FR2563524A1 - Complexes mixtes carboxylatoplatine (ii) et procede de preparation desdits complexes - Google Patents
Complexes mixtes carboxylatoplatine (ii) et procede de preparation desdits complexes Download PDFInfo
- Publication number
- FR2563524A1 FR2563524A1 FR8406514A FR8406514A FR2563524A1 FR 2563524 A1 FR2563524 A1 FR 2563524A1 FR 8406514 A FR8406514 A FR 8406514A FR 8406514 A FR8406514 A FR 8406514A FR 2563524 A1 FR2563524 A1 FR 2563524A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- complexes
- platinum
- mixture
- cyclo
- mixed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- COWGQWOMNRKIAA-UHFFFAOYSA-N [O-]C([Pt+])=O Chemical class [O-]C([Pt+])=O COWGQWOMNRKIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- -1 tetrahydrofurfuryl Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NWHWRJIOZRGVRW-UHFFFAOYSA-N OC([Pt])=O Chemical class OC([Pt])=O NWHWRJIOZRGVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- WSYKQUWHSAOKDO-UHFFFAOYSA-K azane;platinum(2+);trichloride Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Pt+2] WSYKQUWHSAOKDO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- IWCHRMCXOZHTJL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1CCCC1 IWCHRMCXOZHTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DRKSWVBADUVKBW-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCC1 DRKSWVBADUVKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- LGQRIMRZKJJQTC-UHFFFAOYSA-L disilver;propanedioate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]C(=O)CC([O-])=O LGQRIMRZKJJQTC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 4
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- SDLQKTPZKNYWEB-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1 SDLQKTPZKNYWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 4
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 101100495531 Caenorhabditis elegans cgh-1 gene Proteins 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- IMZZDFMFKALPNX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1CCC1 IMZZDFMFKALPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYOWIRHLTDRVEW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1CCCCC1 MYOWIRHLTDRVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JYDYHSHPBDZRPU-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CCCC(N)C1 JYDYHSHPBDZRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZESOXIJGKVAAX-UHFFFAOYSA-L [Ag++].[O-]C(=O)CCC([O-])=O Chemical compound [Ag++].[O-]C(=O)CCC([O-])=O RZESOXIJGKVAAX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GKVGXIJHCSVMAD-UHFFFAOYSA-N [Pt].C(C1CCCO1)N Chemical compound [Pt].C(C1CCCO1)N GKVGXIJHCSVMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N pentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEUISMYEFPANSS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CCCCC1N FEUISMYEFPANSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMVBYPXNKCPAJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylcyclohexylamine Chemical compound CC1CCC(N)CC1 KSMVBYPXNKCPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCERGXKVOPAXMO-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;platinum Chemical compound [Pt].NC1CCC(O)CC1 KCERGXKVOPAXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100286929 Arabidopsis thaliana INH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- ZMNFYUYVRAFMPJ-UHFFFAOYSA-L OC(C(=O)[O-])C(=O)[O-].[Ag+2] Chemical compound OC(C(=O)[O-])C(=O)[O-].[Ag+2] ZMNFYUYVRAFMPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNIBPIWYLHUDIO-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].C1(CC1)N Chemical compound [Pt+2].C1(CC1)N ZNIBPIWYLHUDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYFFRSQROSZKFP-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].C1(CCC1)N Chemical compound [Pt+2].C1(CCC1)N JYFFRSQROSZKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKWKJQCIXFJCBA-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].CC1C(CCCC1)N Chemical compound [Pt+2].CC1C(CCCC1)N DKWKJQCIXFJCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAXUJPGCHOZPSB-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].CC1CCC(CC1)N Chemical compound [Pt+2].CC1CCC(CC1)N CAXUJPGCHOZPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLBZMMEMFSMCG-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].OC1CCC(CC1)N Chemical compound [Pt+2].OC1CCC(CC1)N FKLBZMMEMFSMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBZCZPIBCFOPE-UHFFFAOYSA-N [Pt].CC1CC(CCC1)N Chemical compound [Pt].CC1CC(CCC1)N DXBZCZPIBCFOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLIZRGOPTUBOOY-UHFFFAOYSA-N [Pt].CC1CCC(CC1)N Chemical compound [Pt].CC1CCC(CC1)N XLIZRGOPTUBOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N cyclooctanamine Chemical compound NC1CCCCCCC1 HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCUINKRJGDIUMX-UHFFFAOYSA-N cyclopropanamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1CC1 FCUINKRJGDIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-amine Chemical compound CCCCC(C)N WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 206010035485 plasmacytosis Diseases 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical class Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Abstract
L'INVENTION CONCERNE LES COMPLEXES CHIMIQUES. LES COMPLEXES MIXTES FAISANT L'OBJET DE L'INVENTION SONT DES PRODUITS NOUVEAUX CARACTERISES EN CE QU'ILS REPONDENT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) R ETANT LE TETRAHYDROFURFURYLE OU UN CYCLO-CR-, R REPRESENTANT H, UN ALCOYLE, UN GROUPE HYDROXYLE, N ETANT EGAL A UN NOMBRE ENTIER DE 3 A 6, R ETANT -CH-, -CH-CH-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH-, -CH(OH)-CH(OH)-. LES COMPLEXES EN QUESTION MANIFESTENT NOTAMMENT DES EFFETS ANTICANCEREUX.
Description
La présente invention concerne les complexes du platine et a notamment pour objets des complexes mixtes carboxylatoplatine (II) et un procédé de préparation desdits complexes.
Les complexes mixtes carboxylatoplatine (II) sont des composés actifs au point de vue biologique et manifestent des effets anticancéreux.
On connaît déjà un complexe du platine, le cis-dichlorodiammine platine (Il) (DDP) (Nature, Vol.
222, 1969 / Macmillan (Journals) Ltd, London/ B. Rosenberg,
L.Van Camp, J.E. Trosko, V.H. Mansour :"Platinum
Compounds; A New Class of Antitumor Agents", p. 385).
L.Van Camp, J.E. Trosko, V.H. Mansour :"Platinum
Compounds; A New Class of Antitumor Agents", p. 385).
Ce composé du platine répond à la formule suivante
et fait preuve d'une forte activité anticancéreuse.
et fait preuve d'une forte activité anticancéreuse.
Ce composé manifeste un spectre d'action extraordinairement étendu sur des tumeurs diverses, il agit sur les tumeurs à évolution rapide ou sur les tumeurs à évolution lente. Il est actif non seulement à l'égard des tumeurs précoces (de petites dimensions), mais également par rapport aux tumeurs bien constituées et même fortement évoluées et disséminées. Il est exempt de toute spécificité générique.
Toutefois, comme tous les composés anticancéreux, outre ses effets sur les tumeurs, le DDP est caractérisé par un effet toxique sur l'organisme, ce qui limite les doses de ce remède et force souvent à interrompre le traitement du fait de ses effets toxiques sur les reins.
La caractéristique DL50 de ce complexe du platine (dose léthale pour 50% des animaux testés) est égale, pour le Rat et la Souris, à environ 13 mg/kg (Vestnik
Akademii meditsinskikh naouk SSSR - Bulletin de l'Académie de médecine de l'URSS), NO 2, 1979, Ed,
Méditsina, Moscou): M.A. Presnov, A.D. Konovalova,
V.P. Koralchuk, "Les composés complexes du platine dans la chimiothérapie des tumeurs malignes", p.72).
Akademii meditsinskikh naouk SSSR - Bulletin de l'Académie de médecine de l'URSS), NO 2, 1979, Ed,
Méditsina, Moscou): M.A. Presnov, A.D. Konovalova,
V.P. Koralchuk, "Les composés complexes du platine dans la chimiothérapie des tumeurs malignes", p.72).
En outre, la solubilité insuffisante du DDP dans l'eau (0,25% en poids à 250C) complique les applications de ce produit en clinique et entrave le traitement local de la tumeur par une solution à forte teneur en produit.
On connaît d'autre part des complexes dichlorés du platine (II) avec deux molécules d'amines alicycliques primaires, en commençant par la cyclopropylamine et en terminant par la cyclooctylamine, qui, eux-aussimanifestent des propriétés anticancéreuses et qui répondent à la formule
n étant un nombre de 1 à 6 (Chem-Biol. Interaction, Vol. 5,1972 (Elsevier, the
Netherlands): T.A. Connors, M.Jones, W.C.J.Ross,
P.D. Braddock, A.R. Khokhar, M.L. Tobe "New platinum complexes with antitumour activity", pp. 412-422.
n étant un nombre de 1 à 6 (Chem-Biol. Interaction, Vol. 5,1972 (Elsevier, the
Netherlands): T.A. Connors, M.Jones, W.C.J.Ross,
P.D. Braddock, A.R. Khokhar, M.L. Tobe "New platinum complexes with antitumour activity", pp. 412-422.
Chem-Biol. Interaction, Vol. 11, 1975 (Elsevier, the
Netherlands): P.D. Braddock, T.A. Connors, M.Jones,
A.R. Khokhar, D.H. Melzack, M.L. Tobe," Structure and activity relationship of platinum complexes with anti -tumour activity", p.153).
Netherlands): P.D. Braddock, T.A. Connors, M.Jones,
A.R. Khokhar, D.H. Melzack, M.L. Tobe," Structure and activity relationship of platinum complexes with anti -tumour activity", p.153).
