DE3026054A1 - 4,5-disubstituierte 2-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-thiazole und dieselben enthaltendes mittel - Google Patents

4,5-disubstituierte 2-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-thiazole und dieselben enthaltendes mittel

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DE3026054A1
DE3026054A1 DE19803026054 DE3026054A DE3026054A1 DE 3026054 A1 DE3026054 A1 DE 3026054A1 DE 19803026054 DE19803026054 DE 19803026054 DE 3026054 A DE3026054 A DE 3026054A DE 3026054 A1 DE3026054 A1 DE 3026054A1
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen angegebenen Thiazole und pharmazeutischen Mittel gegen peptische Geschwüre.
Stellt in der in Anspruch 1 angegebenen Formel R einen
Acetylrest dar, dessen Carbonylgruppe weiter umgesetzt wurde, so kann es sich um Reste der folgenden Formeln handeln: C=NOH, C=NOCOCH3, C=N-NHCONH2, C=N-NHCSNH2 oder C=NHC(NH)NH2.
Typische erfindungsgemäße Thiazole sind z.B. 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-5-acetylthiazol, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-5-acetylthiazol-oxim, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)^-methyl-S-acetylthiazol-oximacetat, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)^-methyl-S-acetylthaizol-thiosemicarbazon, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-5-acetylthiazolguanylhydrazon, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäureäthy'lester, 2- (3,4 ,5-Trimethoxyphenyl) -4-methyl-5-thiazdcarbonsäurehydrazid, 2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ^-methyl-S-thiazolcarbonsäure, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methylthiazol, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäureamid, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4, 5-dirnethylthiazol und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-äthyl-5-methylthiazol.
Die erfindungsgemäßen Thiazole sind je nach deren Typ in verschiedener Weise herstellbar, z.B. wie folgt:
a) nach einer Synthesemethode gemäß folgendem Reaktionsschema :
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CH „Ο.
-HCl
CH3O
+ R1COCH-R3
CH
worin bedeuten:
R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Acetylgruppe oder Äthoxycarbonylgruppe und
X ein Halogenatom wie Chlor oder Brom.
Bei der Reaktion a) handelt es sich um eine Cyclisierung zu einem Thiazolring durch Kondensation von Trimethoxythiobenz-amid und (X -Halogenketon.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie es für organische Reaktionen üblicher Weise verwendet wird, z.B. in Benzol, Toluol oder Xylol, durch Erhitzen von Trimethoxythiobenzamid und O( -Halogenketon in einem geringen Überschuß bei einer Temperatur von 20 bii-S 2000C, vorzugsweise von 50 bis 1500C während 1 bis 10 h. Da in der angegebenen Reaktion sowohl eine Dehydratation als auch eine Dehydrochlorierung erfolgt, werden die Reaktionsrate und die Ausbeute an Verfahrensprodukt erhöht durch Entfernung des während der Umsetzung gebildeten Wassers, indem eine azeotrope Destillation bei der Siedetemperatur des wäßrigen Lösungsmittels angewandt wird, oder durch vorherige Zugabe
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eines Dehydrochlorierungsmittels wie Natriumcarbonat oder Magnesiumoxid.
Da Trimethoxythiobenzamid teuer ist, kann ferner eine andere Reaktion zur Anwendung gelangen, bei der zuvor an Stelle von Trimethoxythiobenzamid Trimethoxybenzamid und Diphospharpentasulfid zum Reaktionssystem zugegeben werden und dieses bei 50 bis 1500C unter Bildung von Trimethoxythiobenzamid erhitzt wird, worauf (X-Halogenketon zur weiteren Umsetzung zugesetzt wird.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, um das auf diese Weise gebildete kristalline Thiazolderivat auszuscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und durch Umkristallisation gereinigt unter Verwendung eines für Umkristallisationen üblicher Weise verwendeten Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat, Benzol oder deren Gemischen.
b) Nach einer Synthesemethode gemäß folgendem Reaktionsschema:
COCH,
+ R-NH,
N-R
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1 4
worin R die angegebene Bedeutung hat und R einen Rest der folgenden Formeln bedeutet:.
-OH, -NHCNH9, -NHCNH9 oder -NHC-NH9-X,
Il Δ „Α „Δ
OS NH
wobei X eine äquivalente Menge einer Säure darstellt.
Die Reaktion b) erfolgt in Äthanol oder einer wäßrig-äthanolischen Lösung durch Erhitzen auf eine Temperatur von 50 bis 1000C während 1 bis 10 h. Das Reaktionsgemisch kann sauer, neutral oder alkalisch sein.
c) Nach einer Synthesemethode gemäß folgendem Reaktionsschema:
CH3O -(' 7-^χ/^ COOC2H5 CH3
worin R die angegebene Bedeutung hat und R einen Rest der Formeln -OH, -NH2 oder -NHNH2 bedeutet.
