DE2119724A1

DE2119724A1 - Verfahren zur Herstellung einer halogensubstituierten Benzoesäure

Info

Publication number: DE2119724A1
Application number: DE19712119724
Authority: DE
Inventors: Hiromu Tokio; Shibata Kenyu Kawasaki Kanagawa Mori (Japan). P
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-04-24
Filing date: 1971-04-22
Publication date: 1971-12-30
Also published as: FR2093454A5; DE2119724B2; CA945564A; GB1353331A

Description

>atih»mmwäit1i · *

DR. E. WEEGAND DIPL-ING. W. NIEAAANN DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C GERNHARDT 2119724 MONCHtN HAMIUtO TtLfFON. 5154 7* 8000 MÖNCHEN 15, TtLtOIAMMI· KAtPATtNT NUSIIAUMITtAIStII

22, April 1971

W 40460/71 Hn/schr

Teikoku Hormone Manufacturing Co., Ltd., Tokyo (Japan)

Verfahren zur Herstellung einer halogensubstituierten Benzoesäure

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ' S-Halogen-4-aninostlicylsäurederivaten durch Umsetzung von 4-Ajcinosalicylsäurederivaten pit N-Halogen-aäuroaraiden oder N-Kalogen-säureiraiden zur Halogenierung des 3»nzolringes·

K-Halogen-eaureauide oder N-Halogon-süureimide sind an sich be· kannt* Es war bisher jedoch nicht bekannt, daß dann, wenn das •rfindungsgenau als Ausgangsmaterial verwendete 4-Aminosalicyl· säureJerivat an Xern halogeniert wird, die Substitution eines Halogenatoms selektiv in 4er 5-Stellung seines Benzolringes er· folgt· Die Umsetzung stellt daher eine neue Unisetzung dar·

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung einer" Verbindung der allgemeinen Force1:

BAD ORIGINAL 109853/1964

in der A eine Alkyl- oder Alkenylgrupp« und X ein Halogenston bedeuten,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der all« gene inen Formel: .

in der A die oben'angegebene Bedeutung besitzt,

Kit einem N-Kalogen-säureamid, oder N-IIaI ogen-sä" ure imid umsetzt.

Die Halogenierung des oben definierten Ausgangsmaterials war bisher nicht bekannt· Das Produkt, das 5-Halo2en-4<-aninosalic/lsäurederivat, kann in hoher Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten werden, ohne daß irgend eine Nebenreaktion auftritt, indem man die erfindungsgecäße Umsetzung durchfahrt unter Verwendung des N-Iialogen-säureamids oder des N-IIalo?en-säureir.ids, Sowohl die Durchführung als auch die Handhabung sind sehr leicht·

In 4er durch die allgemeine Formel I dargestellten- substituierten Benzoesäure bedeutet die Gruppe Λ vorzugsweise eine Alkylgruppe nit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatosten, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Buty!gruppe, oder eine niedrige Alkenylgruppe, z, B. eine Allyl-, Isopropeayl- oder Butenylgruppe·

109053/1964

BAD ORlGJNAL

Beispiele für Ausgangsmaterialien der Formel I sind die 2-Methoxy-4-arainobenzoesäure, die 2-Äthoxy-4-aminobenzoesäure und die 2-Allyloxy-4-arainobenzoesiLure, Dabei handelt es sich um bekannte Substanzen* Das bei der Kernnalogenierung nach dem erfindungsgemaßen Verfahren verwendete Reagens ist ein N-Halogen-säureamid Oder N-Halogen-siureimid, Das Reagens kann ein N-Halogeacarbonsftureamid der allgemeinen Formel:

R₉ -CONIIX

in der X ein Halogenatoin und Rg eine Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -R.q-CONHX bedeuten, worin R-_Q eine Alkylengruppe ist,

oder ein N-Halogencarbonsäureimid der allgemeinen Formel:

CO

NX

sein, in der R₁₁ eine Alkylengruppe, eine Alkenylen- oder Pheny-

die lengruppe ist, wobei die beiden Carbonylgruppcn an/oenachbarten

Kohlenstoffatone gebunden sind.

