DE2139476A1 - L-hydroxyprolinverbindungen und ein verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

L-hydroxyprolinverbindungen und ein verfahren zu ihrer herstellung

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Description

  • L-Hydroxyprolinverbindungen und ein Verfahren. zu ihrer Herstellung Die Hauptanmeldung bezieht sich auf Medikamente, die auf den Metabolismus des Bindegewebes im Gesamtorganismus wirken, ganz besonders in der Höhe der Gelenke, des Cardio-vaskulären Systems und der Haut. Diese Medikamente sind L-Hydroxyprolinverbindungen der Formel in der R1 = H oder CH3CO, R2 = H oder CH3CO, R = OH, NH2 oder oder ONa, OK, OCa1/2, OMg1/2, OBa1/2, OZn1/2, OCu1/2, OAl oder OSi sowie die entsprechenden Chlorhydrate bedeu-1/3 1/4 tet.
  • Die vorliegende Zusatzanmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen L-Hydroxyprolinverbindungen der Formel in der R die OH-, ONa-, m-Trifluormethylanilido- oder p-Trifluormethylanilidogruppe, R1 die CH3CO-, 7-Theophyllinylacetyl-, p-Isobutylphenylacetyl- oder 2,4-Dinitrophenylgruppe und R2 das Wasserstoffatom oder die p-Isobutylphenylacetylgruppe bedeuten.
  • Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure bedeutet mit einem Halogenid R1 Hal, in der Hal ein HalogenatomMund R1 die obige Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 0 - 250C kondensiert und daß man die funktionellen Gruppen OH und COOH verestert oder die funktionelle COOH-Gruppe in ein Salz umwandt oder amidifiert.
  • Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird die Acetylierung am Stickstoffatom durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid unter Sieden im essigsauren Milieu durchgeführt. Wenn die Substitution se1 Stickstoffatom mit den Chloriden der 7-Theophyllinylessigsäure, p- oder m-Isobutylphenylessigsäure durchgeführt wird, so erfolgt die Reaktion bei tiefer Temperatur in Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw..
  • Die nach dieser Acetylierung am Stickstoffatom mit Essigsäureanhydrid oder den Chloriden der substituierten Essigsäuren erhaltenen Produkte können in 2-Carboxamidverbindungen nach den üblichen Methoden umgewandelt werden oder sie können auch noch - falls notwendig - in 2-Stellung in ein Salz umgewandelt werden.
  • Die Acetylierung am in 4-Stellung gelegenen Sauerstoffatom durch das Chlorid der p-Isobutylphenylessigsäure kann bei tiefer Temperatur in Anwesenheit von Pyridin durchgeführt werden. Die Reaktion wird an einer Verbindung der Formel I durchgeführt, die schon am Stickstoff atom acetyliert ist.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1 N- (2 4-Dinitrophenyl> -4-hydroxy-L-prolin.
  • Zu 13,1 g L-Hydroxyprolin, das in 200 cm3 0,5 N methanolischer Natronlauge gelöst ist, setzt man tropfenweise 13,6 g 2,4-Dinitrofluorbenzol bei der Umgebungstemperatur (15 - 250C) zu.
  • Man gibt anschließend - während einer halben Stunde - noch 200 cm3 0,5 N methanolische Natronlauge zu. Nachdem man noch eine halbe Stunde gerührt hat, läßt man 1 Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. Man verdampft das Methanol, nimmt mit Wasser auf, säuert mit Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Xthylacetat. Nach dem Trocknen und Verdampfen der Dinitrophenylverbindung läßt man durch Zugabe von Äther auskristallisieren.
  • Man erhält 13,1 g des gewtlnschten Produktes.
  • Fp. = 169 - 1740C (unter Zersetzung).
  • (K1D = -1062 Säuregehalt: 99,6 t.
  • Dieses Produkt trägt die Code-Nr. PC 69-13.
  • Beispiel 2 N- (Theophyllin-acetyl) -4-hydroxy-t-prolin Natriumsalz.
