LU84365A1 - Complexes de platine-diamine,procede d'obtention,application d'un tel complexe pour l'obtention d'un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu - Google Patents
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Description
t - 1 - L'invention concerne de nouveaux complexes platine-diamine, un procédé pour leur obtention, un procédé de fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer, par exemple 5 de grosseurs et tumeurs malignes, ledit procédé mettant en oeuvre un tel complexe, ainsi qu'u.a médicament obtenu par application dudit procédé.
Dans le brevet principal LU-A-81470, on décrit des complexes platine-diamine, répondant à la formule (1) : 10 R4
Ri -NH9 X
\ \ / cf pt m 15 / / \
15 r2 c-nh2 X
R3 dans laquelle R^ et R2 peuvent représenter, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, ou aryalkyle, substitué ou non, et R2 20 pouvant aussi représenter ensemble un groupe cycloalkyle substitué ou non, R3 et R 4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle ou aryalkyle substitué ou non et X un groupe anionique.
Des complexes platine-diamine sont connus et décrits 25 dans l'article d'A.P. Zipp et S.G.Zipp, J. Chem. Ed., 54 (12) (1977), page 739, qui décrit l'application du dichloru- re de cis-platine-diamine pour le traitement du cancer. Il est indiqué que ces composés du platine ont un large spectre comme agents antitumoraux, mais aussi qu'ils ont des incon-30 vénients importants, en particulier qu'ils sont toxiques pour les reins. Comme méthode pour contre-carrer la toxicité pour les reins, on suggère d'associer le dichlorure de cis-platine-diamine à une autre substance ou d'utiliser de grandes quantités de liquide, ou encore d'autres techniques assurant 35 une irrigation suffisante des reins. En outre, on mentionne plusieurs autres complexes platine-amine parmi lesquels figure le composé répondant à la formule : - 2 - Λ/ΝΗ2\ ^C1 5 ^v/^NH2^* Cl
Dans "Wadley Medical Bulletin", volume 7, No 1, pages 114 à 134, on mentionne un grand nombre de complexes platine-dia-mine parmi lesquels la cis-platine-dichloro-diamine, pour le traitement du cancer. Ici encore, il est dit que la toxicité lûpour les reins est l'inconvénient le plus important de ces composés.
Dans Chem, and Eng. News, 6 juin 1977, pages 29 et 30, on décrit aussi le dichlorure de cis-platine-diamine et son application au traitement du cancer. Ici encore, on mentionne la 15toxicité pour les reins comme étant l'inconvénient le plus important.
L'article dans "Cancer Chemotherapy Reports", partie 1, volume 59, No 3, mai-juin 1975, pages 629 à 641, parle aussi de la toxicité du cis-dichloro-diamine-platine (II) pour les 20reins. A cause de sa toxicité pour les reins et de son faible indice thérapeutique, on a recherché d'autres complexes de platine pour le traitement du cancer. A cet effet, on a essayé des combinaisons de cis-dichloro-diamine-platine (II) a-vec d'autres agents chimiothêrapeutiques} on a également essayé 25de nouveaux complexes de platine, mais on a trouvé qu'ils étaient trop toxiques. On a trouvé par exemple que le cis-di-chloro-bis-cyclopentylamine-platine (II) est peu nuisible pour les reins mais qu'il est trop toxique pour la rate. En outre, on a mentionné pour le traitement du cancer les "bleus de pla-30tine", qui sont un mélange de différentes quantités d'au moins cinq constituants inséparables.
D'après les demandes de brevets NL 73.04.880, 73.04.881, 73.04.882 et 77.03.752, on connaît un grand nombre de complexes platine-diamine parmi lesquels le composé de formule 35 /\^NH2 ^-Cl
l I
N/^^nh2^^ ci
Dans tous les composés comportant un cycle, les atomes d'azote sont rattachés directement au cycle. On a comparé les com-40posés.des trois premières demandes NL citées ci-dessus au di- - 3 - chlorure de cis-platine-diamine et on a trouvé qu'ils ont de meilleurs effets. Aucune des demandes citées ci-dessus ne parle de toxicité pour les reins.