In der Reaktion c) wird der gemäß der Synthesemethode a) erhaltene 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-C1 bis C3~alkyl-
thiazol-5-carbonsäureester als Ausgangsmaterial verwendet und durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Natriumhydroxid in einer wäßrig-äthanolischen Lösung wird die entsprechende Thiazol-5-carbonsäure hergestellt, oder durch Umsetzung dieses Ausgangsmaterials mit Ammoniak in einer wäßrig-äthanolischen Lösung wird das entsprechende Thiazol-5-carbonsäureamid gewonnen, oder durch Umsetzung des Ausgangsmaterials mit Hydrazinhydrat in einer wäßrig-äthanolischen Lösung wird das entsprechende Thiazol-5-carbonsäurehydrazid hergestellt.
d) Nach einer Synthesemethode gemäß folgendem Reaktionsschema :
CH3O
CH.
In der Reaktion d) wird das nach der Synthesemethode b) erhaltene 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-C1 bis C3-alkyl-5-acetylthiazol-oxim mit Essigsäureanhydrid acetyliert zum 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-C1 bis C.j-alkyl-5-acetylthiazol-oximacetat.
Die erfindungsgemäßen Thiazole zeichnen sich durch eine verbesserte Heilmittelwirkung gegen peptische Geschwüre aus im Vergleich zu den bisher bekannten Arzneimitteln
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gegen peptische Geschwüre, und außerdem ist die Toxizität der erfindungsgemäßen Thiazole extrem niedrig, so daß diese neuen chemischen Verbindungen als aktive Komponenten von Arzneimitteln gegen peptische Geschwüre besonders geeignet sind.
Peptische Geschwüre umfassen ulcus ventriculi und duodeni und im folgenden wird eine Erläuterung der pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Thiazole gegeben.
Das Hauptproblem bei der Entwicklung eines neuen Arzneimittels gegen peptische Geschwüre liegt im Auswertungs- und Testsystem des diesbezüglich zu testenden. Arzneimittels begründet. Bisher erfolgte die Bewertung eines zu testenden Arzneimittels gegen peptische Geschwüre auf der Basis von dessen prophylaktischer Wirkung gegen ein akutes peptisches Geschwür, z.B. Shay's ulcus und ein durch Aspirin oder Indomethacin künstlich hervorgerufenes peptisches Geschwür.
Bis zu welchem Grade die Ergebnisse von an derartigen Geschwürmodellen vorgenommenen Wertungstests den Heileffekt des getesteten Arzneimittels bei menschlichem peptischem Geschwür reflektieren, ist jedoch noch nicht ausreichend aufgeklärt.
Unter Berücksichtigung dieser Tatsache wurde nunmehr die angegebene Bewertungsmethode durch den Beschleunigungseffekt der Heilung von peptischem Geschwür . ergänzt durch orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Thiazole bzw. von handelsüblichen Arzneimitteln gegen peptische Geschwüre an Ratten, in denen peptische Zwölffingerdamrgeschwüre künstlich erzeugt wurden durch Essigsäure (vgl. Amer.J. Dig.Dis., Bd. 16, S. 277, 1971 ), bei denen es sich um Ge-
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schwüre handelt, die den menschlichen peptischen Geschwüren am meisten ähneln.
Nach der angegebenen Bestimmungs- und Bewertungsmethode wird keine Wirkung beobachtet bei den Antisäure-Arzneimitteln und den Anticholin-Arzneimitteln/ die bisher als Arzneimittel gegen peptische Geschwüre verwendet wurden, und eine Wirkung wird nur geringfügig beobachtet bei Gefarnat, das als Gewebe-wiederinstandsetzendes Arzneimittel bezeichnet wurde und ein handelsübliches Heilmittel gegen peptische Geschwüre ist mit einem Gehalt an 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl-5,9,13-trimethyl-4,8,12-tetradecatrienoat.
Demgegenüber wurde in den Gruppen von Versuchstieren, denen die erfindungsgemäßen.Thiazole appliziert wurden, ein bemerkenswerter Heileffekt beobachtet und die histologischen Befunde bezüglich peptischem Geschwür bestätigen den Eintritt einer fast vollständigen Heilung. Eine ausführliche Erläuterung der pharmakologischen Wirkung der erfindungsgemäßen Thiazole wird im folgenden gegeben.
Wirkung der erfindungsgemäßen Thiazole gegen peptische Geschwüre.
Einige der Funktionen gegen peptische Geschwüre können wie folgt zusammengefaßt werden: In Tests, die an - Ratten mit Pylorusligatur nach der Methode von Shay et al (Gastroenterology, Bd. 5, Seite 43 T 1945) durchgeführt wurden, zeigten die erfindungsgemäßen Thiazole eine Unterdrückungsrate des Auftretens von peptischen Geschwüren von 70 bis 90 % bei intraperitonealer Verabreichung von 100 mg/kg, wohingegen das handelsübliche Arzneimittel gegen peptisches Geschwür Gefarnat eine Unterdrückungsrate von nur etwa 11 % bei der
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gleichen Verabreichungsdosis aufwies.