  • Man löst 19,55 g Chlorhydrat des Methylesters von L-Hydroxyprolin in 400 cm3 Chloroform, das 28 cm3 Triäthylamin enthält, ; em man auf OOC abkühlt.
  • Man leitet 10 Min. 25,65 g Theophyllinacetylchlorid ein; man rührt bei OOC 30 Min. und läßt anschließend 1 Stunde bei Umgebungstemperatur stehen. Man verdampft im Vakuum und fällt mit Aceton das Chlorhydrat des Triäthylamins aus, das man schleudert.
  • Das Aceton wird verdampft, der Rückstand wird unter Rückfluß in 200 cm3 Methanol, das 4 g Xtznatron enthält, erhitzt.
  • Nach einer halben Stunde unter Rückfluß beginnt das Salz auszufallen. Man setzt das Erhitzen noch 45 Min. fort, kühlt ab, schleudert und spült mit Methanol.
  • Man erhält 20 g des Produktes.
  • Fp. = oberhalb von 1700C.
  • Gehalt an Natrium: 202 %.
  • (α)D = -100.
  • Dieses Produkt trägt die Code-Nr. PC 69-5.
  • Beispiel 3 N-Acetyl-4-hydroxy-L-prolin(m-trifluormethyl-anilid).
  • In eine Lösung von 1 g N-Acetyl-4-hydroxy-L-prolin-hydrazid in 10 cm³ 10 Vol.-%ige wässrige Essigsäure bei O - 2°C gibt man langsam eine Lösung von 400 mg Natriumnitrit in Wasser zu. Man rührt 20 Min. bei O - 50C. Man gibt anschließend eine Lösung von 2 cm3 N-Trifluormethylanilin in 2 cm3 Pyridin zu und setzt das Rühren 30 Min. bei O - 50C fort, anschließend 2 Stunden bei 200C. Man säuert dann mit 3 N Chlorwasserstoffsäure an und läßt einige Stunden stehen. Man schleudert und läßt mit Methanol-Methylenchlorid (Me-OH-CH2-C12) auskristallisieren.
  • Man erhält 1 g des Produktes.
  • Fp. = 205 - 2100C D = -46,7 in 1 Zigem Äthylalkohol.
  • Dieses Produkt trägt die Code-Nr. PC 68-9.
  • Beispiel 4 N-Acetyl- 4-hydroxy-L-prolin (p-trifluormethyl-anilid) In eine Lösung von 1 g N-Acetyl-4-hydroxy-L-prolin-hydrazid in 10 cm³ 10 %ige wässrige Essigsäure bei O - 2°C gibt man langsam eine Lösung von 400 mg Natriumnitrit in 2 cm3 Wasser zu. Man rührt 20 Min. bei 0,5°C. Man gibt anschließend eine Lösung von 2 cm3 p-Trifluormethylanilin in 2 cm3 Pyridin zu und setzt das Rühren 30 Min. bei o - 50C und anschließend 2 Stunden bei 200C fort.
  • Man säuert dann mit 3 N Chlorwasserstoff säure an, läßt einige Stunden stehen, schleudert und läßt mit Methanol-Methylenchlorid tMeOH-CH2-C12) auskristallisieren.
  • Man erhält 1 g des Produktes.
  • Fp. = 2520C D = -43 in Athylalkohol.
  • Dieses Produkt trägt die Code-Nr. PC 69-3.
  • Beispiel 5 N-Acetyl-O- (4-isobutyl-phenyl-acetyl) -L-hvdroxyprolin.
  • Zu 173 g N-Acetyl-L-hydroxyprolin in 600 cm Pyridin, abgekühlt auf OOC, gibt man 200 cm3 p-Isobutyl-phenylacetylchlorid in 500 cm3 CHCl3 in einer halben Stunde zu; man rührt noch 30 Min.
  • bei 60C und läßt anschließend 24 Stunden im Eisschrank stehen.
  • Nachdem man es in Eis gegossen hat, säuert man mit Chlorwasserstoff säure bis zu pH 2 - 3 an. Man dekantiert, extrahiert noch mit CHCl3 (3 mal mit 200 cm3), wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet und verdampft. Man läßt das Produkt unter Zusatz von Hexan auskristallisieren. Man erhält 120 g.