5 Dans le brevet principal LU-A-81470 on a trouvé de nouveaux complexes platine-diamine qui conviennent bien au traitement du cancer et qui n'ont que peu ou pas du tout de toxicité pour les reins et ces complexes répondent à la formule (1) ci-dessus où R]_, R2, R3, R4 et X ont la signi- 10 fication indiquée.
Parmis ces complexes on préférait les oanposés répondant à la formule (2) ci-après : r4
è-NH2 X
15 / v^A \ / / \
NC- ΝΗο X
I 2 r3 20 dans laquelles R3, R4 et X ont la signification ci-dessus.
On utilisant de préférence le cis-dichloro-1,1-di (aminométhyl)-cycloalkyl-platine (II) répondant à la formule (3) _____ ^CH2-NH2 ^C1 25 (CH2)n Ci '^Pt {3) dans laquelle n vaut de 2 à 7, de préférence de 3 à 5, et est de préférence encore le cis-dichloro-l,l-bis-(aminométhyl) -cyclohexyl-platine (II) répondant à la formule (4) 30 ,-- ch2-nh2 .Cl (4) ^ch2-nh2^^ ^ Cl
Dans les formules (1) et (2), le groupe anionique X est de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode, 35 un reste sulfate ou un groupe carboxÿlate substitué ou non, par exemple oxalate, malonate ou malonate substitué.
Selon la présente invention, on utilise de préférence le cis-l,l-bis (aminométhyl) cyclohexane-hydroxymalonate de platine II répondant à la formule 4 ο /\ . CH0- NH? .0-C Η \ /X X X <ΐ5> \ X \CH2-ΝΗ2 ο C ΟΗ 5 L'invention a encore pour objet un procédé pour l’obtention, de manière en elle-même connue, de ce composé, un procédé pour l’obtention d'un médicament dans lequel on utilise ce composé comme substance active, et un médica-10 ment obtenu par ce procédé, qui contient une quantité approprié d'un complexe selon l'invention à titre d'ingrédient actif.
Des recherches poussées effectuées par le National Cancer Institut, Bethesda, E.U.A. et l'Organisation Euro-15 péenne de Recherche sur le Traitement du Cancer, Bruxelles, Belgique, ont montré que les composés selon la formule (I) ont une grande activité thérapeutique contre le cancer. Contrairement aux complexes de platine antérieurement connus et utilisés en pratique pour lutter contre le cancer, comme 20 le dichlorure de cis-platine-diamine (PDD), on a aussi trouvé que les composés selon l'invention ont une toxicité faible ou même nulle pour les reins.
Comme le montrent les chiffres d'activité thérapeutique donnés au Tableau A, les composés selon l'invention 25 présentent une activité antitumorale intéressante contre un grand nombre de types différents de tumeurs, comme la leucémie lymphocyte p 388, la leucémie lymphoïde L 1210, 1'épendymoblastome et le mélanocarcinome B 16- L'activité thérapeutique des composés selon l'invention est supérieure 30 à celle du dichlorure de cis-platine-diamine (PDD), utilisé comme agent chimiothérapeutique en clinique expérimentale.
Comme on l'a dit plus haut, un très sérieux inconvénient du PDD appliqué pratiquement, ainsi que de tous les 35 autres complexes de platine anticancéreux antérieurement connus, est leur forte toxicité, la toxicité pour les reins étant la plus dangereuse et limitant la dose qui peut être administrée en pratique.
Malgré les recherches considérables dans ce domaine, - 5 - on n'a pas encore réussi à élaborer des composés ayant une acitivité anticancéreuse comparable à celle du PDD mais une toxicité notablement inférieure (pour les reins).