In weiteren Versuchen an Ratten, die an künstlichen, durch Essigsäure induzierten peptischen Geschwüren litten, die als die Geschwüre angesehen werden, die den menschlichen peptischen Geschwüren am meisten ähneln (vgl. die angegebene Druckschrift Okabe, Amer.J.Dig.Dis., 'Bd. 16, S. 277, 1971), zeigten die erfindungsgemäßen Thiazole eine Heilungsrate von 60 bis 90 % in einer Dosierrate von 100 mg/kg, wohingegen das angegebene handelsübliche Arzneimittel Gefarnat eine Heilungsrate von nur 23 % bei der gleichen Dosierrate aufwies.
In diesem Zusammenhang verdient hervorgehoben zu werden, daß das angegebene experimentelle Modell von künstlichem peptischem Geschwür an Ratten hochgradig international übernom- · men wurde als Methode zur Auswahl und Beurteilung von in Fr a ge... kommenden Mitteln gegen peptische Geschwüre, da verglichen mit der bekannten Methode zur Ülcus-Bildung durch !Cauterisation (vgl. Skoryna, Gastroenterology, Bd. 34, S. 1, 1958) und der Methode zur Ulcus-Bildung durch Verabreichung von Cortison am abgeklemmten Organ (vgl. ümehara, Chiryo, Bd. 47, S. 397, 1965), der auf diese Weise gebildete Ulcus in der Natur kaum heilbar ist und die im Ulcus-Bereich auftretenden histopathologischen Änderungen denjenigen von menschlichem chronischem peptischem Geschwür am meisten ähneln.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Thiazole auch der Wirkung von handelsüblichen Arzneimitteln gegen peptisches Geschwür überlegen bei der Beurteilung und Bewertung durch die bisher weitverbreiteten, wirksamen Methoden zur klinischen Auswahl von in Frage kommenden Mitteln gegen peptisches Geschwür, z.B. der Methode zur Ulcus-Induzierung durch Streß und der Methode zur Ulcus-Induzierung durch
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Aspirin.
Toxikologische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Thiazole.
Die Ergebnisse von Tests zur Bestimmung der akuten Toxizität unter Verwendung von Ratten und Mäusen als Versuchstiere ergaben, daß die LDg_ p.o. jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen größer als 5g/kg bei Ratte und Maus, und die LD™ i-v. größer als 1,5 g/kg bei Ratte und Maus waren.
Außerdem wurde eine Gruppe von Mäusen 3 Monate lang mit
einem Futter ernährt, das eines der erfindungsgemäßen
Thiazole enthielt und während dieser Versuchsdauer wurden die allgemeinen Symptome, die Änderung der Körpergewichts und die Menge an Futteraufnahme der Mäuse beobachtet.
Die durchschnittliche Aufnahme an erfindungsgemäßen Thiazol betrug 400 mg/kg/d mit nur geringer Abweichung. In
allen Punkten der physikalischen Prüfung waren die Unterschiede zwischen denjenigen Mäusen, die Futter mit einem
Gehalt an erfindungsgemäßer Verbindung erhalten hatten
und denjenigen, die Futter ohne Gehalt an erfindungsgemäßer Verbindung aufgenommen hatten, vernachlässigbar
gering.
Nach Beendigung der angegebenen Ernährungsversuche wurden die Mäuse getötet und deren Hauptorgane einschließlich
Leber, Niere, Herz, Milz und dergleichen wurden sowohl
mit unbewaffnetem Auge geprüft als auch zu Gewebeschnitten für die mikroskopische Untersuchung präpariert. Blut- und Urinproben, die bei der Tötung entnommen wurden, wurden biochemisch untersucht. Bei allen diesen Untersuchungen wurden keine anomalen Befunde festgestellt.
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Wie oben erläutert und in Beispiel 16 gezeigt, konnte bestätigt werden, daß die Sicherheit der erfindungsgemäßen Thiazole bemerkenswerterweise hoch genug sind, um diese Verbindungen als Arzneimittel gegen peptische Geschwüre in der Humanmedizin einsetzen zu können.
Die Herstellung von Arzneimittelpräparaten zur Verwendung als Mittel gegen peptische Geschwüre, die erfindungsgemäße Thiazole als aktive Komponente enthalten, wird im folgenden erläutert.
Herstellung von Arzneimittelpräparaten unter Verwendung der erfindungsgemäßen Thiazole.
Die klinische Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 60 bis 6000 mg/60 kg Körpergewicht/d, vorzugsweise 100 bis 3000 mg/60 kg/d. Die tägliche Dosis wird in drei Teile aufgeteilt und dreimal täglich verabreicht unter jeweiliger Gabe von 1 Teil. Die Applikation kann oral oder durch Injektion erfolgen, im Hinblick auf eine Langzeit-Verabreichung wird jedoch die orale Applikation bevorzugt.
Zur Herstellung der Arzneimittelpräparate können die erfindungsgemäßen Thiazole in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff verwendet werden. Geeignete Formen der Arzneimittelpräparate sind fz.B. Tabletten, überzogene Tabletten (z.B. mit Zucker überzogene Tabletten) , Pillen, Kapseln, Pulver, Granalien, Plätzchen, Flüssigkeit, Suppositorien und Injektionen.