Dans le plasmocytome greffable de la Souris
ADJ/PC6A, ces complexes manifestent une forte activité anticancéreuse, étant entendu que l'on observe la plus haute sélectivité d'action pour les complexes avec la cyclopentylamine et la cyclohexylamine (les indices thérapeutiques (TI) égaux au rapport de DL50 à la dose d'inhibition (ID) qui inhibe la croissance de la tumeur à 90%, TI = DL50/IDg0 étant égaux respectivement à 200 et à un nombre superieur à 267). Les indices thérapeutiques exceptionnellement élevés ont justifié les essais cliniques de cis EPtCî2(cycîo-C5H9NH2)2J (Cancer Treatment Reports, Vol. 63, N 9-10, September/ /Octobre 1979 (National Cancer Institute, Bethesda):
J.M. HIll, E.Loeb, A.Purdue, A.Khan, J.J.King, C.Aleman,
N.O. Hill "Platinum Analogs of Clinical Interest", pp.
ADJ/PC6A, ces complexes manifestent une forte activité anticancéreuse, étant entendu que l'on observe la plus haute sélectivité d'action pour les complexes avec la cyclopentylamine et la cyclohexylamine (les indices thérapeutiques (TI) égaux au rapport de DL50 à la dose d'inhibition (ID) qui inhibe la croissance de la tumeur à 90%, TI = DL50/IDg0 étant égaux respectivement à 200 et à un nombre superieur à 267). Les indices thérapeutiques exceptionnellement élevés ont justifié les essais cliniques de cis EPtCî2(cycîo-C5H9NH2)2J (Cancer Treatment Reports, Vol. 63, N 9-10, September/ /Octobre 1979 (National Cancer Institute, Bethesda):
J.M. HIll, E.Loeb, A.Purdue, A.Khan, J.J.King, C.Aleman,
N.O. Hill "Platinum Analogs of Clinical Interest", pp.
1510, 1512).
Toutefois, ce corps est presque insoluble dans l'eau, ce qui explique pourquoi on était obligé de l'introduire sous la forme de fines suspensions dans l'huile de sésame ou sous la forme de colloïdes aqueux stabilisés par de la polyvinylpyrrolidone. Lorsqu'on introduisait ce composé sous ces formes, on a trouvé qu'il demeurait essentiellement à l'endroit de son injection et qu'on n'observait aucune réaction thérapeutique ni d'effet parasite, à l'exception d'une irritation locale lorsqu'on utilisait une suspension dans l'huile, aussi les essais ultérieurs ont-ils été abandonnés.
On connaît un complexe mixte de chlorures du platine (II) contenant de l'ammoniac et de la cyclopentylamine répondant à la formule suivante : cis
PtCl2NH3(cyclo-C5H9NH2)] (Brevet de Grande-Bretagne
N 2 060 615, Classes internationales C07 F 15/00, A 61R 31/55, publié en 1981).
PtCl2NH3(cyclo-C5H9NH2)] (Brevet de Grande-Bretagne
N 2 060 615, Classes internationales C07 F 15/00, A 61R 31/55, publié en 1981).
Lors des tests de ce composé dans le plasmocytome de la Souris ADJ/PC6A, on a trouvé qu'il était un peu plus toxique que le DDP (DL50 respectivement de 11,0 et de 13,0 mg/kg), mais qu'il inhibait. la croissance d'une tumeur à 90% à une dose 3 fois plus faible que celle du DDP et presque cinq fois plus faible que celle du cis-[PtCl2(cyclo-C5H9NH2)2] (ID90 égale à 0,5, 1,6, et 2,4 mg/kg respectivement).
Toutefois,dans la publication suivante (Cancer
Treatment Reports, Vol. 63, N 9-10, September/October, 1979 (National Cancer Institute, Bethesda): T.A. Connors,
M.J. Cleare, K.R. Harrap, "Structure-Activity Relationships of the Antitumor Platinum Coordination Complexes", p. 1501), on tire la conclusion que ledit complexe mixte n'offre pas d'avantages sur les composés génériques ayant des coordinats identiques.
Treatment Reports, Vol. 63, N 9-10, September/October, 1979 (National Cancer Institute, Bethesda): T.A. Connors,
M.J. Cleare, K.R. Harrap, "Structure-Activity Relationships of the Antitumor Platinum Coordination Complexes", p. 1501), on tire la conclusion que ledit complexe mixte n'offre pas d'avantages sur les composés génériques ayant des coordinats identiques.
Par sa solubilité dans la solution de NaCl à 0,9% (environ 1 mg/ml), le complexe mixte du platine ne diffère pas du DDP (J.E.Schwig , W.V. Bradner, J.B.
Huftalen, G.J.Doyle, J.A. Gylys, "Toxic Side Effects of
Platinum Analogs" in: A.W. Prestayko, S.T. Crooke (Eds) "Cis-platin Current Status and New Developments ", 1980,
Academic Press (New York), pp. 228, 230).
Platinum Analogs" in: A.W. Prestayko, S.T. Crooke (Eds) "Cis-platin Current Status and New Developments ", 1980,
Academic Press (New York), pp. 228, 230).
Pour la synthèse dudit complexe mixte du platine, on a mis en oeuvre la méthode connue de la synthèse des composés analogues, fondée sur l'interaction du complexe
K EPtCl3(NH3 > ] avec la cyclopentylamine. Le rendement en produit purifié s'est chiffré par 4,8% (brevet de
Grande-Bretagne cité dans ce qui précède).
K EPtCl3(NH3 > ] avec la cyclopentylamine. Le rendement en produit purifié s'est chiffré par 4,8% (brevet de
Grande-Bretagne cité dans ce qui précède).
Le but de la présente invention consistait à créer des complexes mixtes nouveaux carboxylatoplatine (II) offrant une activité anticancéreuse et bien solubles dans l'eau. L'invention visait également à developper leur procédé de préparation.
Le but visé a été atteint par la création des complexes mixtes nouveaux carboxylatoplatine (II) qui, suivant l'invention, répondent à la formule générale suivante
R étant le tétrahydrofurfuryle ou le cyclo-CnR" 2n-1 t
R'' désignant H, un alcoyle, un groupe hydroxyle, n étant un nombre entier de 3 a 6, tandis que
R'désigne -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH(OH)-.
R'' désignant H, un alcoyle, un groupe hydroxyle, n étant un nombre entier de 3 a 6, tandis que
R'désigne -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH(OH)-.
Les composés revendiqués présentent une forte activité anticancéreuse par rapport à une série de souches transplantables de tumeurs et de leucoses chez la Souris, ce qui se traduit par l'inhibition de la croissance des tumeurs et par un accroissement sensible de la durée de vie des animaux atteints de leucoses. Un avantage des composés revendiqués tient à leur haute solubilité dans l'eau, à leur activité anticancéreuse plus élevée et à leur plus faible toxicité en comparaison du cîs-dichlorodiammineplatine.
L'invention sera mieux comprise et d'autres buts, détails et avantages de celle-ci apparaîtront mieux à la lecture de a description qui va suivre d'un mode non limitatif de réalisation de l'invention.
Le procédé de préparation des complexes mixtes carboxylatoplatine (11) conformes à l'invention comprend les stades suivants:
1) réaction du trichloroamminoplatinate (II) de potassium repondant à la formule K [PtCl3NH3j sur l'iodure de potassium dans un milieu aqueux, dans un rapport en moles de 1/4-6;
2) action sur le milieu réactionnel obtenu d'une amine, la tétrahydrofurfurylamine ou une e amine répondant à la formule cyclo-CnR''2n-1 NH2, n étant un nombre entier de 3 à 6, R" étant H, un alcoyle, un groupe hydroxyle,avec obtention d'un mélange de complexes de platine cis- EPtIClNH3AJ et cis- [PtI2NH3A}
A désignant l'amine précitée;;
3) intéraction du mélange de complexes du platine obtenu avec le sel d'argent d'un acide dicarboxylique de formule Ag2(0OC-R'-C00), où R' est -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH(OH)- dans -CH (OH)- dans un milieu aqueux.
1) réaction du trichloroamminoplatinate (II) de potassium repondant à la formule K [PtCl3NH3j sur l'iodure de potassium dans un milieu aqueux, dans un rapport en moles de 1/4-6;
2) action sur le milieu réactionnel obtenu d'une amine, la tétrahydrofurfurylamine ou une e amine répondant à la formule cyclo-CnR''2n-1 NH2, n étant un nombre entier de 3 à 6, R" étant H, un alcoyle, un groupe hydroxyle,avec obtention d'un mélange de complexes de platine cis- EPtIClNH3AJ et cis- [PtI2NH3A}
A désignant l'amine précitée;;
3) intéraction du mélange de complexes du platine obtenu avec le sel d'argent d'un acide dicarboxylique de formule Ag2(0OC-R'-C00), où R' est -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH(OH)- dans -CH (OH)- dans un milieu aqueux.
On peut effectuer la réaction d'interaction des composants au stade (1,2) à la température ambiante, alors que la réaction d'interaction desdits composants au stade (3) se déroule mieux lorsqu'on chauffe modérément à 450C.
Il est préférable d'effectuer la réaction entre les composants au stade (3) pour un rapport en moles égal au rapport stoechiométrique ou voisin de celui-ci. Dans ce cas, on obtient un produit de réaction plus pur.
Le procédé revendiqué peut être réalisé facilement dans les conditions industrielles, car il est simple au point de vue technologique et n'exige pas de grandes dépenses d'énergie.
