DE2641526A1 - 2-phosphonoxybenzoesaeure, deren salze, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

• 2-Phosphonoxybenzoesäure, deren Salze, Verfahren zu deren Her-
• stellung und pharmazeutische Zusammensetzungen Die Erfindung betrifft ein lösliches Salicylsäurederivat und Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Anwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung 2-Phosphonoxybenzoesäure und pharmazeutisch verträgliche bzw. verwendbare Salze davon sowie ihre Anwendung bei der Behandlung von Schmerzen, Fieber und/oder Entzündungen.
• Die Bedeutung der Salicylsäure und ihrer Derivate als therapeutische Mittel ist bekannt, jedoch weisen die meisten von ihnen wesentliche Nachteile auf. Die Salicylsäure selbst ist eine unlösliche Verbindung und verursacht erustliche Magenstörungen, so daß ihre therapeutische Anwendung sehr eingeschränkt ist. Ihr Acetylderivat (Aspirin) wurde während langer Zeit erfolgreich in der Therapie angewendet, jedoch bewirkt seine Unlöslichkeit in saurem Medium das Ankleben in fester Form an den Magenwänden, wodurch häufig eine Intolerierbarkeit vom Magen sowie auch eine geringe Absorption hervorgerufen wird, da das Arzneimittel nur schwer in den Intestinaltrakt weitergeleitet wird.
• In der Medizin besteht daher seit langem ein Bedürfnis nach der Schaffung eines stabilen löslichen Derivats von Acetylsalicylsäure. In dieser Richtung wurden viele Versuche durchgeführt und es wurden verschiedene lösliche Salze mit Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder mit organischen Basen synthetisch hergestellt oder für die therapeutische Anwendung empfohlen. Jedoch sind Metallsalze nicht sehr stabil und darüberhinaus führen therapeutische Dosierungen der Salze zu nicht unbeträchtlichen Mengen an metallischen Kationen, die oft kontraindiziert sind. Salze mit basischen organischen Verbindungen sind normalerweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen ebenfalls instabil. Die Acetylsalicylsäure ist empfindlich gegen die hydrolytische Spaltung, bei der sich freie Salicylsäure bildet, die seine Unverträglichkeit erhöht und die Essigsäure ist organoleptisch nicht annehmbar.
• Es wurde nun gefunden, daß 2-Phosphonoxybenzoesäure und deren Salze nützliche Analgetika, Antipyretika und entzündungswidrige bzw. antiinflammatorische Mittel sind.
• Sie kann durch Umsetzen von 2-Hydroxybenzoesäure mit Phosphorpentachlorid bei erhöhter emperatur,gefolgt von Abkühlen und Ausfällen der Verbindung hergestellt werden. Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, in der die Verbindung den wirksamen Bestandteil darstellt, sowie ein Behandlungsverfahren.
• Die beigefügte Figur stellt eine Graphik dar, die die Zeit-Wirksamkeits-Kurven für (a) 2-Phosphonoxybenzoesäure, (b) Acetylsalicylsäure beim durch Nystatin-induzierten Entzündungstest und (c) die Ergebnisse mit Kontrolltieren zeigen, die keinerlei Behandlung unterzogen wurden.
• Im folgenden wird die Erfindung anhand von bevorzugten Ausführungsformen erläutert.
• Die beanspruchte Verbindung ist ein bei jedem pH-Wert sehr gut lösliches Derivat der Salicylsäure und es zeigte sich, daß sie verbesserte therapeutische Eigenschaften besitzt. Ihre chemische Struktur entspricht der folgenden Formel: Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das darin besteht, handelsübliche Salicylsäure I mit Phosphorpentachlorid zu behandeln. Die Reaktion besteht aus einer ersten Stufe, in der die Carboxylgruppe der Salicylsäure I durch die Einwirkung von PCl5 in das entsprechende Acylchlorid II umgesetzt wird, wobei Chlorwasserstoffsäure und Phosphoroxychlorid freigesetzt werden, das unmittelbar mit der phenolischen Gruppe reagiert und zu einem Säuretrichlorid III führt.
• In einer zweiten Stufe wird das Säuretrichlorid III mit Wasser hydrolysiert, wobei sich die 2-Phosphonoxybenzoesäure bildet.