5 De façon surprenante, les composés selon l'invention ne présentent aucun effet secondaire nuisible sur les reins. On l'a démontré par un examen histologique de rats après traitement par des doses toxiques de composés répondant aux formules (4) et (7) : 10 y-V ch2-NH2 Cl \ X 141 \_/ XCHj-NH^ 01 0 I)
15 /-^ /CH?- NHo -c\ /-V
<y V^\(7) '—' \h2- nh2^ -c^\ / ! s et de composés apparentés de ce type tandis que, lors d'un|
20 examen similaire portant sur le PDD, on a observé de sé- I
i rieux dommages aux reins. j
Les complexes selon l'invention n'ont pas plus d'ef- j fet nuisible sur le fonctionnement des reins. Une méthode j généralement admise et importante pour la détermination j 25 de la toxicité pour les reins consiste à évaluer le pour- j centage d'azote uréique (BUN) dans le sang, aussi indiqué | sous forme d’azote non protéique (NPN).
Comme le montre le tableau B, les composés selon l’invention n’ont pas d'effet sur la teneur du sang en , 30 azote uréique. Aussi bien à des doses correspondant à la | DL10 celles qui correspondent à la DL^, les teneurs j en azote uréique du sang sont identiques à celles des té moins. Le composé PDD, au contraire, à la DL-^q au bout des temps indiqués, a déjà pour effet de multiplier par quatre 35 la teneur en azote uréique tandis qu'à la DL^q le coefficient d'accroissement atteint 11.
! - 6 -
TABLEAU A
Activité anticancéreuse chez la souris (a) 5 : Composé : Type de : Tumeur .:Dose/injec- : T/C (d) de . (b) . .tion,mg/kg . % formule ’ souris -i—--1--1-î-:----- .4 : 06 . PS . 6/25 . 201 : : : .3,12 .181 10 ; : . *. 1/56 ! 153 . idem ; 06 : LE .12,5 .234 . . . 6,25 . 180 : : : 3,12 . 145 . idem .03 .EM .6,00 . 126 I,. . idem .02 Bl . 6,00 . 208 ; . . . 3,00 . 208 j
: : : : 1'50 : 190 I
. PPD .02 Bl .2,0 .197 j .7 : 06 .PS . 25,0 . 226 j . . . . 12,5 177 i 20 : : : : : i : . . . 6,25 . 162 . idem .06 .LE .80,0 . 138 . idem .03 . EM .12,5 . 163 j 6,25 130 i : : : j
„ . 8 .06 .LE . 12,5 . 289 I
25 " · i .9 .06 . LE 12,5 . 323 ! .11 .06 . LE . 12,5 . 274 10 .06 . LE 12,5 . 148 . 15 . 02 . LE . 36,0 . 246 3Q . 15 . 02 .LE/Cis PDD 24,0 . >500(3/6^ ! Légende : j (a) pour des informations plus détaillées sur la méthode d'essai et son interprétation, voir Instruction 14, Screening da-35 ta summary interprétation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Mary-j land, 20014, 1977.
(b) 02 = souris code BgD3 (BDF) ; 03 = souris code C 57 BL/6, 06 = souris code (CDFi) __________________ i - 7 - (c) PS = leucémie lymphocyte P 388; LE = leucémie lymphoïde L1210; EM = épendymoblastome; B^ = mélanocarcinome B 16 (d) rapport entre le temps de survie des souris traitées (T) 5 et celui des souris non traitées (C); l'activité thérapeutique est significative si T/C ^ 125.