Geeignete Trägermittel sind z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, verschie-
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dene andere Stärken, Zellulosederivate, z.B. Carboxymethylzellulose und Methylzellulose, Gelatine, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyvinylalkohol, Polyäthylenglycolwachs, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid,pflanzliche öle, wie Olivenöl, Erdnußöl und Sesamöl, Paraffinöl, neutrale Fettbasen, Äthanol, wäßrige physiologische Kochsalzlösung, sterilisiertes Wasser, Glycerin, Färbemittel, Würzmittel, Eindickmittel, Stabilisatoren, isotonische Mittel und Pufferlösungen.
Der Gehalt an mindestens einem der erfindungsgemäßen Thiazole im angegebenen Arzneimittelpräparat beträgt 0,1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 60 Gew.-% des Präparats.
Außer der angegebenen Wirkung gegen peptische Geschwüre besitzen die erfindungsgemäßen Thiazole auch noch die Wirkung der Unterdrückung von Hyperacidität, der Dilatation peripherer Gefäße und Bronchien und der Verminderung des Blutdrucks sowie eine anti-arrhytmische Wirkung und anti-inflammatorische Wirkung.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Synthese von 2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ^-methyl-S-acetylthiazol. ·
1—COCH-
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In 200 ml Benzol wurden 22,7 g (0,1 mol) 3,4,5-Trimethoxythiobenzamid und 16,0 g (0,12 mol) 1-Acetyl-1-chloroaceton gelöst und die Lösung wurde unter Rückfluß 3 h lang erhitzt. Die bei der Abkühlung des Reaktionsgemisches ausgefallenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei 24,5 g schwach gelbliche nadeiförmige Kristalle des Verfahrensprodukts mit einem Schmelzpunkt F= 128" bis 1290C erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 79,8 %. Das angewandte Verfahren entspricht der oben genannten Methode a)·
Ergebnisse der Elementaranalyse für C1C-H _O.SN (%)
C HN S
berechnet: 58,63 5,54 4,56 10,42 gefunden : 58,59 5,56 4,57 10,45
Beispiel 2
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methylthiazol
-CH-
In 200 ml Benzol wurden 22,7 g (0,1 mol) 3,4,5-Trimethoxythiobenzamid und 11,1 g (0,12 mol) Chloraceton gelöst und die Lösung wurde unter Rückfluß 5 h lang erhitzt. Nach Ab-
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- 1.6 - ■.-.
kühlen auf Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und.aus Methanol um- · kristallisiert. Das Verfahrensprqdukt bestand aus schwachgelben nadeiförmigen Kristallen, von denen 16,5g erhalten wurden; F = 105 bis 106,50C; Ausbeute 62;%. . . .."■"■
Elementaranalyse für C. .,H15NO3S (%}.
58 C 5 H 5 N . 1 2 S
berechnet: 58 ,85 ■5 /70 5 ,28 - 1 2 ,08
gefunden: ,86 ,68 /26 ■;Ö6
Beispiel 3
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäureäthylester.
COOC2H5
In einen Rundkolben wurden 21,1 g (0,1 mol) 3,4,5-Trimethoxybenzamid, 4,4 g (0,02 mol) Diphosphorpentasulfid und 250 ml Chloroform eingebracht und nach Aufsetzen eines- Rückflußkondensators auf den Kolben wurde der Kolbeninhalt 2 h lang un-
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ter Rückfluß erhitzt. Danach wurden 19,8 g (0,12 mol) Ck -Chloroacetxessigsäureäthylester zum Xolbeninhalt zugesetzt und das Gemisch wurde 5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das noch heiße Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft worden war, wurde zum Rückstand Aktivkohle zugesetzt und das Gemisch wurde aus Äthanol umkristallisiert. Das Verfahrensprodukt bestand aus nadeiförmigen Kristallen von leicht cremefarbigem Aussehen und es wog 28,2 g entsprechend einer Ausbeute von 84 %; F = 118 bis 119°C. Das angewandte Verfahren gehört zur oben genannten Methode a), jedoch unter Einbeziehung der zuletzt genannten Verfahrensweise.
Elementaranalyse für
berechnet gefunden
CHNS
56.94 5,64 4,15 9,51
56.95 5,66 4,15 9,53
Beispiel 4
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäure.
Äthyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-methylthiazbl-carboxylat (10,1 g, entsprechend 0,03 mol), 150 ml Äthanol und 50 ml einer wäßrigen 10 %igen Lösung von Natriumhydroxid wurden in 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches auf 40 ml und Neutralisation des Kondensats mit 6 N Salzsäure, wurde der ausgefallene Niederschlag mit Wasser gewaschen und aus wäßriger 50 % Äthanollösung umkristallisiert, wobei 8,3 g Verfahrensprodukt erhalten wurden, das aus schwach gelblichen nadeiförmigen Kristallen
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bestand; F =205 bis 2070C; Ausbeute 90 %. Eleitientaranalyse für C14H15NO5S (%) :
C H N S
berechnet: 54,36 4,89 4,53 10,36 gefunden: 54,39 4,87 4,52 10,39
Beispiel 5
Synthese von 2-(3,4 ,5-Trimethoxyphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäurehydrazid.