• Die Umsetzung wird in einem einstufigen Verfahren durchgeführt, das in der Chlorierung, Phosphonierung und Hydrolyse besteht. Das Endprodukt wird aus der Reaktionsmischung durch Ausfällen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gewonnen und wird anschließend gereinigt.
• Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
• Beispiel 1 138,12 g (1 Mol) 2-Hydroxybenzoesäure (Salicylsäure) werden mit 208,27 g (1 Mol) Phosphorpentachlorid in geringen Anteilen versetzt, wobei man in einer entsprechenden, völlig feuchtigkeitsfreien Vorrichtung arbeitet. Die Reaktionsmischung wird flüssig und wird anschließend auf 70-75°C in einem Wasserbad unter heftigem Rühren während 1 Stunde erwärmt.
• Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung rasch durch Eintauchen in ein eisgekühltes Wasserbad auf 0-50C gekühlt und 250 ml wasserfreies Aceton werden zugesetzt. Es wird weiter während einiger Minuten gerührt und 400 ml wasserfreies Benzol werden anschliessend der Mischung zugesetzt. Nach dem Abkülen auf 0-5°C wird das Säuretrichlorid III durch langsame Zugabe von 54,1 g (3 Mol) Wasser hydrolysiert. Es entwickelt sich Wärme und man läßt die Temperatur auf 20-250C ansteigen. Die 2-Phosphonoxybenzoesäure beginnt auszufallen und anschließend wird trockener Stickstoff durch die Mischung geblasen, um die als Nebenprodukt der Reaktion entstandene Chlorwasserstoffsäure zu entfernen. Da die Verbindung sehr gut in Aceton löslich ist, werden 1000 ml wasserfreies Benzol weiter zugesetzt, um die Ausfällung zu vervollständigen. Die Mischung wird anschließend erneut auf 0-50C gekühlt und bei dieser Temperatur 3 bis 4 Stunden stehengelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit wasserfreiem Benzol gewaschen und in einem warmen Luftstrom getrocknet. Man erhält so 190 g (87 % Ausbeute) des rohen Produkts.
• Die Verbindung wird weiter auf folgende Weise gereinigt: 1600 ml trockenes Aceton werden zum Sieden erwärmt und die 190 g des Rohprodukts werden zugesetzt. Wird eine völlige Auflösung nicht erzielt, so kann etwas Wasser zugesetzt werden, bis die Lösung völlig durchsichtig wird. Jedoch dürfen nicht mehr als 10 ml zugesetzt werden, da das Produkt in Wasser sehr gut löslich ist und die anschließende Ausfällung durch die Anwesenheit von überschüssigem Wasser negativ beeinflußt werden kann.
• Die resultierende lösung wird mit Aktivkohle behandelt und anschließend werden 2600 ml wasserfreies Benzol zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht bei 0-5°G stehengelassen, wodurch die reine 2-Phosphonoxybenzoesäure ausgefällt wird. Das Produkt wird abfiltriert, mit wasserfreiem Benzol gewaschen und in einem Ofen bei 40-500C unter Luftzirkulation getrocknet. Man erhält so 165 bis 170 g (75 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs vom F 168-170°C.
• Analyse ber.: C 38,55 %, H 3,24 %, 0 44,in %, P 14,20 % gef.: C 38,32-38,61 %, H 3,30-3,28 %, 0 43,72-44,10 *, P 14,07-14,30 % Die qualitativen Untersuchungen auf freie phenolische Gruppen und Chloridionen verliefen negativ.
• Pharmazeutisch brauchbare Salze von 2-Phosphonoxybenzoesäure können in üblicher Weise hergestellt werden. Um dies zu veranschaulichen, werden in den folgenden Beispielen die Herstellung von mono-, di- und tri-Natriumsalzen beschrieben.
• Beispiel 2 Herstellung des mono-Natriumsalzes der 2-osphonoxybenzoesäure 10,9 g (0,05 Mol) 2-Phosphonoxgbenzoesäure, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 40 ml absolutem Äthylalkohol gelöst und 50 ml 1 n-alkoholische Lösung von Natriumäthoxid werden langsam unter mechanischem Rühren zugesetzt. Die Mischung wird sorgfältig gekühlt und das ausgefällte Natriumsalz wird abfiltriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum über einem Entwässerungsmittel getrocknet.
• Man erhält so 10,9 g (91 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs vom F 172-175°C.