Les formules (8) à (11) sont les suivants : CH., .CH0- NH0 Cl 3\ / 2 2n /
Pt (8) 10 CH3—CH2^ \cH2- NH^ €1 CH-,-CH o CH9-NH0 Cl J \ / 2 2n /
Pt (9) / \ κ \ ch3-ch2 ch2-nh2 Cl 15 / \ yCE0-NH0 Cl ( X 2 2-PtX (10, >-^ nCh2-^Cl 20 J—Λ ^CH2-NH2^^^ W\cH2_
TABLEAU B
Pourcentage d'azote uréique dans le sang après administration 25 de complexes de platine (chez le rat) : Composé : Dose : Nombre de jours :Azote uréique : : mg/kg : après injection .dans le sang, _*_%_ 30 : de formule : 8(DL,n) : 0 .10 4 χυ ; : : 2 : 10 : : : 4 ·. 15 : idem :15(DL5Q) : 0 .10 : : : 2 .15 35 : : 4 : 17
Contrôle . .0 "10 : : 2 1 9 4 : 11 -------------------------------------------4---------------- - 8 - TABLEAU B (suite)
Pourcentage d’azote uréique dans le sang après administration de complexes de platine (chez le rat) 5 ___________ : Composé : Dose : Nombre de jours : Azote uréique . mg/kg après injection dans le sang, *_________l__________i____________________l_______%__________ : PDD : 3(DL1Q) : 0 s 10 10 : : : 2 : 13 : : 4 : 52 : : 7,6(DL5Q): 0 : 10 : : : 2 : 78 : : : 4 : 148 15 -
La préparation des composés mentionnés aux tableaux A
et B est expliquée par les exemples suivants :
On a préparé les composés selon le procédé de S.C. Dha-; ra : Indian J. Chem. 8, 193 (197Θ) . ! 2o EXEMPLE 1 j
Cis-diiodo-1,1-di (aminométhyl)-cyclohexane-platine (II) ré-, pondant à la formule (6) 3-V yCH2-nh2 /1 /y ^ (ei
25 \Xl I
A une solution de 16g de K2PtCl^ dans 160 ml d'eau, on ; a ajouté une solution de 26,4g de Kl dans 20 ml d'eau et on I a chauffé le mélange au bain-marie pendant 5 minutes. j
On a ajouté alors 6,4g de 1,1-di-(aminométhyl)-cyclohe-| 2o xane et, après avoir agité le mélange pendant 5 minutes, on ; a essoré le précipité et on l'a lavé à trois reprises à l'eai| i chaude, à deux reprises à l'alcool éthylique froid et à deux j reprises à l'éther. Rendement 22,1g.
| EXEMPLE II
135 Cis-dichloro-l,l-bis-(aminométhyl)-cyclohexane-platine (II) répondant à la formule (4) - CH2-HH, /Cl C-X >< (4, CH2-NH2 Tl - 9 - A une solution de 6,6g d'AgNO^ dans 48 ml d'eau, on a ajouté 11,8 g du dérivé diiodê préparé selon l'exemple 1.
Après avoir agité le mélange pendant 10 minutes entre 5 95 et 100°C, on a éliminé l'Agl par filtration et on l'a lavé à l'eau. Au filtrat limpide, on a ajouté 3,28g de KC1 et on a agité le mélange pendant 12 minutes entre 95 et 100°C. Après avoir refroidi le mélange, on a essoré le précipité et on l'a lavé à l'eau.
’ P0 Rendement 6,0g
Analyse (% en poids) calculée C 23, 53; H 4, 45; N 6,87; Pt 47,80; trouvée 23, 32; 4, 46; 6,86; 47,63.
EXEMPLE III
15 Cis-cyclopentaméthylène-malonato-l,1-di(aminométhyl)~ cyclohexane-platine (II) répondant à la formule (7) /-γΗ2—NHSt/° 'V“\ ; 2()- 'C^2-m2 ^ (7) ' o ! ! A une solution de 11,55 g d'AgNO^ dans 85 ml d'eau, on j a ajouté 20,65g du dérivé diiode préparé selon l'exemple I. j
Après avoir agité la solution pendant 10 minutes entre 25 95 et 100°C, on a éliminé l'Agl par filtration et on l'a la vé à l'eau. Pendant que le filtrat était . encore chaud, on a ajouté une solution de 5,0323g d'acide cyclopentaméthylène-malonique dans 114,34 ml de NaOH 0,51125 N et on a
I O
; chauffé le mélange pendant 12 minutes entre 95 et 100 C.
30 Après avoir refroidi le mélange, on a essoré le précipité et | on l'a lavé à l'eau. Après séchage sous pression réduite, on | a extrait le produit obtenu par 4 litres de mêthanol, on a traité la solution méthanolique par du charbon activé, on l'a filtrée, jusqu'à ce qu'elle soit limpide et on a évaporé le 35 filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. On a mis le résidu en suspension dans 500 ml d'alcool, on l'a essoré et on l'a lavé au mêthanol.
Rendement 4,75 g Analyse (% en poids) : - 10 - calculée C 37,86; H 5,56; N 5,52; Pt 38,46; trouvée 37,50 5,50 5,60 38,19.
