DE2314387B2

DE2314387B2 - Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Neubildungen

Info

Publication number: DE2314387B2
Application number: DE19732314387
Authority: DE
Inventors: Natalija Andrejevna Andrejeva; Jusefa Aleksandrovna Jerschova; Michail Petrovitsch Nemerjuk; Nina Aleksejevna Rjabokonj; Tamara Semjonovna Safonova; Alisa Sergejevna Sokolova; Vladimir Aleksandrovitsch Tschernov
Original assignee: VSESOJUZNYJ NAUTSCHNO-ISSLEDOVATELSKIJ CHIMIKO-FARMACEVTITSCHESKIJ INSTITUT IMENI SERGO ORDSCHONIKIDZE MOSKAU
Current assignee: VSESOJUZNYJ NAUTSCHNO-ISSLEDOVATELSKIJ CHIMIKO-FARMACEVTITSCHESKIJ INSTITUT IMENI SERGO ORDSCHONIKIDZE MOSKAU
Priority date: 1972-03-22
Filing date: 1973-03-22
Publication date: 1980-01-31
Also published as: FR2181827B1; FR2181827A1; DE2314387A1; DE2314387C3; GB1420780A

Description

OCH₃

(II)

enthält

nie vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Neubildungen, vorzugsweise von Hämoblastosen und Chorionepitheliom.

Es sind Arzneimittel zu · den genannten Zielen bekannt, z. B. Folsäureantimetabolite-Methotrexat und Aminopterin (sicjie z. B. Farber, S, »Chemotherapy of Cancer. Antimetabolites und Antibiotics«, »Acta Unio int. contra Cancrum«, 1958,15,1,37-41).

Diese Präparate haben eine niedrige Selektivität der tumorhemmenden Wirkung, üben eine starke toxische Wirkung auf den Organismus aus, unterdrücken scharf die Blutbildung, erzeugen einen bedeutenden kumulativen Effekt Außerdem entwickelt sich gewöhnlich während der Behandlung die Resistenz zu den genannten Präparaten; infolgedessen erweist sich die nachfolgende Behandlung mit diesen Präparaten als uneffektiv.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Beseitigung der genannten Nachteile.

Der Erfindung wurde die Aufgabe zugrunde gelegt, solch ein Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Neubildungen, vorzugsweise von Hämoblastosen und Chorionepitheliom zu entwickeln, welches eine genügend hohe Selektivität der tumorhemmenden Wirkung haben, die Blutbildung praktisch nicht unterdrücken, einen niedrigen kumulativen Effekt besitzen würde sowie die therapeutische Wirksamkeit bei der Resistenz des Organismus zu den bekannten Folsäureantimetaboliten-Methotrexat und Aminoopterin äußern würde.

Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung des im Anspruch definierten Arzneimittels gelöst.

Der darin enthaltene Wirkstoff stellt ein kristallines Pulver von weißer Farbe dar, das sich in Dimethylsulfoxid. Dimethylformamid, Methanol, und im Falle von Ri = NH) ⁺ HaI- auch im Wasser gut löst. Er ist als

4-Methoxy-6-amino-pyrimido(4,5-bXI,4)thiazinhydrochlorid der Formel

OCH,

; Cl

N S

zu bezeichnen.

Es kann beispielsweise bei Hämoblastosen eingesetzt werden.

Der Wirkstoff der Formel (II) wurde mit der Kurzbezeichnung Thomizin versehen.

Die Verwendung von Thomizin, d. h. von 4-Methoxy-6-aminopyrimido-{4,5-bX 1 ^J-thiazinhydrochlorid war bisher nirgends publiziert worden.

Es war jedoch bereits ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopyrimido-(4,5-bXl,4)-thiazinen in der ίο SU-PS 1 97 599, darunter auch die Herstellung von 4-Methoxy-6-aminopyrimido-(4,5-bXl,4)-thiazin beschrieben worden, dessen Hydrochlorid der erfindungsgemäße Wirkstoff ist

Das Arzneimittel kann in Form von Pulver zur is peroralen Anwendung gelangen.

