein bestimmter Schutz gegen die cardiovasculären Wirkungen des Tabaks.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten dem Menschen in Dosen verabreicht werden, welche je 0,100 g des aktiven Produktes in sich einschließen, und zwar in der Menge von 3 bis 8 Dosen je Tag, beispielsweise oral in Form von Tabletten.

Beispiele

a) N-aoetyl-hydroxyprolinamid (PO 68.5) J 0,100 g Bindemittelmenge ausreichend für eine Tablette,. 3, "bis .8 Tabletten je Tag bei der Behandlung antiinf laminat oris chen Rheumatismus.

b) N-acetyl-hydroxyprolin (Oo 61) : 0,100 g Bindemittelmenge ausreichend für eine Tablette 3 bis 8 Tabletten je Tag bei der Behandlung skleröser Krankheiten der Arterien.

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ο) Zink~N-acetyl-hydroxprolinat (PC 68.2) Bindemittelmenge ausreichend für eine Tablette 3 bis 8 Tabletten je Tag in.der ^olge von Operationen, bei Behandlung von Hautgeschwüren oder bestimmter dermatologischer Syndrome.

Pharmazeutische Formen

Die der allgemeinen Rezeptur gerechtwerdenden Produkte können in allen üblicherweise annehmbaren pharmazeutischen Formen zur Verabreichung über den Verdauungsweg und zur parenteralen Verabreichung angewandt werden.

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Claims (10)

DIpl.-lng. DIpI. oec. publ. DIET-ICM L^lViMSfCY PA Γί.'νΤΑΝ.. V ALT M0nch3fi21 - Gotihardstr:81 Telefon 56 17 62 13. September 1968 5281 - III/E Paul und Bertrand Qiroirre 20 Rue Pradier, 92 - Ville d'Avray (Hauts de Seine), Frankreich Patentansprüche:

1. Derivate des 1-Hydroxyprolins der Formel:

R₂-O

IT

CO-R

(D

XL₁

in welcher R₁ die Bedeutung von H oder COCH, hat, R₂ die Bedeutung von H oder COCH, hat und R die Bedeutung von OH,

COOH

-NH —<fc\ ι

ONa, OK, OCa₁/₂, OMgW₂, OBa₁/₂, OZnW₂, OCUw₂, OSi₁ /. hat, sowie die entsprechenden Hydrochloride.

2. N-acetyl-hydroxyprolin.

3. (N.O-diacetyl)-l-hydroxyprolin.

^oder

4. O-acetyl-hydroxy- oi-prolin-hydroxychlorid.

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copy

5. Hydroxyprolinamid-hydrochlorid.

6. N-acetyl-4-hydroxy-l-prolinamid.

7. (N.O-diacetyl)-l-hydroxyprolinamid.

8. Metallsalze der acylierten Derivate des 1-Hydroxyproline, wobei das Metall Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Barium, Zink, Kupfer, Aluminium oder Silicium ist.

9. N-acetyl-1-hydroxyprolylanthranilsäure.

10. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des l-Hydroxyprolins der Formel:

R₂-O

N CO-R (I)

in welcher R₁ = H oder COCH,,

^y COOH R₂ = H oder COCH₅, \

R = OH, oder NH₂, oder -NH -\^\ 1 oder ONa, oder OK, oder OCaw₂, oder OMg₁Z₂, oder OBa₁/₂, oder OZn₁ /₂, oder OCu₁y₂, oder OAl₁ /,, oder OSi₁ /. ist sowie

der entsprechenden Chlorhydrate, dadurch gekennzeichnet, daß man das !-Hydroxyprolin der Formel:

HO

^INSPECTE0

Al

am Stickstoffatom durch Reaktion mit Essigsäureanhydrid beim Sieden im Essigsäuremedium acetyliert und /oder am Sauerstoffatom in 4-Stellung durch Reaktion mit Acetylchlorid in der Kälte in einem Medium aus Essigsäure und Chlorwasserstoffsäure acetyliert,

- daß man das 1-Hydroxyprolin oder seine vorstehend erhaltenen, acetylierten Derivate durch Reaktion in der Kälte, zunächst mit Äthanol in wasserfreiem Chlorwasserst offsäuremedium, und dann mit methanolischem Ammoniak amidiert,

- oder daß man die vorstehend erhaltenen acetylierten Derivate des l-Hydrqp-prolins durch Reaktion in Lösung mit den Oxyden oder Hydroxyden der Metalle Na, K, Mg, Ca, Ba, Zn, Cu, Al oder Si versalzt,

- oder daß man in der Kälte das vorstehend erhaltene, diaoetylierte Derivat des 1-Hydroxyprolins mit Methylanthranilat reagieren IMSt und daß man in der Kälte das gebildete (R.O-diacetyl)-l-hydroxyprolylanthranilat des Methyls hydrolysiert, um die |l-acetyl)-l-hydroxyprolylanthranilsäure zu erhalten.

ORKSHNAL