La formule indiquée dans ce qui précède montre que les composés revendiqués contiennent à titre de coordinats neutres l'ammoniac et la tétrahydrofurfurylamine ou une amine alicyclique, en commençant par la cyclopropylamine (n=3) et en terminant par la cyclohexylamine (n-6), liés au platine par l'intermédiaire d'un atome d'azote et occupant deux positions en cis. A titre de coordinat bidentate acide, les composés peuvent contenir un anion d'acide malonique OOC-CH2-COO ou d'acide succinique
OOC-CH2-CH2-COO ou des anions de leurs dérivés hydroxylés: anion d'acide hydroxymalonique (tartronique) 0OC-CH(OH)-COO d'acide malique 0OC-CH2-CH(OH)-COO ou tartrique
OOC-CH(OH)-CH(OH)-COO-.Les composés contenant un radical d'acide malique peuvent exister sous la forme de deux isomères géométriques qui se distinguent par la position du groupe hydroxyle par rapport aux deux amines diff6- rentes (structures a et b)
OOC-CH2-CH2-COO ou des anions de leurs dérivés hydroxylés: anion d'acide hydroxymalonique (tartronique) 0OC-CH(OH)-COO d'acide malique 0OC-CH2-CH(OH)-COO ou tartrique
OOC-CH(OH)-CH(OH)-COO-.Les composés contenant un radical d'acide malique peuvent exister sous la forme de deux isomères géométriques qui se distinguent par la position du groupe hydroxyle par rapport aux deux amines diff6- rentes (structures a et b)
R ayant la même signification que dans la formule générale.
Il se forme, dans les synthèses, des quantités approxi mativement égales de ces iscmères. Pour la synthèse des complexes avec les anions des acides contennant des centres chiraux (acide maliquue et acide tartrique), il est possible d'utiliser aussi bien les formes naturelles actives desdits acides (S (-)- malique et R,R (+)-tartrique) que les acides racémiques, ainsi que la méso-forme de l'acide tartrique.
La disposition des coordinats neutres dans tous les complexes en cis l'un par rapport à l'autre découle de leur méthode de synthèse, et elle est confirmée par la coordination bidentate des radicaux des acides dicarboxyliques qui forment des cycles hexagonaux ou heptagonauze
Les cycles chélatés de ces dimensions ne peuvent fermer que les positions en cis dans le complexe. La coordina- tion bidentate des radicaux d'acides dicarboxyliques dans les composés est confirmée par la présence, dans leurs spectres infra-rouges, de bandes répondant aux vibrations de groupesdeprotonisés coordinés -COO (dans la zone de 1600 cm-1).
Les cycles chélatés de ces dimensions ne peuvent fermer que les positions en cis dans le complexe. La coordina- tion bidentate des radicaux d'acides dicarboxyliques dans les composés est confirmée par la présence, dans leurs spectres infra-rouges, de bandes répondant aux vibrations de groupesdeprotonisés coordinés -COO (dans la zone de 1600 cm-1).
Les composés revendiqués sont des poudres finement cristallisées de couleur blanche ou gris-blanc, qui se dissolvent très facilement dans l'eau, dans le sérum physiologique de NaCl, dans les solutions aqueuses de glucose (solubilité des complexes supérieure ou égale à 200 mg par millilitre). Une solubilité aussi élevée dans l'eau est inhabituelle pour les complexes nonélectrolytes du platine (II) ne contenant pas de groupes acides facilement substituables par l'eau ou bien de fragments latéraux ionisables en solutions, et elle constitue une propriété précieuse du groupe des composés revendiqués. Ces composés sont stables pendant des périodes prolongées en cas de stockage à l'abri de la lumière à des temperatures de + 5 à 0 C (dans une armoire frigorifique).
A titre d'exemples de composés conformes à la présente invention on peut citer les suivants: malonatoammine (cyclopropylamine) platine (II), malonatoammine (cyclobutylamine) platine (II), (hydroxymalonato)ammine (cyclobutylamine) platine (II), malonatoammine (cyclopentylamine) platine(II), hydroxymalonato)ammine (cyclopentylamine) platine(II), s(-)-malatoammine(cyclopentylamine)platine (II),
RS-malatoammine(cyclopentylamine)platine(II), R,R (+) - tartratoammine (cyclopentylamine)platine (II), racés. tartratoammine (cyclopentylamine)platine(II), méso-tartratoammine (cyclopentylamine) platine (II) ,succinatoammine (cyclo pentylamine)platine(II),malonatoamminetcycloheXylami- ne)platine(II), hydroxymalonato)ammine (cyclohexylamine)platine(II), s(-)-malatoammine(cyclohexylamine)platine(II), succinatoammine(cyclohexylamine)platine(II),
S(-)-malatoammine(méthyl-2 cyclohexylamine)platine(II), S (-)-malatoammine (méthyl-3 cyclohexylamine) platine 6II) , S (-) -malatoammine (méthyl-4 cyclohexylamine)platine(II),
S(-)-malatoammine (hydroxy-4 cyclohexylamine)platine (II), malonatoammine(tétrahydrofurfurylamine)platine(II), S(-)-malatoammine(tetrahydrofurfurylamine)platine(II).
RS-malatoammine(cyclopentylamine)platine(II), R,R (+) - tartratoammine (cyclopentylamine)platine (II), racés. tartratoammine (cyclopentylamine)platine(II), méso-tartratoammine (cyclopentylamine) platine (II) ,succinatoammine (cyclo pentylamine)platine(II),malonatoamminetcycloheXylami- ne)platine(II), hydroxymalonato)ammine (cyclohexylamine)platine(II), s(-)-malatoammine(cyclohexylamine)platine(II), succinatoammine(cyclohexylamine)platine(II),
S(-)-malatoammine(méthyl-2 cyclohexylamine)platine(II), S (-)-malatoammine (méthyl-3 cyclohexylamine) platine 6II) , S (-) -malatoammine (méthyl-4 cyclohexylamine)platine(II),
S(-)-malatoammine (hydroxy-4 cyclohexylamine)platine (II), malonatoammine(tétrahydrofurfurylamine)platine(II), S(-)-malatoammine(tetrahydrofurfurylamine)platine(II).
La synthèse des composés suivant le procédé revendiqué peut être représentée par le schema suivant
dans lequel : R est le tétrahydrofurfuryle ou cyclo-CnR''2n-1 où R'' est H, un alcoyle, un groupe hydroxyle,
n est un nombre entier de 3 à 6
R est - CH2 -, -CH2-CH2-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-,
-CH(OH)-CH(OH)-.
dans lequel : R est le tétrahydrofurfuryle ou cyclo-CnR''2n-1 où R'' est H, un alcoyle, un groupe hydroxyle,
n est un nombre entier de 3 à 6
R est - CH2 -, -CH2-CH2-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-,
-CH(OH)-CH(OH)-.
Au cours du premier stade de la synthèse, on fait réagir dans un milieu aqueux le trichloroammineplatinate (II) de potassium K [PtCl3NH3| sur l'iodure de potassium pris dans des proportions en moles de 1/(4-6).
Ensuite on fait agir sur le mélange réactionnel obtenu l'amine indiquée, ce qui a pour effet de dégager un mélange jaune-brun de diiodo- et de iodochlorocomplexes cis- tStI2NH3(R-NH2)) et cis- |PtClINH3(R-NH2)0 avec un rendement de 75 à 90%. Pour un rapport en moles
K [PtCl3NH3] :KI supérieur ou inférieur à la valeur in diquée, le mélange intermédiaire de diiodo- et de iodochlorocomplexes obtenu au stade (2) est sensiblement pollué par des produits intermédiaires. Ensuite on fait réagir le mélange obtenu de complexes sur le sel d'argent précité. La réaction terminée, on sépare le mélange de
AgCl et de AgI par filtration, on concentre le filtrat par évaporation partielle sous vide et on précipite le composé visé dans l'alcool, l'acétone ou dans un autre solvant organique convenable.Le procédé revendiqué permet d'obtenir les composés revendiqués dans un état suffisamment pur et avec un bon rendement (jusqu'à 70%, calculé par rapport au KPtC13NH, initial).
K [PtCl3NH3] :KI supérieur ou inférieur à la valeur in diquée, le mélange intermédiaire de diiodo- et de iodochlorocomplexes obtenu au stade (2) est sensiblement pollué par des produits intermédiaires. Ensuite on fait réagir le mélange obtenu de complexes sur le sel d'argent précité. La réaction terminée, on sépare le mélange de
AgCl et de AgI par filtration, on concentre le filtrat par évaporation partielle sous vide et on précipite le composé visé dans l'alcool, l'acétone ou dans un autre solvant organique convenable.Le procédé revendiqué permet d'obtenir les composés revendiqués dans un état suffisamment pur et avec un bon rendement (jusqu'à 70%, calculé par rapport au KPtC13NH, initial).
Tous les réactifs utilisés dans le procédé sont des substances connues et sont facilement accessibles.
Parmi les composés revendiqués manifestant l'activité anticancéreuse la plus forte est le complexe S(-)-mala toammine(cyclopentylamine)platine:II) [pt(S(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(cyclo-C5H9NH2)]#0,5 H2O.
On obtient le composé précité en faisant réagir dans un milieu aqueux K [PtCl3NH3J sur KI pour un rapport en moles de 1/4,5.
Ensuite on fait agir sur le mélange réactionnel la cyclopentylamine, à la suite de quoi on obtient un mélange de complexes du platine cis- [PtI2NH3(cyclo-C5H9NH2)] et cis- [PtIClNH3(cyclo-C5H9NH2)] .
Ensuite on fait réagir dans un milieu aqueux le mélange obtenu de complexes du platine avec 1 S(-)-malate d'argent pour un rapport en moles de 1/1. Après séparation des halogénures d'argent qui se sont déposés et concentration du filtrat sous vide, on isole le produit final par précipitation dans l'acétone.