Es wird empfohlen, zu intramuskulären und intravenösen Injektionen ein Präparat zu verwenden, das den Wirkstoff in Verbindung mit isotonischer wäßriger Natriumchloridlösung enthält Außerdem können für intramuskuläre und intravenöse Injektionen Arzneimittel verwendet werden, welche den Wirkstoff in Verbindung mit einem Lösungsmittel enthalten, welches ein Gemisch von 3 Gewichtsteilen Polypropylenglykol und 1 Gewichtsteil Dimethylsulfoxid darstellt Es ist zweckmäßig, in beiden Fällen die Lösung zu verwenden, welche den Wirkstoff in einer Menge von 0,1—03 Gew.-% enthält

Für intramuskuläre und intravenöse Injektionen kommt das Arzneimittel in Verbindung mit obengenannten pharmazeutischen Lösungsmitteln in Betracht Dabei ist eine Konzentration des Wirkstoffes in der Lösung von 0,1 bis 0,5 Gew.-% vorzuziehen.

Zur peroralen Einnahme zwecks Durchführung der Erhaltungstherapie empfiehlt es sich, das Arzneimittel

j5 in Form von Pulvern zu verwenden, welche den Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutischen Füllstoff für PuI r enthalten. Als Füllstoff können z. B. Natriumchlorid, Glukose, vorzugsweise Laktose, verwendet werden. Es ist zweckmäßig. Pulver zu

4n verwenden, welche 10 bis 20 Gew.-% Wirkstoff enthalten.

Außerdem kann das Arzneimittel zur peroralcn Einnahme in Form von Tabletten verwendet werden, welche den Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) in

4i Verbindung mit einem Füllstoff für Tabletten enthalten. Als Füllstoff können z. B. Stärke, Glukose, Natriumchlorid verwendet werden (das letztere ist vorzuziehen). Es wird empfohlen Tabletten zu verwenden, welche 10 bis 20Gew.-% Wirkstoff enthalten.

V) Zur peroralen Einnahme zwecks der Durchführung der Erhaltungstherapie kann das Arzneimittel auch in Form von Pulvern und Tabletten in Verbindung mit den obenerwähnten pharmazeutischen Füllstoffen verwendet werden. Dabei beträgt der zweckmäßigste Gehalt am Wirkstoff in Pulvern und Tabletten 10 bis 20 Gew.-%.

Bei der Untersuchung der tumorhemmenden Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels in den Versuchen an Mäusen und Ratten mit verschiedenen

M) Geschwülsten, was die Struktur und die Herkunft anbetrifft (Sarkom AK, Sarkom 37, Lympholeukose, NK/Ly, Ehrlich-Asciteskarzinom, Jensen-Sarkom, Sarkom M-I u.a.), wurde eine deutliche therapeutische Wirksamkeit des Präparats festgestellt. So wurde bei

*,-, der achtmaligen intraperitonealcn Einführung des Präparats, welches als Wirkstoff Thomizin enthielt, das Wachstum von Sarkom AK um 60%, von Sarkom 37 um 77%. von lensen-Sarkom um 50%. von Ehrlich-Ascites-

karzinom um 70%, von Lympholeukose NKVLy (bei der fünfmaligen Einführung) um 78% gehemmt.

Bei der subkutanen Einführung ist die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Präparats weniger ausgeprägt So wurde im Falle der Behandlung von Mäusen mit Sarkom 37 bei der achtmaligen intraperitonealen Einführung des Präparats, welches Thomizin enthielt, in einer Dosis von 60 mg/kg das Geschwulstwachstum um 77%, während bei der subkutanen Einführung nur um 53% gehemmt.