• Analyse C7tI606 Na: ber.: C 35,02 %, H 2,52 %, 0 39,99 %, P 12,90 %, Na 9,58 % gef.: C 34,97-35,38 %, H 2,46-2,57 %, 0 39,74-40,02 %, P 12,77-12,95 o/o, Na 9,52-9,67 96.
• Eine qualitative Untersuchung auf freie phenolische Gruppen verlief negativ.
• Beispiel 3 Herstellung des di-Natriumsalzes von 2-Phosphonoxybenzoesäure 10,9 g (0,05 Mol) 2-Phosphonoxybenzoesäure, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 40 ml absolutem Äthylalkohol gelöst und 100 ml einer 1 n-alkoholischen Lösung von Natriumäthoxid werden langsam unter mechanischem Rühren zugesetzt. Die Mischung wird gut gekühlt und das ausgefällte Natriumsalz wird abfiltriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum über einem Entwässerungsmittel getrocknet.
• Man erhält so 12,6 g (97 O6 Ausbeute) eines weißen Feststoffs vom F>350°C.
• Analyse C7H5°6P Na2: ber.: C 32,08 %, H 1,92 %, 0 36,63 %, P 11,82 %, Na 17,55 % gef.: C 32,08-32,11 %, H 1,97-2,07 %, 0 36,52-36,76 %, P 11,88-11,89 %, Na 17,48-17,53 %.
• Eine qualitative Untersuchung auf freie phenolische Gruppen verlief negativ.
• Beispiel 4 Herstellung des tri-Natriumsalzes von 2-Phosphonoxybenzoesäure 10,9 g (0,05 Mol) 2-Phosphonoxybenzoesäure, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 40 ml absolutem Äthylalkohol gelöst und 75 ml einer 2 n-alkoholischen Lösung von Natriumäthoxid werden langsam unter mechanischem Rühren zugesetzt. Die Mischung wird gut gekühlt und das ausgefällte Natriumsalz wird abfiltriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum über einem Entwässerungsmittel getrocknet.
• Man erhält so 13,1 g (94 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs vom F>350°C.
• Analyse C7H406P Na3: ber.: C 30,24 %, H 1,45 c/,, 0 34,52 %, P 11,14 %, Na 22,65% gef.: C 30,14-30,30 %, H 1,40-1,46 %, 0 33,97-34,60 %, P 11,02-11,20 %, Na 22,31-22,70 %.
• Eine qualitative Untersuchung auf freie phenolische Gruppen verlief negativ.
• Bewertung der analgetischen Wirksamkeit Van der Wende und Margolin (1) berichteten, daß die intraperitoneale Injektion eines Reizmittels an Ratten Eontraktionen der abdominalen Muskulatur bewirkte, wobei Verwindungen des Körpers und eine Rückwärtsausstreckung der Hinterglieder auftraten, ein Syndrom, das durch Analgetika und durch nicht narkotisch wirkende antiinflammatorische Verbindungen antagonisiert werden konnte. Diese Methode, modifiziert von Murray und Miller (2) wurde weit verbreitet zur Bewertung analgetischer Verbindungen verwendet und umfaßt die Injektion von Essigsäure als Reizmittel.
• Literatur: 1. Van der Wende C. und Margolin S., Fed. Proc. 15: 494, 1956.
• 2. Murray WJ. und Miller JW., J. Pharmacol. Exp.
• Therap. 128: 372, 1969.
• Zur Durchführung dieser Methode wurden männliche oder weibliche Mäuse (Swiss albino) mit einem Gewicht von 30 + 5 g verwendet.
• Sie wurden in Einzelkäfigen in einem konstant belüfteten Raum gehalten und das Standardfutter wurde 24 Stunden vor Durchführung der Versuche entzogen. Leitungswasser wurde ad libitum gegeben.
• Die Mäuse wurden nach der Injektion i.p. mit 0,5 ml einer 1 %-igen wässrigen Lösung von Essigsäure in Glaseinzelbehälter zur Beobachtung eingebracht. Die Tiere, die innerhalb von 10 Minuten,die auf die Injektion folgten, mindestens 10 Krümmungen vollbrachten, wurden ausgewählt. 5 Minuten später (15 Minuten nach der Verabreichung der Essigsäure) wurden 6 Tiere oral (Stopfen) mit Wasser (Kontrolltiere) und eine identische Gruppe mit verschiedenen oralen Einzeldosierungen von 2-Phosphonoxybenzoesäure in wässriger Lösung behandelt. 45 Minuten später, d.h. 60 Minuten nach der Verabreichung der Essigsäure wurde während einer 15-minütigem Beobachtungszeit die Anzahl der Verkrümmungen gezählt.
• Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I aufgeführt. Diese Ergebnisse zeigen, daß die ED50 305 mg/kg betrug, bei einer Neigung (slope) von 3,17. Die Zahlen zeigen, daß 2-Phosphonoxybenzoesäure eine ausgeprägte analgetische Wirkung aufweist.
• Tabelle I