Lorsqu'on l'utilise en doses optimales, le S(-)-malatoammine (cyclopentylamine) platine (II) assure une guérison jusqu'à 1008 des animaux atteints de plasmocytose
MOPC-406 et jusqu'à 66% d'animaux atteints d'hématome 22a; ce remède assure l'accroissement le plus important de la durée de vie des animaux atteints de leucémie L-1210 et d'hémocytoblastose La (195 et 113% respectivement).
MOPC-406 et jusqu'à 66% d'animaux atteints d'hématome 22a; ce remède assure l'accroissement le plus important de la durée de vie des animaux atteints de leucémie L-1210 et d'hémocytoblastose La (195 et 113% respectivement).
Plusieurs exemples concrets mais non limitatifs d'obtention des complexes faisant l'objet de l'invention, ainsi que de leurs propriétés et de leur utilité, sont décrits ci-après.
EXEMPLE 1.
Préparation de malonatoammine(cyclopropylamine) platine (II) [ Pt(OOCCH2COO)NH3(cyclo-C3H5NH2)0
On ajoute à une solution de 9,00 g de K tPtCl3NHq (25,2 moles) dans 60 ml d'eau 20,9 g de KI (126 mmoles; rapport en moles 1/5). On abandonne la solution à l'abri de la lumière pendant 30 minutes et on y ajoute sous agitation 1,72 g de cyclopropylamine dans 3 ml d'eau (30,1 mmoles; excès 252). On sépare par filtration le précipité jaune qui s'est formé, on le lave à l'acide chlorhydrique dilué et ensuite à l'eau. On sèche la substance à l'abri de la lumière dans un dessiccateur sous vide en présence de P205. On obtient en définitive un mélange de complexes cis- [PtIClNH3(cyclo-C3H5NH2)] et cis- [PtI2NH3(cyclo-C4H9NH2)] avec un rendement de 9,56 g.Leur teneur en platine est de 41,3%; le rendement en platine est de 80%.
On ajoute à une solution de 9,00 g de K tPtCl3NHq (25,2 moles) dans 60 ml d'eau 20,9 g de KI (126 mmoles; rapport en moles 1/5). On abandonne la solution à l'abri de la lumière pendant 30 minutes et on y ajoute sous agitation 1,72 g de cyclopropylamine dans 3 ml d'eau (30,1 mmoles; excès 252). On sépare par filtration le précipité jaune qui s'est formé, on le lave à l'acide chlorhydrique dilué et ensuite à l'eau. On sèche la substance à l'abri de la lumière dans un dessiccateur sous vide en présence de P205. On obtient en définitive un mélange de complexes cis- [PtIClNH3(cyclo-C3H5NH2)] et cis- [PtI2NH3(cyclo-C4H9NH2)] avec un rendement de 9,56 g.Leur teneur en platine est de 41,3%; le rendement en platine est de 80%.
On-ajoute à une suspension de 4,50 g de mélange de complexes du platine obtenu (9,53 mmoles) dans environ 100 ml d'eau 3,03 g de malonate d'argent (9,93 mmoles).
On brasse le mélange à l'abri de la lumière à la température ambiante pendant 4 heures jusqu'à coagulation complète des halogénures d'argent. On sépare par filtration le précipité composé de AgCl et de AgI, on mélange le filtrat à du charbon actif et, après séparation du charbon par filtration, on réduit le volume du filtrat par évaporation sous vide jusqu'à un faible volume. On isole le-composé par précipitation dans une solution acqueuse par l'alcool éthylique. Pour isoler le composé, il est possible d'utiliser également l'acétone ou un mélange d'alcool éthylique et d'acétone avec de l'éther débarrassé des peroxydes. Le composé isolé est une substance blanche; on le lave à l'alcool éthylique,-on le sèche dans un dessiccateur sous vide à la température de 600C en présence de P205.Le rendement en produit est de 2,56 g (76% du rendement théorique), calculé par rapport au mélange de complexes dihalogénés; il est de 60% calculé par rapport à K [PtC SNH3
Trouvé, %: Pt 52,3; N 7,5; C 18,5; H 3,6;
C6H1 2N204Pt
Calculé, %: Pt 52,4; N 7,5; C 19,35; H 3,25.
Trouvé, %: Pt 52,3; N 7,5; C 18,5; H 3,6;
C6H1 2N204Pt
Calculé, %: Pt 52,4; N 7,5; C 19,35; H 3,25.
EXEMPLE 2.
Préparation de malonatoammine (cyclobutylamine) platine(II). [Pt(OOCCH2COO)NH3(cyclo-C4H7NH2)]
On ajoute à une solution de 3,52 g de K lPtCl3NH3J (9,84 mmoles) dans 25 ml d'eau 8,98 g de KI (54,1 mmoles; rapport en moles 1/5,5). On abandonne la solution à l'abri de la lumière pendant 25 minutes, on y ajoute sous brassage 0,77 g de cyclobutylamine dans 3 ml d'eau (10,8 mmoles; excès 10%). On sépare par filtration le précipité jaune-brunâtre qui s'est formé, on le lave à l'acide chlorhydrique dilué et ensuite à l'eau. On sèche ce composé à l'abri de la lumière dans un dessiccateur sous vide en présence de P205.On obtient en définitive un mélange de complexes cis- tStIClNH3 (cyclo-C4HgNH2)) et cis- [PtI2NH3(cyclo-C4H9NH2)]
Rendement 3,73 g d'un mélange de complexes halogénés à teneur en platine de 40,8 %; rendement en platine 79%.
On ajoute à une solution de 3,52 g de K lPtCl3NH3J (9,84 mmoles) dans 25 ml d'eau 8,98 g de KI (54,1 mmoles; rapport en moles 1/5,5). On abandonne la solution à l'abri de la lumière pendant 25 minutes, on y ajoute sous brassage 0,77 g de cyclobutylamine dans 3 ml d'eau (10,8 mmoles; excès 10%). On sépare par filtration le précipité jaune-brunâtre qui s'est formé, on le lave à l'acide chlorhydrique dilué et ensuite à l'eau. On sèche ce composé à l'abri de la lumière dans un dessiccateur sous vide en présence de P205.On obtient en définitive un mélange de complexes cis- tStIClNH3 (cyclo-C4HgNH2)) et cis- [PtI2NH3(cyclo-C4H9NH2)]
Rendement 3,73 g d'un mélange de complexes halogénés à teneur en platine de 40,8 %; rendement en platine 79%.
On ajoute à une suspension de 3,64g de mélange de complexes obtenu (7,62 mmoles) dans 80 ml d'eau 2,42 g de malonate d'argent (7,62 mmoles). On brasse le mélange à l'abri de la lumière pendant 5 heures à la température ambiante jusqu'à coagulation complète des halogénures d'argent. On sépare par filtration le précipité composé de AgCl et de AgI, on brasse le filtrat avec du charbon actif et, après séparation du charbon par filtration, on en réduit le volume par évaporation sous vide, jusqu'à environ 10 ml. On isole le produit de la solution aqueuse par précipitation dans l'acétone et on le sépare par filtration, on le lave à l'acétone et à l'éther. On sèche la substance obtenue dans un dessiccateur sous vide en présence de P205.Rendement 2,23 g (76% rapporté au mélange pris de complexes dihalogénés; 60% calculé par rapport à K [PtCl3NH3]
rouvre, %: Pt 50,8; N 7,3; C 21,5 ; H 3,8
C7H14N204Pt
Calculé, % : Pt 50,6; N 7,3 ; C 21,8; H 3,7.
rouvre, %: Pt 50,8; N 7,3; C 21,5 ; H 3,8
C7H14N204Pt
Calculé, % : Pt 50,6; N 7,3 ; C 21,8; H 3,7.
EXEMPLE 3.
Préparation de (hydroxymalonato) ammine (cyclobutylamine)platine(II)
On prépare ce complexe d'une façon analogue à la synthèse du composé de l'exemple 2. On introduit dans la réaction d'échange avec un mélange de complexes dihalogénés de platine l'hydroxymalonate d'argent. On sépare le composé de sa solution aqueuse par précipitation à l'alcool ou à l'acétone ou par cristallisation directe dans une solution concentrée par refroidissement.
On prépare ce complexe d'une façon analogue à la synthèse du composé de l'exemple 2. On introduit dans la réaction d'échange avec un mélange de complexes dihalogénés de platine l'hydroxymalonate d'argent. On sépare le composé de sa solution aqueuse par précipitation à l'alcool ou à l'acétone ou par cristallisation directe dans une solution concentrée par refroidissement.
Le rendement est de 75% calculé par rapport au mélange pris de complexes dihalogénés; 59% calculé par rapport à
K tC 3NH3
Trouvé,%: Pt 48,8; N 6,8; C 21,1; H 3,7. C7H14N2O5Pt
Calculé,%: Pt 48,6; N 7,0- C 20,95; H 3,5.
K tC 3NH3
Trouvé,%: Pt 48,8; N 6,8; C 21,1; H 3,7. C7H14N2O5Pt
Calculé,%: Pt 48,6; N 7,0- C 20,95; H 3,5.
EXEMPLE 4.
Préparation de S(-)malatoammine(cyclopentylamine) platine(II) 0,5H20.
On ajoute à une solution de 8,00 g de K [PtCl3NH3 1 (22,4 mmoles) dans environ 50 ml d'eau 16,71 g de KI (100, 8mmoles; rapport en moles 1/4,5).
On abandonne la solution à l'abri de la lumière pendant 20 minutes et on y ajoute sous agitation 2,29 g (26,9 mmoles; excès 20%) de cyclopentylamine dans 5 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 5 minutes.