Beispiels für solche Reagenzien sind N-Chloracetanid, N-Bromacetacid, H-Chlorpropionamid, iijN'-uichlorsuccinanid, Ü-Gilorsuccininid, K-Chlormalcinid und N-Chlorputhalimid, Diese Reagenzien haben Jen Vorteil, laii sie die Halogenierung des Benzolringes bewirken, ohne daß irgendeine Nebenreaktion mit der freien Aninogruppe des Ausgangsnaterials auftritt. Die in der Unsetzung

1964

zu verwendenden Lösungsmittel sind nicht irgendwie beschränkt und es können beispielsweise Benzol, Chloroform, Aceton, Dioxan, Pyridinessigsäure, Methanol und Äthanol verwendet werden« Die Reaktionsbedingungen sind ebenfalls nicht besonders beschränkt. Die Reaktionsteiaperatur kann O⁰C bis zur Rückflußteiaperatur des Lösungsmittels betragen«

Es ist bereits bekannt, daß die Verbindung der Formel

^C2^H5

ein Arzneimittel mit schmerz*—stillender, antikonvulsiver, beruhigender, anasähe tischer und antiemetischer Wirkung ist.

Es sind bereits Verfahren zur Synthese der oben genannten Verbindung aus Asiinosalicylsäure vorgeschlagen worden. Diese bekannten Verfuhren bestehen darin, daß ein Halogenator. in den Benzolring der Aminosalicylsäure eingeführt wird, während die Anino- und/oder die Carbonsäuregruppe geschützt werden,

Erfindun£5genäiJ ermöglicht jedoch die Auswahl des Halogensäure-AmiJs oder Halogensäureircids als Kernhalogenierunssmittel die direkte Herstellung einer halogensubstituierten Benzoesäure, die ein Halogen«ton in dar 5-Stellung des 3enzolringes enthält, aus einer Substituierten Benzoesäure, in der sowohl die Aninogruppe als auch die Carbonsäuregruppe in freier Form vorliegen, wie in de& oben beschriebenen Ausgangsmaterial der Forr.ol I. Daher kann die oben angegebene Verbindung nach der Erfindung in weniger Stufen hergestellt werden als bei den üblichen Verfahren.

109853/mt

BAD ORiGtKAL

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

CONHR₂K;

in der A eine Alkyl- oder Alkenylgruppe, X ein Halogenatom, R. eine Alkylengruppe und R₃ und R^ jeweils eine Alkylgruppe bedeuten,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:

COOH

in der A wie oben definiert ist, mit einem K-IIalogen-säurearaid oder K-Halogen-säureinid umgesetzt, anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:

COOH

in dtr A und X wie oben definiert sind, durch Umwandlung dor

109853/1864

BAD ORIGINAL

Carbonsäuregruppe in ein Kohlensäurederivat oder Imidazolid aktiviert wird und dann die aktivierte Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

H₂K—R₂- N

^R3

umgesetzt wird.

In dem Alkylendiamin der allgemeinen Formel V bedeutet die Grup· pe R„ vorzugsweise eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, 1,2-Fropylen- oder 1,4-Butylengruppe, und die Gruppen R, und R. können Vorzugspreise Alkylgruppen mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-,oder Butyl· gruppen sein,

Beispiele für geeignete Alkylendiamine sind folgende:

Die Verbindung der Formel VIII kann auf wirksame Art und Weise hergestellt werden iurch Umsetzung der Verbindung Jer Formel II mit

109853/1964

BAD ORIGfNAL

XCOOR

in der X ein Halogenatom und R₁ eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeuten,

in einem inerten Lösungsmittel unter Umwandlung dieser Verbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel:

^νΠΙ COOCOOR₁

in der A, X und R₁ wie oben definiert sind, und Umsetzung dieser Verbindung mit der Verbindung der Formel V. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel VII in einem inerten Lösungsmittel,gewöhnlich in Gegenwart eines organischen Amins, wie z. Bi in Gegenwart von Triäthylamin, unter Eiskühlung bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird, so kann dieser leicht in das Alkylkohlensäureanhydrid der Formel VIII umgewandelt werden, Das Alkylkohlensäureanhydrid der Formel VIII muß im allgemeinen nicht isoliert werden und man erhält das Amid der Formel VI, indem man die Umsetzung unter Zugabe des Jiamins der Formel V durchführt. Die Umsetzung läuft im allgemeinen rät einer Ausbeute von mehr als 90S; ab und das Durchführungsverfahren ist sehr einfach, wie in den weiter unten beschriebenen Beispielen gezeigt wird. Wie aus den weiter unten folgenden Beispielen hervorgeht, kann das erfindun^sgemäße Verfaaren durchjeführt werden, als wenn es ein Einstufenverfahren wäre, ohne daß die ZwischenproJuktsubstanzen abgetrennt werden müssen,