  Gesamtzahl der Verkrümmungen nach der Gabe von
  Wasser (C) oder nach der Gabe von 2-Phosphonoxy-
  benzoesäure in verschiedenen Dosierungen (mg/mg)
  C 50 100 200 300 400
  31 20 19 22 13 5
  29 15 25 17 12 4
  18 17 16 16 14 13
  31 27 25 18 15 9
  eingelne 20 17 14 20 12 8
  Mäuse 26 23 18 19 15 6
  18 14 23 18 7 6
  25 18 27 9 8 8
  24 22 24 14 14 7
  25 17 17 17 10 12
  Mittelwert 24.7# 18.0# 20.8# 17.0# 12.0# 7.8#
  # SE #1.5 #1.3 #1.4 #1.1 #0.9 #0.9

  Anzahl der Verkrümmungen bei verschiedenen Dosierungen von 2-Phosphonoxybenzoesäure beim durch Essigsäure bewirkten Verkrümmungstest an Mäusen.
• Bewertung der antipyretischen Wirksamkeit Die Untersuchung der antipyretischen Wirksamkeit von Arzneimitteln an der Ratte basiert gewöhnlich auf der Verminderung des durch Brauhefe (3) oder bakterielle Lipopolysaccharide (4) bewirkten Fiebers. In beiden Methoden tritt der ausgeprägte Anstieg der Körpertemperatur der Ratte einige Stunden nach der Injektion auf und bleibt längere Zeit im Falle der Brauerhefe über 24 Stunden bestehen. Die Verabreichung von antipyretischen Mitteln führt zu einer Abnahme dieser hyperthermischen Reaktion.
• Literatur: 3. Brownlee G., Quart 3. Pharm. Pharmacol. 10: 609, 1937.
• 4. Winter CA., 5!box. appl. Pharmacol. 5: 247, 1963.
• Untersuchte Tiere Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 225 + 25 g wurden in Käfige aus Polycarbonat ("Makrolon") zu 8 Tieren pro Käfig in einem mit Luft konditionierten Raum (21 + 10C) während der Untersuchung gehalten. Die rektale Körpertemperatur wurde mit einem elektronischen "Ellab"-?hermometer gemessen. Handelsübliche Brauerhefe wurde zu einer 15 %-igen Suspension in Wasser bereitet, die 1 % Gummi arabicum enthielt. Die Injektion erfolgte in einer Dosierung von 1 ml/100 g Körpergewicht.
• Die Eörpertemperatur wurde 1 Stunde vor der Injektion der Brauerhefe und erneut 4 Stunden später gemessen. Lediglich die Tiere mit einer gleichmäßig erhöhten Temperatur wurden oral mit einer einzigen Dosis von 2-Phosphonoxybenzoesäure oder Acetylsalicylsäure behandelt. Die Messung der Körpertemperatur wurde 18, 19, 20 und 21 Stunden nach der Behandlung wiederholt.
• Ergebnisse Die Körpertemperatur der Kontrollgruppe und der mit 2-Phosphonoxybenzoesäure und Acetylsalicylsäure behandelten Gruppen sind in der Tabelle II aufgeführt. Die durchschnittlichen Ausgangstemperaturen lagen bei 36,60 bis 37,00°C. Die Hyperthermie nach 18 bis 21 Stunden lag bei 38,48 bis 37,14°C.
• Bei einer Dosis von 121 mg/kg (0,56 mMol/kg) 2-Phosphonoxybenzoesäure wurde das Fieber um 4 % verringert. Acetylsalicylsäure verringerte bei einmaliger oraler Dosierung von 100 mg/kg (0,56 mMol/ kg) das Fieber lediglich um 2,75 %. Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine gute antipyretische Wirksamkeit hat, die der von Acetylsalicylsäure überlegen ist.
• Tabelle II