On sépare par filtration le dépôt jaune-brunâtre formé, on le lave à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, on le sèche dans un dessiccateur sous vide en présence de P;05. On obtient en définitive un mélange de cis
PtICLSH3{cyclo-C5HgNH2)3 et de is- PtI2NH3 (cyclo-C5H9NH 2) -
Rendement 9,94 g d'un mélange desdits complexes avec une teneur en platine de 38,7%; rendement en calculant pour le platine 88%.
PtICLSH3{cyclo-C5HgNH2)3 et de is- PtI2NH3 (cyclo-C5H9NH 2) -
Rendement 9,94 g d'un mélange desdits complexes avec une teneur en platine de 38,7%; rendement en calculant pour le platine 88%.
On ajoute à une suspension de 4,50 g de mélange obtenu de complexes dihalogénés de platine (8,93 mmoles) dans environ 100 mi d-'eau 3,11 g de S(-)-malate d'argent (8,93 mmoles). On agite le mélange à l'abri de la lumière à la température ambiante pendant 5 heures jusqu'à coagulation complète des halogénures d'argent.
Après séparation du précipité d'halogénures d'argent par filtration on mélange le filtrat avec du charbon actif, on élimine le charbon par filtration et on réduit le volume du filtrat par évaporation sous vide jusqu'à environ 10 ml. On précipite la substance par addition d'acétone, on filtre le dépôt (le précipité), on le lave à l'acétone et à l'éther sec ne contenant pas de peroxydes, et on le place imméditement dans un dessiccateur sous vide en présence de P205.
Ce composé est hygroscopique, l'eau combinée liée ne s'élimine pas totalement même en cas de séchage prolongé en présence de P205. Le rendement en substance séchée est de 2,84 g (72,78 calculé par rapport au mélange de complexes dihalogénés, 64% calculé par rapport à K [PtCl3NH3]
Trouvé, %: Pt 44,6; N 6,5; C 24,9; H 4,5 C9H19N2055Pt
Calculé,%: Pt 44,5; N 6,4; C 24,7; H 4,4.
Trouvé, %: Pt 44,6; N 6,5; C 24,9; H 4,5 C9H19N2055Pt
Calculé,%: Pt 44,5; N 6,4; C 24,7; H 4,4.
EXEMPLE 5.
Préparation de RS-malatoammine(cyclopentylamine) platine(II) [Pt(RS-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(cyclo-C5H9NH2)] #0,5H2O
On effectue la synthèse de ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4, avec cette différence qu'à titre de réactif on utilise le sel d'argent de l'acide malique racémique.
On effectue la synthèse de ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4, avec cette différence qu'à titre de réactif on utilise le sel d'argent de l'acide malique racémique.
On effectue les opérations subséquentes comme dans l'exemple 4.
Le rendement en produit s'est chiffré par 49%, calculé par rapport à K [ PtCl 3NH3 ].
Trouvé,%: Pt 44,3; N 6,2; C 25,1; H 4,7.
C9H19N205,5Pt
Calculé,%:Pt 44,5; N 6,4; C 24,7; H 4,4.
Calculé,%:Pt 44,5; N 6,4; C 24,7; H 4,4.
EXEMPLE 6.
Préparation de malonatoammine(cyclopentylamine)platine(II) [Pt(OOCCH2COO)NH3(cyclo-C5H9NH2)]
On prépare ce complexe d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4. On introduit dans la réaction d'échange avec 4,00 g de mélange de complexes dihalogénés cis- tPtI2NH3(cyclo-C5HgNH2)) et cis- [PtClNH3(cy clo-C5H9NH2)] (7,93 mmoles) dans 70 ml d'éau 2,52 g de malonate d'argent (7,93 mmoles).
On prépare ce complexe d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4. On introduit dans la réaction d'échange avec 4,00 g de mélange de complexes dihalogénés cis- tPtI2NH3(cyclo-C5HgNH2)) et cis- [PtClNH3(cy clo-C5H9NH2)] (7,93 mmoles) dans 70 ml d'éau 2,52 g de malonate d'argent (7,93 mmoles).
On agite le mélange à l'abri de la lumière en le portant à 450C pendant 4 heures jusqu'à coagulation complète des halogénures d'argent. On mélange le filtrat après séparation des halogénures d'argent avec du charbon
actif, on sépare le charbon par filtration, on réduit partiellement le volume du filtrat par évaporation sous vide jusqu'à la formation d'une liqueur épaisse, on élimine l'eau résiduelle par triple évaporation sous vide avec de l'alcool éthylique .absolu et on précipite la substance par addition d'acétone. On lave le dépôt blanc qui s'est formé à l'acétone et à l'éther sec exempt de peroxydes. On place immédiatement la substance dans un dessiccateur sous vide et on la sèche en présence de P205, car la substance non séchée est très hygroscopique.Le rendement en substance séchée est de 2,49 g (818 calculé par rapport au mélange pris de complexes dihalogénés; 71% par rapport à K [PtCbNH3
Trouvé, %: Pt 49,0; N 7,3; C 23,9; H 4,1. C8H16N204Pt
Calculé Pt 48,7; N 7,0; C 24,0; H 4,0.
actif, on sépare le charbon par filtration, on réduit partiellement le volume du filtrat par évaporation sous vide jusqu'à la formation d'une liqueur épaisse, on élimine l'eau résiduelle par triple évaporation sous vide avec de l'alcool éthylique .absolu et on précipite la substance par addition d'acétone. On lave le dépôt blanc qui s'est formé à l'acétone et à l'éther sec exempt de peroxydes. On place immédiatement la substance dans un dessiccateur sous vide et on la sèche en présence de P205, car la substance non séchée est très hygroscopique.Le rendement en substance séchée est de 2,49 g (818 calculé par rapport au mélange pris de complexes dihalogénés; 71% par rapport à K [PtCbNH3
Trouvé, %: Pt 49,0; N 7,3; C 23,9; H 4,1. C8H16N204Pt
Calculé Pt 48,7; N 7,0; C 24,0; H 4,0.
EXEMPLE 7.
Préparation de (hydroxymalonsto)ammine(cyclopentyl amine)platine(II) iPt(OOCCH(OH)COO)NH3(cyclo-C5HgNH2}8
On effectue la préparation de ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés l'hydroxymalonate d'argent. Après séparation des halogénures d'argent et traitement du mélange réactionnel par du charbon actif, on isole le composé de la solution aqueuse concentrée par précipitation à l'acétone et à l'éther.
On effectue la préparation de ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés l'hydroxymalonate d'argent. Après séparation des halogénures d'argent et traitement du mélange réactionnel par du charbon actif, on isole le composé de la solution aqueuse concentrée par précipitation à l'acétone et à l'éther.
Le rendement en produit a été de 63%, calculé par rapport à K [PtCl33NH3 .
Trouvé, %: Pt 47,2; N 6,6; C 23,0; H 3,6; C8H16N2O5Pt
Calculé,%: Pt 47,0; N 6,8; C 23,1; H 3,9.
Calculé,%: Pt 47,0; N 6,8; C 23,1; H 3,9.
EXEMPLE 8.
Préparation de R,R' (+)-tartratoammine(cyclopentyl- amine )platine(II) [Pt(R,R(+)-OOCCH(OH)CH(OH)NH3(cyclo)C5H9NH2)] #H2O.
On effectue la préparation de ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés le R,R(+) tartrate d'argent.
Le rendement en produit est égal à 57% calculé par rapport à K [PtCl@NH@] .
Trouvé,%: Pt 41,8; N 6,0; C 23,6; H 4,5.
CgH2oN207Pt
Calculé,%: Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4
EXEMPLE 9.
Calculé,%: Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4
EXEMPLE 9.
Préparation de racém.-tartratoammine(cyclopentylamine) platine (II)
[Pt(racém.-OOCCH(OH)COO)NH3(cyclo-C5H9NH2)] #H2O
On prépare ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4. On .ntro- duit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés du platine le sel d'argent de l'acide tartrique racémique.
[Pt(racém.-OOCCH(OH)COO)NH3(cyclo-C5H9NH2)] #H2O
On prépare ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4. On .ntro- duit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés du platine le sel d'argent de l'acide tartrique racémique.
Le rendement en produit est de 52%, calculé par rapport à K[PtCl3NH3].
Trouvé, %: Pt 41,7; N 6,0; C 23,7; H 4,6.
C9H20N2O7Pt
Calculé, %: Pt 42,1; N 6,1; C 23,3 ; H 4,4.
Calculé, %: Pt 42,1; N 6,1; C 23,3 ; H 4,4.
EXEMPLE 10.
Preparation de méso-tartratoammine (cyclopentylamine) platine (Il)
[Pt(méso-OOCCH(OH)CH(OH)COO)NH#(cyclo-C5H9NH2)] #H2O
On effectue la préparation de ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés du platine le sel d'argent de l'acide méso-tartrique.
[Pt(méso-OOCCH(OH)CH(OH)COO)NH#(cyclo-C5H9NH2)] #H2O
On effectue la préparation de ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés du platine le sel d'argent de l'acide méso-tartrique.
Le rendement en produit se chiffre par 61%, calculé par rapport à K [PtCl3NH3]
Trouvé, %: Pt 41,9; N 6,1; C 23,5; H 4,7.
Trouvé, %: Pt 41,9; N 6,1; C 23,5; H 4,7.
C9H20N2O7Pt
Calculé, %: Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4.
Calculé, %: Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4.
EXEMPLE 11.
Préparation de succinatoammine (cyclopentyl amine)platine (Il)
[Pt(OOCCH2CH2COO)NH3(cyclo-C5H9NH2)]
On effectue la préparation de ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés du platine le succinate d'argent.