109853/1964 bad

3eispielefÜr Chlorameisenessigsäureester sind Methylchlorformiat, Äthylchlorforriiat, Isobutyl chlor formiat, t-Butylchlorforniat und Benzylchlorformiatt

Die Verbindung der Formel II kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

I -	IX	R₇=	N	G -	y	— N	¹S
	— ^Rö\		Z
				Rg==R₇

in der Rr» R₆, R₇ und R„ ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe, wobei mindestens zwei dieser Gruppen ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe sind, G ein Schwefel- oder Kohlenstoffatom, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, wobei Z nur dann ein Schwefelatom sein kann, wenn G ein Kohlenstoffatom ist,

in einem gegenüber der Verbindung IX inerten Lösungsmittel umgesetzt werden zur Umwandlung dieser Verbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der A, X, Tt^, R^, R₇ und R, dio oben angegebenen 3odoutun.q;cu besitzen,

BAD ORIGINAL

109853/1964

und anschließend wird die Verbindung der Formel X mit dem Diamin der Formel V umgesetzt unter Bildung des gewünschten Produktes der Formel VI. Dieses Verfahren liefert ebenso v/ie das vorstehend beschriebene Verfahren sehr gute Ergebnisse hinsichtlich der Ausbeute und der Leichtigkeit der Durchführbarkeit,

Beispiele für verwendbare Verbindungen der Formel IX sind N,N'-Carbonyldipyrröl, N,N'-CarbonylIiimidazο1, N,N'-Carbony 1-di-1,2,4-triazol, Ν,Ν'-Thionyldiinidazol und- Ν,Ν'-ThiocarbonyldiijTiidazol,

Das Reaktionsprodukt kann nach an sich bekannten Methoden abgetrennt werden und es kann in Form der* freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes, beispielsweise in Form des Hydrochlorids, Hydrobromids, Sulfats oder Acetats, gewonnen werden»

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Verbindung der Formel VI oder ihr Säureadditionsalz erhalten werden durch Umsetzung der durch Umsetzung des Aminobenzoesäurederivats der Formel I mit dem N-Halogen-säureamid oder N-IIalogen-säureimid erhaltenen Verbindung der Formel II mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel

P — N — R-— N

in der R₂ eine Alkylen.^ruppe, R- und R- jeweils eine Alkylgruppe, R.J2 ein '.»'asserstoffatoia, R«j und R-. jeweils eine Alkoxy gruppe, eine Phenyloxysruppe oder eine Gruppe der Formel:

BAD ORIGINAL

109853/1964

- to -

N — R, N

^R3

^R4

oder eine Gruppe der Formel:

N-P

R₃-N

bedeuten, wobei R _ und R..^ miteinander verbunden sein können unter Bildung einer Alkylendioxygruppe oder einer o-Phenylendioxygruppe und wobei R-₂ und R₁. zusammen eine direkte P-N-Bindung bilden können,

und, falls gewünscht, Gewinnung des Produktes in Form eines Säureaiditionsalzes.

Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung der Formel XI wurde bisher noch nicht in der Literatur beschrieben und sie kann beispielsweise die folgenden Formen haben,

^R1

P — NH - R₂- N

^R16

in der R_1c und R_1A jeweils eine Alkoxy- oder Phenyloxygruppe bedeuten oder R₁₅ und R₁₆ miteinander verbunden sein können unter üildung einer Alkylendioxygruppe oder o-Fhcnylendioxygruppe.

BAD ORIGINAL

1098B3/1964

N — R₂ N

H -R₂- N

^l3

CXI-5)

Bei den obigen Phosphorderivaten der Formeln XI und XI-1 bis XI-5 bedeutet die Gruppe R- vorzugsweise eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, 1 ,2-Propylen- oder 1,4-3utylengruppe , Die Gruppen R_ und λ. bedeuten vorzugsweise Alkylgruppen mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, beispielsv.'eise Methyl-, nthyl- oder Propylgruppeiii V.'enn R₁- und R-. Alkoxygruppen bedeuten, so sind Alkoxy-

109853/1984

BAD ORIGINAL

gruppen mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie z, 3, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, vorteilhaft als Gruppen R..,- und R.,·