De façon analogue I et II, on a préparé les composés 5 suivants qui sont des substances cristallines jaune très pale.
EXEMPLE IV
Cis-dichloro-(2-méthyl-2-éthyl) -1,3-propane-diamine-platine (II) répondant à la formule (8) 10 CH, CH0-NEL Cl
Pt (8) CH3-CH2 ^^2-NE^ ^Cl
Rendement : 55% en poids
Analyse (% en poids): ! 15 calculée : C 18,86; H 4,22; N 7,33; Pt 51,04; Cl 18,55 j trouvée : 18,73; 4,14; 7,26; 51,33; 18,69 | EXEMPLE V j
Cis-dichloro-2,2-diéthyl-l,3-propanediamine-platine (II) j répondant à la formule (9) | 20 CH,-CH, CH,-NH, Cl j J / 6 / XPt (9) i ch3-ce' ch2-ci
Rendement : 70% en poids i
Analyse (% en poids) : ! 25 calculée : C 21,22 ; H 4,58 ; N 7,07 ; Pt 49,24 ; Cl 17,89| trouvée : 21,04 ; 4,50 ; 7,02 ; 49,43 ; 17,83j EXEMPLE VI !
Cls-dichloro-1,1-di(aminométhyl)-cyclopentane-platine (II)I
i répondant à la formule (10) 30 / V^CH2-NH2 ' /C1 (10> ch2-nh2 cl I Rendement : 70% en poids
Analyse (% en poids) : 35 calculée : C 21,33; H 4,09; N 7,11; Pt 49,49; Cl 17,98; trouvée : 21,36; 4,10; 7,14; 49,27; 17,91.
EXEMPLE VII
Sulfate de cis-1,1-di-(aminométhyl)-cyclohexane-platine(II) répondant à la formule (11) - 11 - /-\ ^CH2-NH2-^_ \ K ^ptso4 (11) \ / \ CH2-NH2 5 On a mis en suspension dans 150 ml d'eau 2g de déri vé diiode préparé comme dans l'exemple I. Après avoir agité pendant 20 heures avec 1,0 g d'Ag2S04, on a éliminé l'Agl * par filtration et on l'a lavé avec H20. On a évaporé le filtrat limpide.
10 Rendement : 1,1g, environ 80% en poids.
Analyse (% en poids) calculée : C 22,17; H 4,19; N 6,46; trouvée : 22,02; 4,62; 6,31. ;
On prépare les composés suivants selon le procédé de 15 G.L. Johnson ; Inorg. Synth. VIII, pages 242 à 244.
EXEMPLE VIII 1
~ ~~ I
Cis-dichloro-l/l-di(aminométhyl)-cyclobutane-platine (II) ; répondant à la formule (12) /Λ CH2-NH Cl 20 \ .xT <i2) Χχ°Η2-NH2 ^C1 |
On a dissous 2,8g de 1,1-bis-(aminométhyl)-cyclobutanje, 2 g de HCl et 6,2 g de K2PtCl4 dans 50 ml d'eau, on a chauffé entre 95 et 100°C et on a ajouté goutte à goutte j 25 1,2 g de NaOH dans 25 ml d'eau, assez rapidement pour que i le pH se maintienne à + 6.
On a essoré le précipité formé, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché. On a repris le produit par 250 à 300 ml de NH^ liquide et on a filtré. Après évaporation de NH3, j 30 on a lavé le produit avec HCl 2N et avec de l'eau et on l'a séché.
j Rendement : 3,7 g, environ 65% en poids.
Analyse (% en poids) calculée: C 18,96; H 3,71; N 7,37; Pt 51,31; Cl 18,65 35 trouvée : 18,95; 3,67; 7,37; 51,02; 18,47.
EXEMPLE IX
Cis-dicyloro-2,2-dibenzyl-l,3-propanediamine-platlne (II) répondant à la formule (13) C,Hc— CH„ CH»-NH» Cl 6 5 2\ / 2 2\ / 40 ,C .Pt (13)
L-.................—- X X
c „ -CH2 CH2—NH2 Cl 3 * - 12 -
Rendement : 45% en poids Analyse (% en poids) : calculée : C 39,24; H 4,26; N 5,38 5 trouvée : 39,81; 4,38; 5,73.