CH3
S *— CONH-NH2
Gemäß Beispiel 4 hergestelltes Äthyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-methylthiazol-5-carboxylat (6,2 g, entsprechend 0,02 mol), 6,1 g (0,1 mol) Hydrazinhydrat einer Reinheit von 82 % und 150 ml Äthanol wurden 6 h lang bei einer Temperatur von 900C erhitzt. Die nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches ausgefallenen Kristalle wurden aus 95 %iger wäßriger Äthanollösung umkristallisiert, wobei das Verfahrensprodukt in Form von schwach gelblichen blättchenartigen Kristallen in einer Menge von 3,8 g erhalten wurde; F= 179,5 bis 1810C; Ausbeute 59 %.
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Elementaranalyse für C14H17N-O4S, ■(.%)..:
C H N S: berechnet: 52,00 5,29 13,00 9,91
gefunden: 52,0.3 5,28 13,02 9,95
Beispiel 6
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-S-acetylthiazol-oxim
NOH
In eine Äthanollösung von 3,1 g (0,01 mol) 2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ^-methyl-S-acetylthiazol, das gemäß Beispiel 1 erhalten und in 50 ml Äthanol gelöst worden war, wurden 27 ml einer wäßrigen 2 %igen Lösung von Natriumhydroxid (0,013 mol) und 0,93 g (0,013 mol) Hydroxylaminhydrochlorinat zugegeben und das Gemisch wurde 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wurde das gekühlte Gemisch'in 800 ml Eiswasser eingebracht.
Das auf diese Weise ausgefällte Material wurde durch Filtration gesammelt und der Niederschlag wurde aus einer 80 %igen wäßrigen,Äthanollösung umkristallisiert, wobei das Verfahrensprodukt in Form von schwach gelblichen, mikro-
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skopisch kleinen nadelartigen Kristallen in einer Menge von 2,1 g erhalten wurde; F = .161 ,5 bis 1630C; Ausbeute 65 %.
Elementaranalyse für C15H -N2O-S (%):
CHNS
berechnet: 55,89 5,63 8,69 9,94 gefunden: 55,91 5,61 8,68 9,90
Beispiel 7
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxypheny1)-4-methy1-5-acetylthiazol-oximacetat»
NOCOCH3
Gemäß Beispiel 6 hergestelltes 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-5-acetylthiazol-oxim (1,6 g, entsprechend 0,005 mol) wurden in 30 ml Essigsäure gelöst und 0,8 g Natriumacetat und2 g Essigsäureanhydrid (0,02 mol) wurden zu der Lösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wu^rde bei einer Temperatur von 900C 5 h lang erhitzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser eingebracht. Beim Stehenlassen fiel ein Niederschlag aus, welcher durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und mit Äthanol umkristallisiert wurde, wobei das Verfahrensprodukt in Form von schwach gelblichen blättchenartigen Kristallen in einer Menge von 1,5 g erhal-
030066/0735
ten wurde; F = 158 bis 1590C; Ausbeute 83 %. Elementaranalyse für C17H20N3O5S (%):
CHNS
berechnet: 56,03 5,53 7,69 8,80 gefunden: 56,06 5,51 7,70 8,76
Beispiel 8
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-S-acetylthiazol-semicarbazon.
N-NH OCNH2
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-S-acetylthiazol (3,7 g, entsprechend 0,012 mol) wurden in 50 ml Äthanol gelöst und 32 ml einer wäßrigen 2 %igen Lösung von Natriumhydroxid (0,013 mol) und 1,8 g (0,016 mol) Semicarbazidhydrochlorid wurden zu der Lösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde sodann 5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in 1 1 Eiswasser eingebracht. Der ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei das Verfahrensprodukt in Form von gelblichen nadeiförmigen Kristallen in einer Menge von 3,0 g erhalten wurde; F = 240 bis 242°C; Ausbeu-
030066/073S
te 69 %.
Elementaranalyse für
berechnet: gefunden:
C 5 H 1 5 N 8 S
52 ,75 5 ,53 1 5 ,37 8 ,80
52 ,71 ,53 ,35 ,83
Beispiel 9
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-5-acetylthiazol-thiosemicarbazon.
CH
CH,
N-NHCSNH-
Gemäß Beispiel 1 hergestelltes 2-C3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-5-acetylthiazol (1,0 g, entsprechend 0,0033 mol) wurde in 30 ml Äthanol gelöst und zu der erhaltenen Lösung wurden 8,6 ml einer wäßrigen 2 %igen Lösung von Natriumhydroxid (0,0045 mol) und 0,4 g (0,0044 mol) Thiosemicarbazid zugesetzt, worauf das Gemisch 3 h lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde es in 300 ml Eiswasser eingebracht und der ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Nach dem Waschen des Niederschlags mit Wasser wurde dieser aus Äthanol umkristallisiert, wobei das Verfahrensprodukt in
030066/0735
Form von gelben nadeiförmigen Kristallen in einer Menge von 0,82 g (Ausbeute 65 %), die sich bei 209 bis 212°C zersetzten, erhalten wurde.