Die Phosphorderivate der Formel XI können leicht erhalten werden durch Umsetzung eines Diamins der Formel;

—N

^V3
^l4

in der R₂, R₃ und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Phosphorderivat der Formel:

IT"

in der mindestens eine der Gruppen R^ ~, R_1g und R _Q ein Ciloratom ist, und wobei der Rest von ihnen eine Alkoxy- oder Plienyloxygruppe ist oder jeweils zwei der Reste R₁₇* ^iο und R_1g auf übliche V/eise miteinander verbunden sind unter Bildung einer Alkylendioxy-oder o-Plienylengruppe, Das dabei erhaltene Fhosphorderivat des N-substituierten AlkylenJianins kann entweder in Form der Reaktionsr.iischung, wie sie erhalten wird, oder nach der Isolierung in der anschließenden Umsetzung verwendet vrerdcn, Beispiele für Phosphorierivate der Formel XI sind folgende:

CH^CIi₀O,

P-NIICH. CH. K » ζ

PTj fr·

/^L"2^Ui3

P-NIlCH

^{2 2}

BAD ORIGmAL

109853/ 1

(3) CH₂-O

P-NHCH₀CK₀K 2

^CH2^CH3

(4)

CK₃CH₂O-PaNCH₂GI₂N_t

CII-CH

C₂H₅O-P-NHCH₂CH₂N

C₂H₅	NCH	P \	NCH	-CH-N	^C₂H₅
			2 2 ν

C₂H₅		^^C2»5
^C2^K5	CH₂N
^C2^K5
	"^C2ⁿ5

C7)

^C2^H5

^G2^H5

^C2^H5

^C2^!I5

109853/1964

BAD ORIGINAL

- Τ4 -

Das bei der Umsetzung verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt und es können beispielsweise Benzol, Moxan, Tetrahydrofuran, Triäthylamin und Pyridin verwendet xierden. Die Reaktionsbedingungen sind ebenfalls nicht besonders beschränkt und die Reaktionstemperatur kann O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels betragen»

Das Produkt kann nach irgendeinem bekannten Verfahren, beispielsweise in Form einer freien Base, oder in Form eines Säureadditionssalzes, beispielsweise in Form eines Hydrochlorids, Kydrobromids, Sulfats oder Acetats, gewonnen werden»

Gemäß dieser Ausfuhrungsform der Erfindung können die substituierten Benzoesäureamide der Formel III direkt aus substituierten Benzoesäuren erhalten werden, indem man die oben genannten Phosphorderivate der N-substituierten Alkylendiamine verwendet.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. 'Beispiel 1

1,0 g 4-Aciino-2-r.ethoxybentzOesäure wurde 3 Stunden lang zusammen mit 10 ml Dioxan und 0,84 g N-Chlorsucciniraid unter Rückfluß erhitzt« Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte 0,96 g achtfach gelber, nadeiförmiger Kristalle mit einen Schmelzpunkt von 193 bis 202⁰C. Das folgende kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt, daß es sich bei dem Produkt um 5-Chlor-4-amino-2-ffiethoxj{'iienzoesäure handelte,

- KMR-Spektrum: (auf tenoinseii in einer CC|>») „So-Lösung) 4 3,73 ppriiC3II, singutet), 6,43 (UV₉ singulet), 7,5Ä (IH,

singulet}

1 098$.3/ 1 964

Beispiel 2

1,0 g 4-Amino-2-nethoxybenzoesäure wurden zusammen mit 10 ml Methanol und 0,84 g N-Chlorsuccinimid 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, Die ausgefallenen nadeiförmigen Kristalle (0,83 g) !Wurden durch Filtrieren gewonnen und es wurde festgestellt, daß es sich dabei um die gleiche Verbindung wie in Beispiel 1 handelte,

Beispiel 3

1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurden zusammen mit 10 ml Dioxan und 0,84 g N-Chlorsuccinimid 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt» Nach den Abkühlen wurden 0,84 ml Triäthylamin zugegeben und unter Rühren wurden 0,30 ml Isobutylchlorformxat zugetropft. Die erhaltene weiße trübe Suspension wurde 30 Minuten lang und dann unter Zugabe von 0,96 ml Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin über Nacht stehengelassen, Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und es wurde '.vasser zugegeben, Die Kristalle wurden durch Filtrieren geivonnen, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet,· Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhielt man 0,89·g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146⁰C,