  Körpertemperatur (°C) zu den angegebenen Zeiten

  in Stunden nach der Injektion von Brauhefe

  18h 19h 20h 21h

  38.88#0.10 38.63#0.16 38.50#0.20 38.43#0.21

  Kontrollversuch (0.64%) (0.98%) (1.16%)

  Acetylsalicyl- 38.56#0.09 37.67#0.08 37.57#0.06 37.50#0.09

  säure (0.31%) (2.57%) (2.75%)

  (0,56 inMol/kg) (2.31%) (2.57%)

  2-Phosphonoxy- 38.70#0.12 37.54#0.16 37.36#0.18 37.14#0.18

  benzoesäure

  (0,56 mMol/kg) (2.99%) L3.46%) (4.03%)

  Körpertemperatur (mittlere + SE) von mit (a) 2-Phosphonoxybenzoesäure und (b) Acetylsalicylsäure behandelten Ratten zu verschiedenen Zeiten beim durch Brauhefe induzierten Fiebertest.
• Die Werte in Klammern zeigen die prozentuale Verringerung der görpertemperatur in Bezug auf die bei 18 Stunden an.
• Bewertung der antiinflammatorischen Wirksamkeit Eine Injektion von Nystatin in das Plantargewebe der Hinterpfoten der Ratte führt zu einer lokalen Entzündungsreaktion, die häufig zur experimentellen Bewertung von antiinflammatorischen Mitteln verwertet wird. Vergleiche Arrigoni-Martelli E., Pharmacology 5: 215, 1971.
• Verwendete Tiere und Methode Es wurden Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 210 + 10 g verwendet, die über Nacht gefastet hatten. Das ursprüngliche Volumen ihrer Hinterpfoten wurde mit einem Plethysmographen (Ugo Basile Mod V3) gemessen. Unmittelbar anschließend wurde Nystatin in das Plantargewebe von lediglich den rechten Pfoten in Form von 0,05 ml einer Suspension injiziert, die 50 mg Nystatin pro ml in 0,9 % NaCl enthielt. 24 Stunden später wurden 30 Ratten mit einem minimalen Pfotenvolumenanstieg gewählt. An 10 Ratten wurde Wasser oral verabreicht. 10 erhielten eine einzige Dosis von 2-Phosphonoxybenzoesäure und die anderen 10 erhielten die gleiche molare Dosis an Acetylsalicylsäure zur Untersuchung der antiinflammatorischen Wirksamkeit.
• 24 Stunden nach der Behandlung wurde die Messung des Pfotenvolumens wiederholt und zwar in einstündigen Intervallen und die antiinflammatorische Wirksamkeit wurde als Prozent des rechten hinteren Pfotenvolumens in Bezug auf das linke hintere Pfotenvolumen 24 Stunden nach der Eystatininåektion ausgedrückt.
• Ergebnisse Die orale Verabreichung von 121 mg/kg (0,56 mMol/kg) 2-Phosphonoxybenzoesäure oder von 100 mg/kg (0,56 mMol/kg) Acetylsalicylsäure verringert das Volumen der Hinterpfote. Vergleichsdaten der prozentualen Verringerung des Pfotenvolumens nach beiden Behandlungen sind in der Figur 1 aufgeführt.
• Diese Ergebnisse zeigen, daß 2-Phosphonoxybenzoesäure eine gute entzündungswidrige Wirksamkeit beim durch Nystatin bewirkten Pfotenödem aufweist, die mindestens der von Acetylsalicylsäure gleich ist.
• Toxizität und lokale Toleranz Die akute Toxizität von 2-Phosphonoxybenzoesäure wurde an Mäusen (Swiss albino, 18 bis 22 g Körpergewicht) durch orale und intraperitoneale Verabreichung bestimmt. Nahrungsmittel und Urinkwasser wurden an alle Tiere ad libitum verabreicht. Die LD50 wurde nach der Methode von Reed und Muench berechnet. Die Tabelle III zeigt die LD50-Werte für 2-Phosphonoxybenzoesäure und Acetylsalicylsäure als Vergleichsverbingung.
• Tabelle III oral i.p.
• 2-Phosphonoxybenzoesäure 1450 950 Acetylsalicylsäure 1300 500 LD50-Werte in mg/kg Diese Ergebnisse zeigen, daß die akute Toxizität von 2-Phosphonoxybenzoesäure unter der von Acetylsalicylsäure liegt.