Elementaranalyse für
berechnet:
gefunden:
Beispiel 10
C 5 H 1 4 N 1 S 85
50 ,51 5 ,30 1 4 ,73 1 6, 87
50 ,48 ,30 ,72 6,
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-S-acetylthiazol-guanylhydrazon.
N-NHC(NH)NH2
Ein Gemisch aus 2,2 g (0,007 mol) 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-5-acetylthiazol, das gemäß Beispiel 1 erhalten worden war, 2,1 g Äminoguanidinsulfat (0,008 mol][ und 200 ml Methanol wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde der ausgefällte Niederschlag durch Filtration gesammelt und aus 95 %igen Äthanol umkristallisiert, wobei 1,2 g gelbe mikroskopisch kleine nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von über 2600C erhalten wurden, wobei es sich um das Sulfat von 2 mol Verfahrensprodukt handelt.
030066/0735
Elementaranalyse für (C ,Η« ..N5O3 J2-H3SO4 (%) :
C H ' N S
berechnet: 46,59 5,38 16,98 11,65
gefunden: 46,57 5,37 16,97 11,69
Beispiel 11
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4,5-dimethylthiazol.
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß anstelle von Chloraceton 3-Chlorbutanon-2 verwendet wurde unter Erzielung des Verfahrensprodukts in einer Ausbeute von 65 % in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen; F = 93 bis 940C.
Elementaranalyse für C14H17NO3S (%):
CHN S
berechnet: 60,20 6,13 5,01 11,48 » gefunden: 60,22 6,12 5,01 11,51
030066/0735
Beispiel 12
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-äthyl-5-methylthiazol.
CH 3°- V- • ■ ^ N-
CH3O —J F
CH 3° S= ZZ/ ^S^
'2 5
Das gleiche Verfahren wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß anstelle des in Beispiel 2 eingesetzten Chloracetons 4-Chlor-3-pentanon verwendet wurde. Die Ausbeute betrug 77 %. Das Verfahrensprodukt bestand aus farblosen mikroskopisch kleinen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt F = 91 bis 920C.
Elementaranalyse für C15H19NO3S (%) :
berechnet: gefunden:
Beispiel 13
C 6 H 4 N 1 0 S
61 ,41 6 ,53 4 ,77 1 0 ,93
61 ,39 ,54 ,78 ,90
Synthese von 2- (3,4 ,5-Trimethoxyphenyl) ^-methyl-thiazol-S-carbonsäureamid.
030066/0735
CONH2
In 200 ml Methanol wurden 16,9 g (0,05 mol) des gemäß Beispiel 3 gewonnenen 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methyl^thiazol-5-carbonsäureäthylesters gelöst und die Lösung wurde mit 25 ml einer wäßrigen 28 %igen Lösung von Ammoniak versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 7 d lang stehengelassen und danach -zur Trockene eingedampft. Der trockene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert, wobei das Verfahrensprodukt in einer Menge von 10,9 g (Ausbeute 71 %) in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhalten wurde; F =196 bis 1970C.
Elementaranalyse für C14H16N3O4S (%):
berechnet:
gefunden:
Beispiel 14
C 5 H 9 N 1 0 S
54 /54 5 ,23 9 ,08 1 0 ,40
54 /52 ,22 /10 ,44
Wirkung der erfindungsgemäßen Thiazole auf die Bildung von peptischem Geschwür, das durch künstliche Ligatur des Pylorus von Ratten hervorgerufen ist.
Jeder einer aus 10 Versuchstieren bestehenden Gruppe von
030066/0735
männlichen Ratten wurde unter Anästhesie mit Äther nach 48 h langem Fasten nach der Methode von Shay et al (vgl. Gastroenterology, j>, 43, 1945) der Pylorus abgebunden.