Der Vergleich der tumorhemmenden Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats mit Methotrexat hat ergeben, daß die genannten Präparate in gleicher Dosierung dem toxischen Effekt nach auch die gleiche therapeutische Wirksamkeit aufweisen. So wurde bei der Behandlung der Sarkom-AK-kranken Mäuse mit dem erfindungsgemäßen Präparat, welches Thomizin enthält, der Tumorwachstum um 59%, bei der Einführung von Methotrexat um 56% gehemmt. Bei eier Erhöhung der <\1ethotrexat-Dosis bis zur toxischen, welche das Eingehen der Hälfte von. Versuchstieren hervorruft, wurde keine Wachstumshemmung von Sarkom AK beobachtet

Das erfindungsgemäße Präparat ist bedeutend weniger toxisch als Methotrexat. So beträgt die Einzelletaldosis LD«» bei der achtmaligen intraperitonealen Einführung des Thomizin enthaltenden Präparats 150 mg/kg für Mäuse (LD100 bei der gleichen Einführung von Methotrexat beträgt 1 mg/kg für Mäuse). Die maximal verträgliche Dosis bei der in einmaligen intraprntonealen Einführung des Thomizin enthaltenden Präparats beträgt 120 mg/kg für Mäuse und 200 mg/kg für Ratten (im Falle der einmaligen Melhotrexat-Einführung 4 mg/kg für Mäuse). Die maximal verträgliche Einzeldosis be der achtmaligen j-, Einführung des Thomizin enthaltenden Präparats beträgt 62,5 mg/kg für Mäuse und 65 mg/kg für Ratten (im Falle der achtmaligen Methotrexat-Einführung 0,375 mg/kg für Mäuse). Zum Unterschied von den meisten gebräuchlichen Präparaten zur Behandlung von bösartigen Neubildungen hemmt das vorgeschlagene Präparat sogar in der Einzeldosis, die die achtmalige maximal verträgliche Dosis übertrifft, u. z. in einer Dosis von 75 mg/kg die Leukozytenproduktion bei den gesunden Ratten nicht 4>

Das erfindungsgemäße Arzneipräparat besitzt einen weniger ausgeprägten kumulativen Effekt als Methotrexat. So beträgt z. B. der Kumulationsindex des Thomizin enthaltenden Präparats bei dessen Einführung den Mäusen II, der Kumulationsindex von Methotrexat ist w 138 gleich.

Bei der Untersuchung des Einflusses des erfindungsgemäßen Präparats auf die Gewebekultur wurde die wachstumhemmende Wirkung bei den Konzentrationen des Präparats im Nährmedium von 10^J, 5.10-⁴. 2.1O⁴, v> IO-⁴ nachgewiesen. Dabei erwiesen sich die Geschwulstzellen zur Wirkung des Präparats empfindlicher als Normalzellen. So hemmt das Präparat das Wachstum der Geschwulstzellen (Sarkom 45) bei einer Konzentration von 10³ um 100%, und das Wachstum t>o der Zellen des Hühnerembryohefzens um 50-60%. Bei niedrigeren Konzentrationen übt das Präparat keine Wirkung auf das Wachstum der Kultur des Normalge webes aus, während das Wachstum des Geschwulstgewebes um 75-95% gehemmt wird. Zum Unterschied b> zum erfindungsgemäßen Präparat UbI Methotrexat die gleiche zytostatische Wirkung sowohl auf die Kultur des Normal- als auch des Geschwulstgewebes aus.

Bei der Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats auf das Ferment Dihydrofolatreduktase, des aus der Leber von Normalratten isoliert und um das 6000fache angereichert wurde, ist festgestellt worden, daß das Thomizin enthaltende Präparat ebenso wie Aminopterin die Aktivität des erwähnten Fermentes völlig inhibiert In den Versuchen an der teilweise gereinigten Dihydrofolatreduktase wurde auch die inhibierende Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats nachgewiesen. So hemmt z. B. das Thomizin enthaltende Präparat das Ferment um 60% (Aminopterin um 90%).