• Zur Bewertung der lokalen Toleranz nach Behandlung mit 2-Phosphonoxybenzoesäure wurden 20 männliche Albinoratten (vom Stamm Wistar) mit einem Gewicht von 175-200 g verwendet. Die Ratten wurden in zwei Gruppen von jeweils 10 Tieren aufgeteilt. Sie hatten freien Zugang zu Nahrungsmittel und Wasser. Am Abend vor der Untersuchung wurden die Tiere in Harzkäfige ("Makrolon") mit einem Drahtnetz als Boden eingesetzt, um das Kotessen , auf ein Minimum herabzusetzen und die Nahrung wurde abgesetzt.
• Eine Gruppe von 10 Tieren wurde mit einer einzigen oralen Dosis (durch Stopfen) von Aspirin (suspendiert in Wasser) von 1000mg/kg behandelt. Nach Brodie et al. (Science 70: 182, 1970) führt diese Dosis zu Läsionen an der digestiven Mukosa bei etwa 100 % der behandelten Tiere.
• Die andere Gruppe von 10 Tieren wurde unter den gleichen experimentellen Bedingungen mit einer äquimolaren Dosis von 2-Phosphonoxybenzoesäure in wässriger Lösung behandelt.
• Vier Stunden nach der Verabreichung der Mittel wurden die Tiere durch C02-AsphFie getötet, der Gastrointestinaltrakt wurde entfernt und geöffnet und die gastrische und die Duodenalmukosa wurden sorgfältig auf die Anwesenheit einer Geschwürbildung von einer Person untersucht, der die Behandlung nicht bekannt war.
• Alle mit Aspirin behandelten Ratten zeigten typische gastroduodenale Läsionen (Nekrose der Mukosa mit leichtem Öden und Hämorrhagie). Jedoch lediglich eines der 10 mit 2-Phosphonoxybenzoesäure behandelten Tiere zeigte diese Schädigung des digestiven Trakts. Dies zeigt, daß 2-Phosphonoxybenzoesäure eine zufriedenstellende Toleranz aufweist, die der von Aspirin wesentlich überlegen ist.
• Blutspiegel und (2;astrische Toleranz beim Menschen Die orale Absorption von 2-Phosphonoxybenzoesäure wurde beim Menschen nach Verabreichung einer einzigen Dosis bewertet. Die Ergebnisse wurden mit den mit Acetylsalicylsäure erhaltenen verglichen.
• Untersuchte Personen und Methode Eine einzige orale Dosis von 2-Phosphonoxybenzoesäure (Natriumsalz) (1332 mg, d.h. 5,5 mMol), gelöst in Trinkwasser, wurden 5 Menschen verabreicht und es wurden Blutsalicylatbestimmungen stündlich während 6 aufeinanderfolgender Stunden durchgeführt.
• Der maximale Blutsalicylatspiegel wurde nach einer Stunde erhalten: 61,76 + 5,23 mcg/ml. Unter den gleichen experimentellen Bedingungen ergab die Verabreichung von 1000 mg (5,5 mMol) Acetylsalicylsäure (2 Aspirintabletten) ebenfalls einen maximalen Blutsalicylatspiegel nach einer Stunde, jedoch war der Mittelwert statistisch geringer: 41,17 + 5,63 mcg/ml.
• Die lokale Toleranz der 2-Phosphonoxybenzoesäure zeigte sich als perfekt. Keiner der damit behandelten Freiwilligen zeigte Verdauungsstörungen oder allgemeine Störungen, wie dies gemäß dem vorstehend beschriebenen Test der lokalen Toleranz an Ratten zu erwarten war.
• Pharmako technik Die besonders vorteilhaften ph;ysikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindung erlauben eine einfache pharmakotechnische Handhabung. Ihre gute chemische Stabilität und ihre große Wasserlöslichkeit machen die Herstellung verschiedener Zusammensetzungen möglich.