Sofort nach der Ligatur wurde eine wäßrige Suspension der in der unten angegebenen Tabelle I aufgeführten erfindungsgemäßen Thiazole in einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung in die Bauchhöhle jeder Ratte der Gruppe injiziert, während den Ratten der Kontrollgruppe eine wäßrige physiologische Kochsalzlösung injiziert wurde. Nachdem die Ratten unter Fastenbedingungen ohne Versorgung mit Wasser 15h lang gehalten worden waren, wurden alle Ratten mit Äther getötet und der Magen jeder Ratte wurde für Autopsiezwecke entfernt zur Untersuchung unter einem Mikroskop. Die Länge und Breite jedes ülcus, falls ein solches gebildet wurde, wurde gemessen und in mm angegeben und die daraus durch Produktbildung berechnete Fläche wurde in mm2 angegeben, und die Gesamtsumme der Produkte von 15 Versuchstieren wurde durch 15 dividiert, um auf diese Weise den Grad des Auftretens von peptischem Geschwür in der Gruppe von Ratten als Ulcuskoeffizient der Gruppe anzugeben. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
Die in Tabelle I angegebene Unterdrückungsrate der Bildung von peptischem Geschwür ist nach folgender Formel berechnet:
i Unterdrückungsrate der Bildung von peptischem Geschwür
(Ulcuskoeffizient in der Kontrollgruppe) -(Ulcuskoeffizient in einer behandelten Gruppe)
(Ulcuskoeffizient in der Kcntrollgruppe)
χ 100
030066/0735
Tabelle I
Dosierrate: 100 mg/kg Körpergewicht
verabreichte Verbindung
ülcuskoeffizient ünterdruckungsrate der (mm2) Bildung von peptischem Geschwür (%)
gem. Beispiel 1
Il Il 2 13,6
Il Il 3 3,6
■ I Il 4 6,3
Il ti 5 6,9
Il H 6 17,4
Il Il 7 13,2
Il ti 8 8,9
Il Il 9 7,3
Il Il 10 16,1
Il If 11 6,9
II 12 8,9
11 Il 13 10,2
Gefarnat {1) 41,0
keine(Kontrolle) 46,0
84,5 70,4 92,2 86,3 85,0 62,6 71,3 80,6 84,1 65,0 85,0 80,6 77,8
10,8
Fußnote: Gefarant ist ein handelsmäßiges Arzneimittel gegen peptische Geschwüre,das 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl-5,9,13-trimethyl-4,8,12-tetradecatrienoat aufweist.
Beispiel 15
Wirkung der erfindungsgemäßen Thiazole auf peptisches Geschwür, das durch Essigsäure hervorgerufen ist.
030066/073S
Jedes Versuchstier von aus jeweils 15 Tieren bestehenden Gruppen männlicher Ratten wurde einer Operation nach der Methode von Okabe et al (vgl. "Amer. J.Dig.Dis. _1_6, 277, 1971) unterworfen, bei der ein ringförmiger Metallrahmen im Bereich der Serosa des Duodenums im Abstand von 5 bis 7 mm vom Pylorus unter Anästhesie mit Äther eingesetzt wird, worauf 0,06 ml Eisessig von der kreisförmigen öffnung her auf den Serosateil geschüttet wurden. Nach 30 s wurden in der angegebenen Reihenfolge die Essigsäureflüssigkeit und der Rahmen entfernt.
Nach dem dritten Tag nach der Operation wurde eine Suspension der in Tabelle II aufgeführten erfindungsgemäßen Thiazole in einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung oral 3 χ täglich während 10 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.
Nach Beendigung dieser Behandlung wurden alle Ratten mit Äther getötet und deren Duodenum wurde zu Autopsiezwecken zur Prüfung unter einem Mikroskop entfernt. Die Länge und Breite jedes peptischen Geschwürs wurde gemessen und der Ulcuskoeffizient wurde nach der in Beispiel 14 angegebenen Berechnungsmethode bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt.
Die in Tabelle II angegebene Heilungsrate (geheilt von peptischem Geschwür) wurde nach der folgenden Formel berechnet:
(Ulcuskoeffizient der Kontrollgruppe) - (Ulcuskoeffizient einer behandelten Gruppe)
Heilungsrate (%) = χ
(Ulcuskoeffizient der Kontrollgruppe)
030066/0735
Tabelle II
Dosierrate: 100 mg/kg/d
verabre ichte 1 ülcuskoeffizient
Verbindung 2 (mm2)
gem. Beispiel 3 1,6
Il Il 4 1,9
Il Il 5 1,1
Il Il 6 1,3
■ 1 Il 7 1,1
Il It 8 3,8
Il Il 9 1,7
Il Il 0 1,5
Il Il 1 3,3
Il Il -1 2 3,2
Il Il ■] 3 1,3
■I Il -I 1,5
■1 Il -I 2,1
Gefarnat 6,2
Kontrolle 7,8
Heilungsrate von peptischem Geschwür (%)
79,5 74,3 85,9 83,3 85,9 51,3 78,2 76,9 57,6 60,0 83,3 76,9 73,0
20,5 0
Beispiel 16
Es wurden Tests zur Bestimmung der subakuten T?oxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt, die an Versuchstiere wie folgt verabreicht wurden.
Versuchstiere: Sprague-Dowley-Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von jeweils 110 bis 150 g, 5 Wochen nach der Geburt bei Testbeginn.
030066/0735
Tierhaltungsbedingungen: Jede Gruppe bestand aus fünf männlichen und fünf weiblichen Tieren; jeweils fünf männliche oder fünf weibliche Tiere wurden in einem Metallkäfig bei Raumtemperatur von 22 bis 240C und einer relativen Feuchtigkeit von 60 bis 70 % drei Monate lang gehalten unter Versorgung mit Nahrung und Wasser nach Belieben.