NllH-Spektrun (gemessen in einer CDCl--Lösung)

<f 1,03 (6H₁-triplet J = 7,0 Hz), 2,57 (4H, quartet J = 7,0 Hz), 2,60 (211, triplet J = 6,0 Hz), 3,48 (2H, quartet J = 6,0 Hz), J5,85 (3H, singulet), 6,29 (UI, singulet), 8,03 (1H, singulet)

Beispiel 4

1,0 g 4-AiT:ino-2-nethoxybonzoesäure Av'urden zusammen nit 10 nl Dioxan und 0,34 g N-ChlorsuccinimiJ 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand \mrde in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst

109853/1964

BAD ORIGINAL

und es wurden 1,46 g Carbonyldiimidazol zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und nach der Zugabe von 1,35 ml K-Diäthyläthylendiamin wurde sie über Nacht stehen gelassen, Das Lös-ungs mittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Es wurde Wasser zugegeben und die Kristalle wurden. durch Filtrieren gewonnen, dann mit V'asser gewaschen und getrocknet, !«'ach der Umkristallisation der Kristalle aus Äthanol erhielt man 1,13 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid nit einem Schmelzpunkt von 146 bis 146,5⁰C,

Beispiel 5

1,0 g 4-Amino-2-rc.ethoxybenzoesäure wurden zusammen mit 10 ml üioxan und 1,1 g N-Bromsuccinimid 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, Das Lösungsmittel wurJe unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und es wurde V.-asser zugegeben und anschließend gut geschüttelt. Der »Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit tfasser gewaschen und getrocknet. Kach der Umkristallisation des getrockneten Produkts aus Methanol erhielt man 0,32 g 5-Broir-4-aiuino-2-methoxybenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190⁰C,

Ni-iR-Spektrum (gemessen in einer (CD_)-SO-Lösung) cf3,74 (3Π, singulet), 6,45 (1ΪΙ, singulet), 7,73 (IK, singulet).

Beisi.iel 6

1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurden in 10 ml Methanol suspendiert und es wurden 1,0 g N-oro.T.acetarnicl zugegeben, Jie Unsetzung trat ein unter Schäumen und es wurde eine vollständige Lösung gebildet, Kaca Jem Stehenlassen Jer Lösung fielen ICristalle aus, Nach 1-ständigem Stehenlassen wurden die Kristalle durch

10 9 8 5 3/1964 BAD ORiGJNAL

Filtrieren abgetrennt und man erhielt 0,3 91 mg 5-Bron-4-amino-2-methoxybcnzoesäure, Das Filtrat wurde eingeengt und stehengelassen und lieferte weitere T37 ng des Produkts, Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 139 bis 19O⁰C* Das Produkt hatte die gleichen physikalischen Konstanten wie das in Beispiel 5 erhaltene Produkt·

Beispiel 7

1,48 g der in Beispiel 6 erhaltenen 5-3rom-4-amino-2-riethoxybenzoesäure wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 0,84 ml Triäthylamin und 0,79 ml Isobutylchlorforrr.iat zugegeben. Innerhalb von 10 Minuten wurden 1,0 ml Ν,Ν-Diäthyläthylendiänin zu der weißen, trüben Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und es wurde Wasser zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet und man erhielt 1,51 g N-(Diäthylaninoäthyl)-2-jnethoxy-4-amino-5-brombenzaniid mit einen Schmelzpunkt von 147 bis 149⁰C.

NMR-Spektruu (gemessen in einer CDCl-j-Lösung)

cfi,03 (6H,"triplet, J = 7,0 Hz), 2,56 (411, quartet, J = 7,0 Hz), 2,60 (2Π, triplet, J = 6,0 Hz), 3,47 (211, quartet, J = 6,0 Hz), 3,33 (311, singulet), 6,27 (111, singulet), 8,20 (1H, singulet)

Seispiel S

Eine Lösung von 2,32 g 'i)iätaylaminoäthylamin in 15 ml Triäthylamin wurde tropfenweise unter ICühlen zu einer Lösung von 3,45 s Diätiiylciilorpiiosphit in 15 :nl Tetrahydrofuran zu^e^eben. Die gemischte Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen

109853/196 A _ bad

gelassen. Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wurde durch Filtrieren abgetrennt« Das. Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und lieferte 5,01 g Diäthyl-N,N-diäthylaminoäthylaminopliosphit in Form einer öligen Substanz. Das folgende Ni-IR-Spektrum zeigt, daß das gewünschte Produkt erhalten worden war»