[Pt(OOCCH2CH2COO)NH3(cyclo-C5H9NH2)]
On effectue la préparation de ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 4. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés du platine le succinate d'argent.
Le rendement en produit se chiffre par 69%, calculé par rapport à K [PtC13NH3 ].
Trouvé,% Pt 47,0; N 6,6; C 26,4; H 4,5.
CgH1 8N204Pt
Calculé,%: Pt 47,2; N 6,8; C 26,2; H 4,4.
Calculé,%: Pt 47,2; N 6,8; C 26,2; H 4,4.
EXEMPLE 12.
Préparation de malonatoammine(cyclohexylamine)platine(II) [Pt(OOCCH2COO)NH3(cyclo-C6H11NH2)].
On ajoute à une solution de 3,00 g de K [PtCbNH3) (8,39 mmoles) dans 20 ml d'eau 5,57 g de KI (33,6 mmoles, rapport en moles 1/4). On abandonne la solution à l'abri de la lumière pendant 20 minutes, ensuite on y ajoute sous agitation 1,16 g de cyclohexylamine (11,7 mmoles) dans 5 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 5 minutes. On sépare par filtration le précipité jaunebrunâtre formé, on le lave à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, on le sèche dans un dessiccateur sous vide en présence de P205. On obtient en définitive un mélange de cis- PtC lINH3(cyclo-C5H9NH2 et de cis- PtI2NH3(cyclo-C5H9NH2) Rendement 3,79 g de mélange des complexes précitées à teneur en platine de 39,7%; rendement en platine 92%.
On ajoute à une suspension de 3,50 g de mélange obtenu de complexes dihalogénés du platine (7,13 mmoles) dans environ 70 ml d'eau 2,26 g de malonate d'argent (7,11 moles). On brasse le mélange à l'abri de la lumière tout en le portant à 400C pendant 7 heures jusqu'à coagulation complète des halogénures d'argent.
Après séparation par filtration du précipité d'halogénures d'argent, on mélange le filtrat avec du charbon actif, on élimine le charbon par filtration et on évapore partiellement le filtrat sous vide jusqu'à formation d'une liqueur épaisse. On précipite la substance en ajoutant de l'alcool éthylique et de l'acétone. On lave à l'acétone le précipité blanc formé et on le sèche dans un dessiccateur sous vide en présence de P2O5.
Le rendement en produit est de 2,21 g (75% calculé par rapport au mélange de complexes dihalogénés, 69% calculé par rapport à K (PtC13NHp .
Trouvé, %: Pt 47,2; N 6,6; C 26,3; H 4,4. CgH1 8N204Pt
Calculé,%: Pt 47,2; N 6,8; C 26,2; H 4,4.
Calculé,%: Pt 47,2; N 6,8; C 26,2; H 4,4.
EXEMPLE 13.
Préparation de (hydroxymalonato)amune (cyclohexyl- amine)platine(II)
[Pt(OOCCH(OH)COO)NH3(cyclo-C6H11NH2)
La préparation de ce composé et sa séparation se font d'une manière analogue à celle de l'exemple 12. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés l'hydrohymalonate d'argent.
[Pt(OOCCH(OH)COO)NH3(cyclo-C6H11NH2)
La préparation de ce composé et sa séparation se font d'une manière analogue à celle de l'exemple 12. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés l'hydrohymalonate d'argent.
Le rendement en produit se chiffre par 64%, calculé par rapport à K [PtC13NH3 .
Trouvé,$: Pt 45,3; N 6,5; C 25,4; H 4,2.
CgH1 8N205Pt
Calculé, %: Pt 45,4; N 6,5; C 25,2; H 4,2.
Calculé, %: Pt 45,4; N 6,5; C 25,2; H 4,2.
EXEMPLE 14.
Préparation de S(-)malatoammine(cyclohexylamine) platine(II)
[Pt(S(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(cyclo-C6H11NH2)] #H2O
On effectue la préparation de ce composé et sa séparation d'une manière analogue à celle de l'exemple 12. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés le S(-)-malate d'argent.
[Pt(S(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(cyclo-C6H11NH2)] #H2O
On effectue la préparation de ce composé et sa séparation d'une manière analogue à celle de l'exemple 12. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés le S(-)-malate d'argent.
Le rendement en produit se chiffre par 59%, calculé par rapport à K [PtC13NH3 -
Trouvé.%: Pt 42,0; N 6,1; C 26,2; H 5,0.
Trouvé.%: Pt 42,0; N 6,1; C 26,2; H 5,0.
C10H22N206Pt
Calculé,%: Pt 42,3; N 6,1; C 26,0; H 4,8.
Calculé,%: Pt 42,3; N 6,1; C 26,0; H 4,8.
EXEMPLE 15.
Préparation de succinatoammine(cyclohexylamine)platine(II) [Pt(OOCCH2CH2COO)NH3(cyclo-C6H11NH2)
On effectue la préparation de ce composé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 12.
On effectue la préparation de ce composé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 12.
On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés le succinate d'argent.
Le rendement enproduit se chiffre par 69%, calculé par rapport à K [PtCl3NH3].
Trouvé,%: Pt 45,5; N 6,7; C 28,0; H 4,9
C10H20N2O4Pt.
C10H20N2O4Pt.
Calculé, %: Pt 45,7; N 6,6; C 28,1; H 4,7.
EXEMPLE 16.
Préparation de S(-)malatoammine(2-méthylcyclohexylamine) platine (Il) [Pt(S(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(CH3-2-cyclo-C6H10NH2)] #0,5 H2O
On ajoute à une solution de 4,00 g de K [PtCl3NH3] (11,7 mmoles) dans environ 25 ml d'eau 8,36 g de KI (50,4 mmoles; rapport en moles 1 /4,5). On abandonne la solution à l'abri de la lumière pendant 20 minutes et on y ajoute sous agitation 1,52 g de méthyl-2 cyclohexylamine (13,4 mmoles) dans 5 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 5 minutes. On sépare par filtration le précipité jaune-brunâtre, on le lave à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, on le sèche dans un dessiccateur sous vide en présence de P205.On obtient en définitive un mélange de cis- [PtclINH3 (CH3-2 -cyclo- C6H10NH2)) et cis- PtI2NH3(CH3-2 - cyclo-C6H10NH2]
Le rendement est de 5,28 g de mélange des complexes précités à teneur en platine de 36,7%; le rendement, calculé en platine, est de 89%.
On ajoute à une solution de 4,00 g de K [PtCl3NH3] (11,7 mmoles) dans environ 25 ml d'eau 8,36 g de KI (50,4 mmoles; rapport en moles 1 /4,5). On abandonne la solution à l'abri de la lumière pendant 20 minutes et on y ajoute sous agitation 1,52 g de méthyl-2 cyclohexylamine (13,4 mmoles) dans 5 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 5 minutes. On sépare par filtration le précipité jaune-brunâtre, on le lave à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, on le sèche dans un dessiccateur sous vide en présence de P205.On obtient en définitive un mélange de cis- [PtclINH3 (CH3-2 -cyclo- C6H10NH2)) et cis- PtI2NH3(CH3-2 - cyclo-C6H10NH2]
Le rendement est de 5,28 g de mélange des complexes précités à teneur en platine de 36,7%; le rendement, calculé en platine, est de 89%.
On effectue la réaction d'échange du mélange obtenu de complexes du platine dihalogénés avec le S(-)-malate d'argent et on isole le produit final d'une manière analogue à celle de l'exemple 4.
Le rendement en produit final se chiffre par 3,34 g (64% calculé par rapport à K [PtCl3NH3 1 ).
Trouvé, %: Pt 41,9; N 6,0; C 28,5; H 5,1.
C1lH23N205 5Pt
Calculé, %: Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0.
Calculé, %: Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0.
EXEMPLE 17.
Préparation de S(-)-malatoammine (méthyl-3 cyclohe xylamine)platine (11)
[Pt(s(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(CH3-3-cyclo-C6H10NH2)].
[Pt(s(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(CH3-3-cyclo-C6H10NH2)].
0,5H20. On effectue la synthèse de ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 16.
A titre de réactif pour l'obtention du mélange de complexes dihalogénés du platine on utilise la méthyl-3 cyclohexylamine.
On obtient le produit final avec un rendement de 6196, calculé par rapport à K [PtCl3NH3]#
Trouvé,%: Pt 42,0; N 6,1; C 28,0; H 5,2.
Trouvé,%: Pt 42,0; N 6,1; C 28,0; H 5,2.
C1 1H23N205 , 5Pt
Calculé,%: Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0.
Calculé,%: Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0.
EXEMPLE 18.
Préparation de S (-)-malatoammine (méthyl-4 cyclohexylamine)platine(II)
[Pt(S(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(CH3-4-cyclo-C6H10NH2)] #0,52O
On effectue la synthèse de ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 16.
[Pt(S(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(CH3-4-cyclo-C6H10NH2)] #0,52O
On effectue la synthèse de ce composé d'une manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 16.
A titre de réactif pour la préparation du mélange de complexes dihalogénés du platine on utilise la méthyl-4 cyclohexylamine.
On obtient le produit final avec un rendement de 65%, calculé par rapport à K fPtC13NH3)
Trouvé,%: Pt 42,1; N 5,9; C 27,9; H 5,1.
Trouvé,%: Pt 42,1; N 5,9; C 27,9; H 5,1.
C11H23N205,5Pt
Calculé,%: Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; N 5,0.
Calculé,%: Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; N 5,0.
EXEMPLE 19.
Préparation de S(-)-malatoammine(hydroxy-4 cyclohexylamine)platine(II)
H2O]
On effectue la synthèse de ce composé dune manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 16.