Applikationsmethode: Als Vertreter der erfindungsgemäßen Thiazole wurde die gemäß Beispiel 4 hergestellte 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäure verwendet. Die Verbindung wurde fein pulverisiert und mit einer pulverförmigen handelsüblichen Diätnahrung für Ratten in einer Konzentration von 0,4 Gew.-%, bezogen auf die Diätkost, vermischt.
Bestimmungen und Prüfungen: Bestimmt wurde die Nahrungsaufnahme jeden zweiten Tag, das Körpergewicht jede Woche und eine-Urinanalyse auf Zucker, Protein, pH und verborgenes Blut jeden Monat. Nach drei Monate langer Versuchsdurchführung wurden alle Ratten nach Blutentnahme getötet und einer Autopsie unterworfen zur Bestimmung von gegebenenfalls vorliegenden anomalen Befunden. Ihre Organe wurden mit Formaldehyd fixiert, in Paraffin eingebetet und zu Gewebeschnitten präpariert, die mit Hämatoxylin-Eosin angefärbt wurden. Untersuchungen der Blutproben und der Gewebeschnittspräparate wurden ebenfalls durchgeführt.
Die Testergebnisse waren wie folgt: j
Nahrungsaufnahme: wie in der Kontrollgruppe ohne jede
anomalen Befunde,
Körpergewichtszu- wie in der Kontrollgruppe ohne jede nähme: anomalen Befunde,
Sterblichkeit: wie oben ingegeben.
Urinanalytische wie oben angegeben, Ergebnisse:
030066/0735
Ergebnisse der Blut- . , , untersuchung: wie oben angegeben,
Ergebnisse der Autopsie und histolo- wie oben angegeben, gischen Untersuchung:
Im angegebenen Test konnte die Minimaldosis^bei der toxikologische Anzeichen positiv auftreten,nicht erhalten werden und auch die Maximaldosis, bei der die toxikologischen Anzeichen niemals auftreten, konnte nicht erhalten werden bei einer durchschnittlichen täglichen Aufnahme an erfindungsgemäßer Verbindung von 400 mg/kg/d.
Beispiel 17
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung einer Arzneimittelpräparation in Granalienform mit einem Gehalt an erfindnngsgemäßen Thiazolen, das zur oralen Verabreichung geeignet ist.
Nach dem Vermischen von 200 g fein pulverisierter 2-(3,4,5-Tr.imethoxyphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäure und 800 g Maisstärke wurden 80 ml einer wäßrigen Lösung von 3 g Carboxymethylcellulosenatrium dem Gemisch zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde gut geknetet und zu Granalien extrudiert mit Hilfe einer üblichen Extrudiervorrichtung. Die extrudierten Granalien wurden bei einer Temperatur von 60 bis 8O0C getrocknet unter Erzielung eines Arzneimittelpräparats in Granalienform.

Claims (3)

S · DIOUFKL · HCIIÖN HERTKL PATK N TA N WA LT E DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALT VON 1927 - 1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR ALFRED SCHÖN. DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL. DIPL.-PHYS. AGRiflS PRES L'OFKICE EURGPEEN DES BREVETS κ 14 97 ,(J1 Juli 1980 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 9-11 Horidome-cho 1-chome, Nihonbashi, Chuo-ku, Tokyo, Japan 4,5-disubstituierte 2-(3,4,5-Trxmethoxyphenyl)-thiazole und dieselben enthaltendes Mittel Patentansprüche
1. 4,5-disubstituierte 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-thiazole
der allgemeinem Formel
030066/0735
MÜNCHEN B6. SIEBERTSTR. 4 ■ POB 860720 · KABEL: MUEBOPAT · TEL. (089) 474005 · TELECOPIER XEROX *00 · TELEX 5-24285
worin bedeuten
R einen Alkylrest mit 1 bis' 3 Kohlenstoffatomen und
R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Acetylrest, eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verestert ist, eine Carbamoylgruppe oder eine Hydrozinocarbonylgruppe,
wobei die Carbonylgruppe des Acetylrestes gegebenenfalls in ein Oxim, Oximacetat, Semicarbazon, Thiosemicarbazon oder Guanylhydrazon umgewandelt ist.
2. Thiazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,- daß sie der allgemeinen Formel
CH3°
entsprechen, worin R eine Methyl-, Carboxyl-, Äthoxycarbonyl-. Acetyl-, Carbamoyl- oder Hydraζinocarbonylgruppe oder eine Acetylgruppe, deren Carbonylrest in ein Thiosemicarbazon umgewandelt ist, bedeutet.
030066/0735
3. Pharmazeutisches Mittel gegen peptische Geschwüre, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4,5-disubstituierten 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-thiazole nach Ansprüchen 1 und 2 als aktive Komponente neben üblichen bekannten Zusatzstoffen.
DE3026054A 1979-07-09 1980-07-09 4,5-disubstituierte2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-thiazole und dieselben enthaltendes Mittel Expired DE3026054C2 (de)

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