• Im folgenden sind einige Beispiele für Arzneimittel bzw. pharmazeutische Präparate angogebenO die keine Einschränkung darstellen sollten Orale Präparate 2-Phosphonoxybenzoesäure kann in Form von Tabletten, Kapseln und/oder Sachets bzw. Pulvern verabreicht werden. Es können für jeden Fall übliche Exzipienten verwendet werden. Jedoch sollten gewisse polyhydroxylierte Exzipienten, wie gewisse Zucker, vermieden werden, da in manchen Fällen und unter extremen Bedingungen (hohe Temperatur und Feuchtigkeit) der aktive Bestandteil eine chemische Reaktion mit den Hydroxygruppen eingehen kann.
• Zur Herstellung von Tabletten und Kapseln können Talcum, Magnesiumstearat, kolloidales amorphes Siliciumdioxid, wie Aerosil usw. verwendet werden. In Sachet- bzw. Pulverformulierungen können Träger, wie Glycin, Süßstoffe, wie Saccharin, pH-Wert-Eorregentien und geschmacksgebende Mittel in entsprechenden Anteilen verwendet werden.
• Parenteral e Präparate Da 2-Phosphonoxybenzoesäure sehr gut in Wasser löslich ist, ist es möglich, leicat steriiisierbare Lösungen herzustellen, die für die weitere Lyophilisation geeignet sind. Da die Verbindung jedoch eine starke Säure ist, müssen pH-Eorregentien zur intramuskulären Injektion zugesetzt werden, entweder zu der vorher hergestellten Lösung für die Gefriertrocknung oder zu dem in Moment der Injektion verwendeten Lösungsmittel.
• Als pH-Wert Korregentien können pharmazeutisch verträgliche bzw.
• verwendbare basische Salze von anorganischen oder organischen Säuren, basische Aminosäuren, organische Basen usw. verwendet werden.
• Eine weitere Möglichkeit stellt die Anwendung eines 2-Phosphonoxybenzoesalzes als aktiven Bestandteil dar, das beim Auflösen einen entsprechenden pH-Wert für die Injektion ergibt (wie das vorstehend beschriebene di-Natriumsalz).
• In allen Fällen können weitere Zusätze ebenfalls in diese Formulierungen eingearbeitet werden, um eine gute Konsistenz zu erzielen.
• Die Trägermatrix der Feststoffe zur Erzielung des ursprünglichen Volumens nach dem Trocknen können nicht flüchtige übliche Substanzen sein. Es können auch Lokalanästhetika zu dem Lösungsmittel zugefügt werden.
• Alle vorstehend erwähnten Arzneimittelzubereitungen bzw. Präparate können zu 500 bis 1000 mg aktive Bestandteile dosiert werden.
• Die gesamte tägliche Dosis liegt im Bereich von 0,5 bis 6 g, und vorzugsweise 0,5 bis 3 g, aufgeteilt auf mehrere Verabreichungen.
• Diese Beispiele sollen die Erfindung lediglich veranschaulichen.
• L e e r s e i t e

Claims (5)

1. Patentansprüche ) 9 2-Phosphonoxybenzoesäure der Bormel und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hydroxybenzoesäure mit Phosphorpentachlorid in einem einstufigen Verfahren umsetzt, worauf man das Reaktionsprodukt mit einem organischen Lösungsmittel ausfällt.
3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Träger und als aktiven Bestandteil die Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer Menge von 500 bis 1000 mg pro Dosiseinheit oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, gegebenenfalls mit üblichen Hilfsstoffen.
4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 in fester Form zur oralen Verabreichung.
5. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 in Form einer wässrigen Flüssigkeit zur parenteralen Verabreichung.