H2O]
On effectue la synthèse de ce composé dune manière analogue à celle de la synthèse décrite dans l'exemple 16.
A titre de réactif pour la préparation du mélange de complexesdihalogénés du platine on utilise l'hydroxy-4 cyclohexylamine.
On obtient le produit final avec un rendement de 58% calculé par rapport à K PtCl3NH3
Trouvé,%: Pt 40,6; N 5,8; C 25, ; H 4,7.
Trouvé,%: Pt 40,6; N 5,8; C 25, ; H 4,7.
C10H22N2O7Pt
Calculé,%: Pt 40,9; N 5,9; C 25,2; H 4,6.
Calculé,%: Pt 40,9; N 5,9; C 25,2; H 4,6.
EXEMPLE 20.
Préparation de malonatoammine(tétrahydrofurfurylamine) platine(II) [Pt(OOCH2COO)NH3(C4H7OCH2NH2)]
On ajoute à une solution de 4,00 g de K [PtCl3NH3| (11,2 mmoles) dans environ 25 ml d'eau 8,36 g de KI (50,4 mmoles, rapport en moles 1/4,5). On abandonne la solution à l'abri de la lumière pendant 20 minutes et on y ajoute, tout en agitant, 1,36 g de térrahydrofurfurylamine (13,4 mmoles) dans 5 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 5 minutes. On sépare le précipité jaune par filtration, on le lave à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, on sèche dans un dessiccateur sous vide en présence de P205.On obtient en définitive un mélange de cis- [PtClINH3(C4H7OCH2NH2)] et de cis- [PtI2NH3(C4H7O CH2NH2)] #
Le rendement en mélange desdits complexes est de 4,91 g, avec une teneur en platine de 40,7%; rendement calculé en platine 91,5%.
On ajoute à une solution de 4,00 g de K [PtCl3NH3| (11,2 mmoles) dans environ 25 ml d'eau 8,36 g de KI (50,4 mmoles, rapport en moles 1/4,5). On abandonne la solution à l'abri de la lumière pendant 20 minutes et on y ajoute, tout en agitant, 1,36 g de térrahydrofurfurylamine (13,4 mmoles) dans 5 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 5 minutes. On sépare le précipité jaune par filtration, on le lave à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, on sèche dans un dessiccateur sous vide en présence de P205.On obtient en définitive un mélange de cis- [PtClINH3(C4H7OCH2NH2)] et de cis- [PtI2NH3(C4H7O CH2NH2)] #
Le rendement en mélange desdits complexes est de 4,91 g, avec une teneur en platine de 40,7%; rendement calculé en platine 91,5%.
On ajoute à 4,60 g de mélange de complexes de platine (9,60 mmoles) en suspension dans environ 70 ml d'eau 3,05 g de malonate d'argent (9,60 mmoles). On agite le mélange réactionnel à l'abri de la lumière tout en le chauffant à 400C pendant 6 heures. On sépare par filtration le mélange déposé de AgCl et de AgI. On agite le filtrat avec du charbon actif. Après separation du charbon actif par filtration on réduit le volume du filtrat par évaporation sous vide et on précipite le produit final par addition d'alcool et d'acétone. On lave à l'éther sec la substance séparée et on la sèche dans un dessiccateur sous vide en présence de P205. Le rendement en produit est de 3,16 g, soit 68% calculé par rapport à K EPtCl3NH3,
Trouvé,%: Pt 46,6; N 6,6; C 23,4; H 4,0.
Trouvé,%: Pt 46,6; N 6,6; C 23,4; H 4,0.
C8H1 6N205Pt
Calculé,%: Pt 47,0; N 6,8; C 23,1; H 3,9.
Calculé,%: Pt 47,0; N 6,8; C 23,1; H 3,9.
EXEMPLE 21.
Préparation de S(-)-;malatoammine(tétrahydrofurfurylamine)platine(II)
[Pt(S(-)-OOCH(OH)CH2COO)NH3(C4H7OCH2N02)] #H2O
On effectue la synthèse de ce compos d'une manière analogue à la synthèse décrite dans l'exemple 20. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés du platine le S(-)-malate d'argent.
[Pt(S(-)-OOCH(OH)CH2COO)NH3(C4H7OCH2N02)] #H2O
On effectue la synthèse de ce compos d'une manière analogue à la synthèse décrite dans l'exemple 20. On introduit dans la réaction d'échange avec le mélange de complexes dihalogénés du platine le S(-)-malate d'argent.
On obtient le produit final avec un rendement de 59%, calculé par rapport à K [PtCl3NH3]
Trouvé,%: Pt 41,6; N 5,9, C 23,9; H 4,1.
Trouvé,%: Pt 41,6; N 5,9, C 23,9; H 4,1.
C9H10N207Pt
Calculé, %: Pt 42,1; ; N 6,0; C 23,3; H 4,4.
Calculé, %: Pt 42,1; ; N 6,0; C 23,3; H 4,4.
L'activité anticancéreuse des composés revendiqués a été étudiée sur plusieurs souches transplantables de tumeurs solides dures et de leucoses de la Souris: plasmocytome MOPC-406, leucose lympholde-L-1210, hémocytoblastose
La, hépatome 22a, adénocarcinome de la glande mammaire
Ca 755.
La, hépatome 22a, adénocarcinome de la glande mammaire
Ca 755.
On a utilisé comme critère de l'activité anticancéreuse dans les leucoses et les formes ascitiques des tumeurs l'accroissement de la durée de vie des animaux traités (ADV, %)
ADV, W = T - S . 100
S
T étant la durée de vie moyenne des animaux traités,
S étant la durée de vie moyenne des animaux témoins,
et pour une tumeur solide l'inhibition de la croissance de ladite tumeur (ICT,%) O - K
ICT,% = # 100
K
O étant le volume des tumeurs dans le groupe d'animaux
traités,
K étant le volume des tumeurs dans le groupe témoin.
ADV, W = T - S . 100
S
T étant la durée de vie moyenne des animaux traités,
S étant la durée de vie moyenne des animaux témoins,
et pour une tumeur solide l'inhibition de la croissance de ladite tumeur (ICT,%) O - K
ICT,% = # 100
K
O étant le volume des tumeurs dans le groupe d'animaux
traités,
K étant le volume des tumeurs dans le groupe témoin.
On a effectué les recherches sur des Souris linéaires et sur leurs hybrides de la première génération. A titre de comparaison on a analysé l'activité anticancéreuse du cis-dichlorodiammineplatine(II) (DDP). On a administré les composés aux animaux par voie intrapéritonéale en solution de qlucose à 5% une seule fois ou quotidiennement pendant 5 jours à des délais adoptés dans les recherches sur les tumeurs respectives. On a administré le DDP par le même procédé dans une solution à 0,9% de Nazi. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-après.
TABLEAU
Activité anticancéreuse des complexes mixtes carboxylatoplatine(II)
Nom du composé Gamme Jours
optimale de traitement
des doses,
mg/kg 1 2 3 4 1 Malonatoammine (cyclo- 60-70 2
propylamine)platine(II) 60 7
suivant l'exemple 1 15-25 2-6 2 (Hydroxymalonato)ammine- 60 2
(cyclobutylamine)plati- 25 2-6
ne(II) suivant l'exemple 3 20 2-6 3 Malonatoammine(cyclo- 40-60 2
pentylamine)platine(II) 50 7
suivant l'exemple 6 15-25 2-6 4 S(-)-malatoammine(cyclo- 60-80 2
pentylamine)platine (Il) 20 7-11
suivant l'exemple 4 15-25 2-6 5 RS-malatoammine(cyclo
pentylamine)platine(II) 20-25 2-6
suivant l'exemple 5 6 Succinatoammine(cyclo- 150 2
hexylamine)platine(II)
suivant l'exemple 15 30 2-6 7 S(-)-malatoammine(tetra
hydrofurfurylamine)plati- 20-40 2-6
ne(II)
suivant l'exemple 21 8 Cis-dichlorodiammine- 3 1-5
platine(II) 8 1
2 2-5
5 3
(composé connu DDP) 8 2
Suite du tableau
Accroissement de la durée de vie, % Inhibition
Hepat, 22a L-1210 MOPC- La de l'accrois
serment de la
tumeur
Ca
1 5 6 7 8 9
1 - 48 177(1/6)
- - 150(1/6)
85(0/6) 39 268(2/6) 29 89
2 - 71 -
- 100 - - - - - 70
3 - 45 300(5/6)
- - 329(3/6)
140(2/6) 36 286(3/6) 21 76
4 - 101 310(5/6) - - 356(3/6) -
225(4/6) 195 327(6/6) 113 96
5 322(2/6) 156 350(4/6) - 95
6 - 120 -
- 108 - - 72
7 340 (2/6) 120 280(3/6) - 95
- 116 -
- - 200
8 - - 140(0/6) - 95
120(0/6)
Notes: On a indiqué entre parenthèses le nombre d'animaux
guéris/le nombre d'animaux pris dans les tests. Le
tiret signifie que le test n'a pas été effectué.