  • Fp. = 110 - 1130C.
  • Gehalt an Säure = 103 %.
  • (α)D = -31 in Äthylalkohol.
  • Dieses Produkt trägt die Code-Nr. PC 69-7.
  • Beispiel 6 N-(p-Isobutylphenyl-acetyl)-4-hydroxy-L-prolin.
  • 3 Man löst 13,1 g L-Hydroxyprolin in 50 cm Wasser, das 4 g tznatron enthält, bei Umgebungstemperatur. Man gibt 13 cm3 des Säurechlorids ziemlich schnell zu und anschließend noch 50 cm3 Wasser, das 4 g Ätznatron enthält. Man rührt bis zur vollständigen Lösung, läßt 1 Stunde stehen, säuert mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure an. Man läßt stehen und schleudert.
  • Man löst das feste Produkt in CH2C12, trocknet über Na2S04 und konzentriert. Man läßt unter Zusatz von Hexan auskristallisieren.
  • Man erhält 16,2 g des Produktes.
  • Fp. = 130 - 1320C.
  • = = -46 in Äthanol.
  • Dieses Produkt trägt die Code-Nr. PC 69-8.
  • Pharmakologische Eigenschaften Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen weisen antiinflammatorische Eigenschaften auf, die kurz und bündig beschrieben'werden, indem als Beispiel die Verbindung PC 68-9 oder N-Acetyl-4-hydroxy-L-prolin-(m-trifluormethylanilid) genommen wird.
  • Es werden die üblichen Tests durchgeführt, um an Tieren die antiinflammatorischen Eigenschaften zu zeigen, und besonders der Test von Randall und Selitto und der Mikrogeschwür-Test mit Terpentin.
  • 1. Beim Test von Randall und Selitto wird die Inflammation durch Injektion unter die plantare Aponeurose einer 20 %eigen wässrigen Bierhefe-Suspension erhalten. Man wendet auf die plantare Oberfläche allmählich eine erhöhte Kraft von 16 g/Sek. an. Die Schmerzgrenze wird durch die notwendige und ausreichende Kraft zum Auslösen einer charakteristischen Schrumpfung des tierischen Fußes bestimmt.
  • Die Wirkung von PC 68-9 ist bei diesem Test vorzeitig und evident und die notwendige Kraft zum Auslösen der Schrumpfung des Fußes ist fast doppelt so groß wie bei den Vergleichstieren.
  • Diese Aktivität tritt nach der 30. Minute auf.
  • 2. Die Testmethode des Mikrogeschwürs mit Terpentin ist in der ilauptanmeldung beschrieben worden. Bei diesem Test üben die Verbindungen, die Gegenstand der Anmeldung sind, und besonders die Verbin(ltIrlcT PC 68-9 eine starke Wirkung at> einer Dosis von 30 mg /kg aus. Dtese Wirkung bezieht sich auf ciie IlerabsetzuWl der Reticulo-Histocyten, Collagenfasern, Fibroblasten und sogar eine Anzahl von Mervengefäßen.
  • Außerdem weisen die Verbindungen dieser Reihe eine analgetische Aktivität beim Test mit 2-Phenyl-1,4-benzochinon bei intraperitoneale Injektion auf.
  • Zusammenqefaßt besteht die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Hvdroxprolinverbindungen in einer antiinflammatorischen Wirkung und einer analgetischen Wirkung.
  • Es ist auPerdem eine besondere Aktivität von 69-5 oder N-(Theofestzustellen phyllinacetyl)-4-hydroxy-L-prolin-natrium/, das ein sehr starkes Antigewebemittel (antitussif) ist. (Test mit AmmoniakdNmpfen).
  • Therapeutische Anwendungen Die oben beschriebenen Produkte sind am Menschen bei den verschiedenen Indikationen, die durch pharmakologische Tatsachen nahegelegen haben, nämlich im wesentlichen in der Rheumatologie, verwendet worden. Die Untersuchungen am Menschen bestätigen die am Tier erhaltenen Ergebnisse, indem die Aktivität dieser P.