Ein überraschender Vorteil des erfindungsgemäßen Präparats im Vergleich zu Methotrexat besteht in de.:sen Fähigkeit das Ferment Aminopterinreduktase (APR) zu inhibieren. Das genannte Ferment setzt Aminopterin in Folsäure und deren Analoga um und, indem es dadurch den Antimetabolit inaktiviert, setzt dessen therapeutischen Effekt herab und trägt zur Entwicklung der Resistenz des Organismus zu Aminopterir. und dergleichen Verbindungen bei. Zum Unterschied von Aminopterin wird das erfindungsgemäße Präparat der Einwirkung von APR nicht unterzogen, im Gegenteil, es inaktiviert selbst die letztere. Deswegen wird besonders empfohlen, das erfindungsgemäße Präparat zur Behandlung der Aminopterin-resistenten Kranken zu verwendtrt

Auf solche Weise besitzt das erfindungsgemäße Präparat eine zytostatische Wirksamkeit in der Gewebekultur, hemmt das Wachstum einer Reihe von transplantierbaren Geschwülsten der Ratten und Mäuse, inhibiert Dihydrofolatreduktase und kommt den aufgezählten Indexen nach gleich und übertrifft in einigen Fällen bekannte Präparate zur Behandlung bösartiger Neubildungen, welche Methotrexat oder Aminopterin enthalten.

Außerdem hat das erfundene Präparat im Vergleich zu den erwähnten bekannten Präparaten noch andere wesentliche Vorteile aufzuweisen. Es ist weniger toxisch, erzeugt einen niedrigeren kumulativen Effekt und hemmt die Blutbildung sogar in den Dosen nicht, welche die therapeutischen Dosen noch übertreffen. Die wichtige Besonderheit des angebotenen Präparats im Vergleich zu den bekannten Folsäureantimetaboliten besteht in seiner inhibierenden Wirkung auf das Ferment APR, welche Aminopterin inaktiviert.

Das Thomizin enthaltende Präparat ist wesentlich leichter zugänglicher als die bekannten Wirkstoffe Methotrexat und Aminopterin.

Bei der Behandlung der Kranken empfiehlt es sich, das angebotene Präparat in folgenden Dosen zu verwenden.

Im Falle der Verwendung des Präparats in Form von 0,1 — 0,5%iger Injektionslösung wird die letztere intravenös oder intramuskulär in einer Dosis von 20-40 mg Wirkstoff täglich eingeführt. Insgesamt werden während der Behandlungskur 400-600 mg Wirkstoff eingeführt.

Für die Erhaltungstherapie empfiehlt es sich, das erfindungsgemäße Präparat in Form von Pulvern, ggf. mit Füllstoffen oder Tabletten in einer Dosis von 20-40 mg Wirkstoff täglich oder jeden zweiten Tag während 2-3 Monate zu verwenden.

Als Kontraindikationen zur Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats werden schwere Erkrankungen (Nichtgescliwulstnatur) von Leber und Nieren mit Insuffizienzerscheinungen, scharf ausgeprägte Leukopenie und Trombozytopenie, terminale Krankheitssta-

angesehen.

as angebotene Präparat kann in Form vom sterilen, lyophilisierten Pulver, Tabletten und Ampullen-lnonslösung im Lösungsmittel hergestellt werden, :hes ein Gemisch von 3 Gewichtsteilen Polypropylykol und 1 Gewichtsteil Dimethylsulfoxid darstellt den genannten Formen kann das Präparat bei einer Temperatur von 0 bis +4⁰C in hermetischer Packung mindestens 1 Jahr aufbewahrt werden, ohne dabei dessen Aktivität zu verlieren. In wäßriger Lösung verliert das Präparat schnell, während 1 — 2 Stunden seine Aktivität und deswegen ist es in isotonischer wäßriger Natriumchloridlösung erst unmittelbar vor der Verwendung aufzulösen.

Claims

Patentanspruch:

Oral verabreichbares oder injizierbares Arzneimittel zur Behandlung von bösartigen Neubildungen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 4-Methoxy-6-aminopyrimido-(4,5-b)

(l,4)thiazinhydrochiorid der Formel