NMR-Spektrun (gemessen i_n einer CDCl^-Lösung)

(T 1,01 (6I-I, triplet, J = 7,0 Hz), 1,26 (6H, triplet, J = 7,0 Hz), 2,53 (411, quartet, J = 7,0 Hz), 2,60 (2ft, triplet, J - 6,0 Hz), 3,71 (411, quartet, J = 7,0 Hz),

Die oben erhaltene ölige Substanz wurde in 170 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 3,4 % 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure zugegeben» Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde, lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter Zugabe von T/asser mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer Stigen wässrigen Natriumcarbonatlösung und dan-η mit Wasser gewaschen und mit Glauber-Salz getrocknet· Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation erhielt man 3,0 g N-(Diäthylamiiioäthyl)-2«methoxy-4-amino-5-chlorbenzaraia in Form von ICristallen, Nach der Urlkristallisation der Kristalle aus Äthanol erhielt man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146⁰C,

3eispiel 9

Eine Lösung von 0,348 % o-Phenylenchlorphosphit in 5 ml trockenem Äther wurde tropfenweise unter Xühlon zu einer Lösung von 0,232 g Diäthylaminoäthylamin in 10 ml triäthylanin züjsegeben. Die gemischte Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen*. Das ausgefallene TriäthylaninhyJrochloril wurde durch Filtrieren abgetrennt. Nach deu Eindaupfen des Filtrats zur Trockene erhielt man 0,49 % o-Phenylen-NjN-diäthylaminoäthylaminophosphit in Form einer öligen Substanz« Das folgende

1098537

BAD ORIGINAL

- 19 Spektrum zeigt, daß das gewünschte Produkt erhalten worden war.

MiR-Spektrum (^enessen in einer Tetraciilorkohlenstofflösung)

<f0,95 (6H, triplet, J = 7,0 Hz), 2,40-(2H, triplet* J = 6,0 Hz), 2,42 (411, quartet, J = 7,0 Kz), 2,43 (2H, quartet, J = 6,0 Hz), '6,8O (4K, breites düblet)

Die erhaltene ölige Substanz wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 0,4 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure zugegeben, Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und unter Zugabe von Wasser mit Chloroforn extrahiert· Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer 5iigen wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und mit Glaubersalz getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation erhielt nan 0,32 g Kristalle, die der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung entsprachen,

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,147 g Äthyldichlorphosphit in 5 mi Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Kühlen zu einer Lösung von 0,232 g Diäthylaminoathylamin in 5 ml Triäthylamin zugegeben. Die gemischte Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen unl es wurde eine Lösung von 0,2 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben, Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und unter Zugabe von V.'asser mit Chloroforn extrahiert, Die organische Schicht wurde mit einer 5%is;en wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit V.'asser gewaschen und mit Glaubersalz getrocknet. I.ach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation erhielt man 0,11 j Kristalle, die der in Beispiel S erhaltenen Verbindung entsprachen.

^109853/1964 BW OMOMAL

Beispiel 11

Eine Lösung von 0,348 g o-Phenylenchlorphosphit in 5 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Kühlen zu einer Lösung von 0,232 g Diäthylaminoäthylamin in 5 ml Triäthylamin zugegeben. Die gemischte Lösung wurde 30 Minuten lang bei Rauntemperatür stehen gelassen» Zu der Reaktionsmischung wurden 0,24 g 2-liethoxy-4-amino-5-brombenzoesäure zugegeben und die Mischung wurde 4 Stünden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert ι Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer Sligen wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann, mit Wasser gexvaschen und mit Glaubersalz getrocknet» Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation erhielt man 0,23 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamid mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149⁰C.