  • duktreihe bei verschiedenen Arten von akutem oder chronischem inflammatorischen Rheumatismus eTezeist wird.
  • Die verschiedenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung dürfen am Menschen in Mengen verabreicht werden, die jeweils 0,100 bis 0,200 g des aktiven Produktes enthalten. Es werden 3 - 8 Dosen pro Tag in jeder pharmaceutischen Form und ganz besonders auf oralem Welle in Form von TabLetten oder GelatinekapseLn (gelules) verahreicht.
  • Beispiele 1. N-Acetyl-4-hydroxy-L-prolin (m-trifluormethyl-anilid) (PC 68-9) 0,200 g sowie die für eine Tablette ausreichende Bindemittelmenge.
  • 3 - 6 Tabletten pro Tag bei der Behandlung des inflammatorischen Rheumatismus.
  • 2. N-Acetyl-O-t4-isobutyl-phenyl-acetyl)-L-hydroxyprolin (PC 69-7) 0,100 g sowie die für eine Tablette ausreichende Bindemittelmenge.
  • 3 - 8 Tabletten pro Tag bei der Behandlung von Rheumatismus.
  • 3. N- (Theophyllin-acetyl) -4-hydroxy-L-prolin (Natriumsalz) (PC 69-5) 0,100 g und die für 1 Tablette ausreichende Bindemittelmenge.
  • 3 - 8 Tabletten pro Tag bei der Behandlung von inflarnmatorischen Gewebeleiden (affections inflammatoires tussigènes) der Respirationswege.
  • Pharmaceutische Formen: Die Produkte gemäR der vorliegenden Erfindung können in allen gewöhnlich annehmbaren pharmaceutischen Formen zur Verabreichung auf dem Verdauungswege oder zur Verabreichung auf parenteralem Wege verwendet werden.

Claims (9)

  1. Patentansprüche
    ( 1) L-Hydroxyprolinverbindungen der Formel in der R die OH-, ONa-, m-Trifluormethylanilido- oder p-Trifluormethylanilido-Gruppe, R1 die CH3CO-, 7-Theophyllinylacetyl-, p-Isobutylphenylacetyl- oder 2,4-Dinitrophenylgruppe und R2 das Wasserstoffatom oder die p-Isobutylphenylacetylgruppe bedeuten.
  2. 2. N-(2,4-Dinitrophenyl)-4-hydroxy-L-prolin.
  3. 3. N- (Theophyllin-acetyl) -4-hydroxy-L-prolin Natriumsalz.
  4. 4. N-Acetyl-4-hydroxy-L-prolin (m-trifluormethylanilid).
  5. 5. N-Acetyl-4-hydroxy-L-prolin (p-trifluormethylanilid).
  6. 6. N-Acetyl-0- (4-isobutyl-phenyl-acetyl) -L-hydroxyprolin.
  7. 7. N- (p-Isobutyl-phenyl-acetyl) -4-hydroxy-L-prolin.
  8. 8. Therapeutisches Gemisch, das als aktives Prinzip mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 7 zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Bindemittel enthält.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer L-Hydroxyprolinverbindung der Formel in der R die OH-, ONa-, m-Trifluormethylanilido- oder p-Trifluormethylanilidogruppe, R1 die CH3CO-, 7-Theophyllinylacetyl-, p-Isobutylphenylacetyl- oder 2,4-Dinitrophenyl-Gruppe und R2 das Wasserstoffatom oder die p-isobutylphenylacetylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure mit einem Halogenid R1 Hal, in der Hai ein Halogenatom und R1 die obige Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 0 - 250C kondensiert und die funktionellen OH- oder COOH-Gruppen verestert oder die funktionelle COOH-Gruppa in ein Salz umwandelt oder amidifiert.
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WO1991018896A1 (en) * 1990-05-30 1991-12-12 Pulitzer Italiana S.R.L. Hydroxyproline derivative, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it
WO1997038690A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Chephasaar Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh Mittel zur hemmung der leukozyteninvasion in gewebe
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