EXEMPLE X
Cis-dichloro-2,2-diisopropyl-l,3-propanediamine-platine (II) “ répondant à la formule (14) ch3 10 ^CH CH--NH- Cl
«X\/ V
c Pt /\ / \ ^CH CH2-NH2 Cl 15 CH-/ j J i
Procédé comme dand 1'exemple IX·
Analyse (% en poids) : 1 calculée : C 25,48; H 5,23; N 6,60 i
trouvée: 25,31; 5,39; 6,90. J
20 EXEMPLE XI
Cis-l,l-bis (aminométhyl) cyclohexane-hydroxymalonale de platine (II) Q
,-V CH--NH- O C H
/\/ V (15) 25 \_/\pH2-NH2 0 — C OH j 0
On a ajouté 1,6g du dérivé selon l'Exemple II (formule 4) à une solution de 1,28g AgNO^ dans 25 ml d'eau. Après agitation du mélange durant 1 heure à 40°C, on a séparé ,30 AgCl par filtration et on l'a lavé à l'eau. Au filtrat limp:.de on a ajouté une solution de 0,456g d'acide hydroxymalonique ; et 0,455 g KOH dans 10 ml d'eau. Après agitation durant 2 | heures à température ambiante on a séparé le précipité par filtration et on l'a séché.
35 Rendement : 77% en poids Analyse : (% en poids) calculée : C 29,01; H 4,43; N 6,15; Pt 42,84; O 17,58 trouvée : 29,77; 4,38; 6,18; 42,46; 17,54.
Claims (5)
1. Complexe platine-diamine selon le brevet principal LU 81470 répondant à la formule (1) :
5 R4 I 4 R, C-NH„ X \A \/ : R/CX_ 2 | 2
10 R3 dans laquelle R^ et R2 peuvent représenter, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle,aryle, ou aryalkyle, substitué ou non, R^ et R2 ; pouvant aussi représenter ensemble un groupe cycloalkyle 15 substitué ou non, R^ et R^ représentent indépendamment l'un i de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle j ou aryalkyle substitué ou non et X un groupe anionique, caractérisé en ce que ce complexe est le cis-l,l-bis (amino-[ méthyl) cyclohexane-hydroxymalonate de platine II, répon- j 20 dant à la formule ^ j ,_» ,CH0-NH0 Ό-C H ; : CK X X \_/ x:H0-NH-, Ko·- C OH 2. s
2. Complexe platine-diamine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le sulfate de cis-l,l-di-(aminométhyl)-j cyclohexane-platine (II) répondant à la formule (11) i / \/CH2-NH2. < X ^ PtS04 i 30 K-' XcH2-NH2 (11)
3. Procédé pour l'obtention d'un médicament pour le traite- I ment du cancer avec utilisation d'un complexe platine-diamine comme substance active, caractérisé par le fait que l'on utilise un complexe selon l'une quelconque des revendications * 35 1 et 2 sous une forme appropriée pour l'administration.
4. Composition pharmaceutique obtenu par le procédé selon la revendication 3.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, une quantité appropriée 40 d'un complexe platine-diamine selon l'une quelconque des revendications 1 et 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU84365A LU84365A1 (fr) | 1982-09-03 | 1982-09-03 | Complexes de platine-diamine,procede d'obtention,application d'un tel complexe pour l'obtention d'un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU84365 | 1982-09-03 | ||
| LU84365A LU84365A1 (fr) | 1982-09-03 | 1982-09-03 | Complexes de platine-diamine,procede d'obtention,application d'un tel complexe pour l'obtention d'un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| LU84365A1 true LU84365A1 (fr) | 1983-04-13 |
Family
ID=19729940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| LU84365A LU84365A1 (fr) | 1982-09-03 | 1982-09-03 | Complexes de platine-diamine,procede d'obtention,application d'un tel complexe pour l'obtention d'un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LU (1) | LU84365A1 (fr) |
-
1982
- 1982-09-03 LU LU84365A patent/LU84365A1/fr unknown
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