Beispiel 12

Eine Lösung von 0,348 g o-Phenylenchlorphosphit in S nl Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Kühlen zu einer Lösung von 0,256 g Diäthylaninopropylamin in 5 ml Triethylamin zugegeben, Die gemischte Lösung' wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen» Zu der Reaktionsnischung wurden 0,191 g 2-Methoxy**4-amino-5-chlorbenzoesäure zugegeben und Jie Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dom Abkühlen wurde ftasser zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 5!igen wässrigen Natriumcarbonatlüsung und dann mit ivasser gewaschen und dann nit Glaubersalz getrocknet» Nach der Entfernung les Lösungsmittels durc;i Destillation erhielt man 0,205 g N(Diäthylaninopropyl)-2-incthoxy-4-amino-5-chlorbenzamid mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 30⁰C,

BAD ORIGINAL

1098B3/1964

Claims

Patentansprüche

/Verfahren zur Herstellung einer halogensubstituierten Benzoe säure der allgemeinen Formel:

^l2

in der A eine Alkyl-oder Alkenylgruppe und X ein Halogenatom bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Fornel:

in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt,

mit eine:,t N-IIaIo gen-säurear.iid oder H-Halogen-säureirdd unqe· setzt μ iri·

2t Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Fornel oder ihres Säureadditionssalzes:

109853/1984. ^⁰ original

CONK-R₂-N

^R3

in der A eine Alkyl- oder Alkenylgruppe, X ein Halogenatom, R₂ eine Alkylengruppe und R, und R^ jeweils eine Alkylgruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß eine substituierte benzoesäure der allgemeinen Formel:

in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt,

mit eine« IMialogen-säureanid oder N-IIalogen-säureinid imge· setzt wird, die erhaltene halogensubstituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel:

in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einen; Halogenameisensäureester der Formel ungesetzt wird

XCCOR₁

BAD ORIGINAL 10985 3/ 196k

in der X wie oben definiert ist und R.. eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet,

das erhaltene Alkylkohlensäureanhydrid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

H₂N R₂ N

^R3

in der R₂, R, und R* die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt und das Produkt geflanschten falls in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen wird,

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel oder ihres ,Säureadditionssalzes ι

in der A eine Alkyl- oder Alkenyljruppe, X ein Halogenaton, R₂ eine Alkylengruppe und R, und R. jeweils eine Alkylgruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, laß eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Fornel:

BAD ORIGINAL

109853/1964

«2
in der A die oben ansegebene 3edeutung besitzt,

mit einem N-Hstlogen-säurearaid oder N-Halogen-»säureimid umgesetzt wird» die erhaltene halogensubs ti tui-er te Benzoesäure der allgemeinen Formelί

X
in der A nna X wie oben definiert sind,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umgesetzt wird:

N —G — N

8 Z 8 7

in der ü_s» R₆, R₇ und R_g jeweils ein Stickstoffatom oder eine CII-Gruppe, wobei mindestens zwei dieser Gruppen CH-Grup· pen sind, G ein Schwefel- oder Kohlenstoffatom und Z ein Sauerstoff·· oder Schwefelatom bedeuten, wobei Z nur ein Schwefelatom sein kann, wenn G ein Kohlenstoffaton ist,

die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:

BAD ORiQfNAL

109853/1964

^R6 ?5

CON

OA^R8 ^R7

in der A₁ X, R-, R^, R- und R_g die oben angegebenenBedeutungen besitzen,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umgesetzt:

R.

H₂N —

in der R-, R, und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen,

und gewünschtenfalls das Produkt in Form eines Säureadditions· salzes gewonnen wird·

4, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel oder ihres Säureadditionsalzes:

COKIl— R

'3

^l4

109853/1964

BAD ORIGINAL

in der A eineAlkyl- oder Alkenylgruppe, X ein Halogenatom, R2 eine Alkylengruppe und R, und R. jeweils eine Alkylgruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel:

in der A wie oben definiert ist,

mit einem N-Halogen-säureamid oder N-HaIogen-säureimid umgesetzt wird, die erhaltene halogensubstituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel;

in der A und X wie oben definiert sind, mit einem Aminierivat der Formel umgesetzt

K — R^-— K

^R3

^R12 ^R4

in der R₂* R₃ und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R₁₂ ein Wassers to ff atom und· Rj₃ und R₁₄ jeweils eine Alkoxygruppe, eine Phenyloxygruppe, eine Gruppe der Formel:

109853/1964

BAD ORiGfNAL

N-R

oder eine Gruppe der Formeli

bedeuten, wobei R.., und R* ^ miteinander verbunden sein können unter 3ildung einer Alkylendioxy- oder o-Phenylendioxygruppe
und R₁₂ ^un<i R<4 zusammen eine direkte P-N-Bindung bilden können,

und gewünschtenfalls das Produkt in Form eines Säureadiitions· salzes gewonnen wirdt

1098 53/1964

BAD OFÖGtNAL.