Activité anticancéreuse des complexes mixtes carboxylatoplatine(II)
Nom du composé Gamme Jours
optimale de traitement
des doses,
mg/kg 1 2 3 4 1 Malonatoammine (cyclo- 60-70 2
propylamine)platine(II) 60 7
suivant l'exemple 1 15-25 2-6 2 (Hydroxymalonato)ammine- 60 2
(cyclobutylamine)plati- 25 2-6
ne(II) suivant l'exemple 3 20 2-6 3 Malonatoammine(cyclo- 40-60 2
pentylamine)platine(II) 50 7
suivant l'exemple 6 15-25 2-6 4 S(-)-malatoammine(cyclo- 60-80 2
pentylamine)platine (Il) 20 7-11
suivant l'exemple 4 15-25 2-6 5 RS-malatoammine(cyclo
pentylamine)platine(II) 20-25 2-6
suivant l'exemple 5 6 Succinatoammine(cyclo- 150 2
hexylamine)platine(II)
suivant l'exemple 15 30 2-6 7 S(-)-malatoammine(tetra
hydrofurfurylamine)plati- 20-40 2-6
ne(II)
suivant l'exemple 21 8 Cis-dichlorodiammine- 3 1-5
platine(II) 8 1
2 2-5
5 3
(composé connu DDP) 8 2
Suite du tableau
Accroissement de la durée de vie, % Inhibition
Hepat, 22a L-1210 MOPC- La de l'accrois
serment de la
tumeur
Ca
1 5 6 7 8 9
1 - 48 177(1/6)
- - 150(1/6)
85(0/6) 39 268(2/6) 29 89
2 - 71 -
- 100 - - - - - 70
3 - 45 300(5/6)
- - 329(3/6)
140(2/6) 36 286(3/6) 21 76
4 - 101 310(5/6) - - 356(3/6) -
225(4/6) 195 327(6/6) 113 96
5 322(2/6) 156 350(4/6) - 95
6 - 120 -
- 108 - - 72
7 340 (2/6) 120 280(3/6) - 95
- 116 -
- - 200
8 - - 140(0/6) - 95
120(0/6)
Notes: On a indiqué entre parenthèses le nombre d'animaux
guéris/le nombre d'animaux pris dans les tests. Le
tiret signifie que le test n'a pas été effectué.
Comme le montre le tableau ci-dessus, tous les composés revendiqués presentent une forte activité anticancéreuse, ce qui se traduit par un accroissement considérable de la durée de vie des souris atteintes de leucose La1210, MOPC-406, d'hépatome 22a, et par une forte inhibition de la croissance de la tumeur solide de l'adénocarcinome Ca-755; en outre, le composé suivant l'exemple 4 accroît sensiblement la durée de vie des animaux en cas d'hémocytoblastose La. Il convient de noter que les composés suivant les exemples 1, 4, 6, 5, 11 permettent d'obtenir la guérison d'un nombre déterminé d'animaux (jusqu'à 100%) en cas de plasmocytome MOPC=406, alors que les composés suivant les exemples 4, 6, 5, 21 guérissent une partie des animaux dans l'hépatome 22a.
Dans les tests avec le DDP,une guérison des animaux atteints de ces tumeurs n'est pas observée. Les doses maximales tolérées de tous les complexes étudiés sont sensiblement plus élevées que dans le cas du DDP, ce qui prouve leur toxicité plus faible. Les doses maximales tolérées pour une administration unique sont comprises entre 50 et 150 mg/kg (pourle-DDP: 8 mg/kg), tandis que pour un traitement de cinq jours elles sont comprises entre 20 et 40 mg/kg (pour le DDP: 3 mg/kg).
Ainsi, le groupe de composés revendiqués manifeste une haute activité anticancéreuse et des particularités antitumorales.
Il convient de noter qu'un avantage important des composés revendiqués consiste en leur forte solubilité dans l'eau et dans les solutions aqueuses pour injections, alors que la plupart des complexes connus du platine qui manifestent une activité anticancéreuse sont peu solubles ou presque insolubles dans l'eau.
Les complexes mixtes carboxylatoplatine (II) suivant la présente invention peuvent être utilisés dans l'industrie pharmaceutique pour l'obtention de compositions pharmaceutiques à base desdits complexes, servant en médecine pour le traitement des tumeurs malignes et des leucoses.
Claims (8)
1. Complexes mixtes carboxylatoplatine (Il), caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:
R' étant -CH2-; -CH2-CH2-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, - CH(OH)-CH(OH)- ,
R'' représentant H, un alcoyle, un groupe hydroxyle, n étant égal à un nombre entier de 3 à 6,
R étant le tétrahydrofurfuryle ou un cyclo-CnR''2n-1'
2. Complexe mixte carboxylatoplatine(II) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans sa formule générale,
R désigne cyclo-C5H9
R' désigne -CH(OH)-CH2
4. Complexe mixte carboxylatoplatine(II) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que,dans sa formule générale,
R désigne cyclo-C5H9
R' désigne -CH2
5. Procédé de préparation de complexes mixtes carboxylatoplatine (II) suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend
1) une réaction entre le trichloroammineplatinate (II) de potassium répondant à la formule K [PtCl3NH3] avec l'iodure de potassium dans un milieu aqueux, dans un rapport en moles de 1 : 4 à 6, respectivement
2) une réaction entre le mélange réactionnel obtenu et la tétrahydrofurfurylamine ou une amine répondant à la formule cycloCnR'' 2n-1-NH2, dans laquelle n est un nombre entier de 3 à 6, R" est H, un alcoyle, un groupe hydroxyle, avec obtention d'un mélange de complexes de platine cis- PtI2NH3A) et cis- tPtIClNH3A) ou A est l'amine précitée;
3) une interaction entre le mélange de complexes obtenu avec un sel d'argent d'un acide dicarboxylique répondant à la formule Ag2(OOC-R'-COO), dans laquelle
R' représente -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH(OH)-, dans un milieu aqueux.
6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'on effectue l'interaction entre le trichloroammineplatinate(II) de potassium avec l'iodure de potassium à la température ambiante.
7. Procédé suivant l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que l'on effectue l'interaction entre le mélange de complexes du platine avec le sel d'argent au stade (3) ci-dessus à une température de 20 à 450C.
8. Procédé suivant l'une des revendications 5, 6 et 7, caractérisé en ce que l'on effectue l'interaction entre le mélange de complexes du platine et le sel d'argent au stade (3) ci-dessus dans un rapport en moles égal au rapport stoechiométrique ou voisin de celui-ci.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8406514A FR2563524B1 (fr) | 1984-04-25 | 1984-04-25 | Complexes mixtes carboxylatoplatine (ii) et procede de preparation desdits complexes |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8406514A FR2563524B1 (fr) | 1984-04-25 | 1984-04-25 | Complexes mixtes carboxylatoplatine (ii) et procede de preparation desdits complexes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2563524A1 true FR2563524A1 (fr) | 1985-10-31 |
FR2563524B1 FR2563524B1 (fr) | 1987-03-20 |
Family
ID=9303476
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8406514A Expired FR2563524B1 (fr) | 1984-04-25 | 1984-04-25 | Complexes mixtes carboxylatoplatine (ii) et procede de preparation desdits complexes |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FR (1) | FR2563524B1 (fr) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0186085A2 (fr) * | 1984-12-17 | 1986-07-02 | American Cyanamid Company | Complexes de platine |
CN114195830A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-03-18 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种顺式-氨-水-铂配合物的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4115418A (en) * | 1976-09-02 | 1978-09-19 | Government Of The United States Of America | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity |
FR2463776A1 (fr) * | 1979-08-23 | 1981-02-27 | Johnson Matthey Co Ltd | Compositions comprenant des composes de coordination cis et cis-trans du platine |
-
1984
- 1984-04-25 FR FR8406514A patent/FR2563524B1/fr not_active Expired
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4115418A (en) * | 1976-09-02 | 1978-09-19 | Government Of The United States Of America | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity |
FR2463776A1 (fr) * | 1979-08-23 | 1981-02-27 | Johnson Matthey Co Ltd | Compositions comprenant des composes de coordination cis et cis-trans du platine |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0186085A2 (fr) * | 1984-12-17 | 1986-07-02 | American Cyanamid Company | Complexes de platine |
EP0186085A3 (fr) * | 1984-12-17 | 1988-04-20 | American Cyanamid Company | Complexes de platine |
CN114195830A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-03-18 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种顺式-氨-水-铂配合物的制备方法 |
CN114195830B (zh) * | 2021-11-30 | 2023-10-20 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种顺式-氨-水-铂配合物的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2563524B1 (fr) | 1987-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2511685A1 (fr) | Complexe platine-diamine, procede d'obtention, application d'un tel complexe pour l'obtention d'un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu | |
CH659075A5 (fr) | Procede de preparation d'un oligomere de platine (ii), ces oligomeres et leur utilisation. | |
HU184922B (en) | Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof | |
JPS6326116B2 (fr) | ||
FR2501197A1 (fr) | Complexes de platine-diamine, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques contenant un tel complexe | |
JPH09504275A (ja) | トランスプラチナ(▲iv▼)錯体 | |
FR2534907A1 (fr) | Complexes diamine-platine, un procede pour leur preparation, un procede pour la preparation d'une composition medicinale utilisant un tel complexe diamine platine pour le traitement du cancer ainsi que la composition ainsi formee | |
Aleman et al. | Anticancer platinum complexes as non-innocent compounds for catalysis in aqueous media | |
AU2006328970B2 (en) | Bis-platinum complexes with antitumor activity | |
KR100377328B1 (ko) | 경구용 백금(iv) 착화합물 항암제 및 그 제조방법 | |
US4748254A (en) | Mixed carboxylato platinum (II) complexes | |
JPH0251918B2 (fr) | ||
FR2563524A1 (fr) | Complexes mixtes carboxylatoplatine (ii) et procede de preparation desdits complexes | |
DE69521810T2 (de) | Dreikernige kationische platinkomplexe mit antitumor wirkung, und diese enthaltende arzneizusammensetzungen | |
HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
EP0897389A1 (fr) | Complexes de platine dinucleaires, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
CN101939326B (zh) | 用于制备环铂化的铂络合物的方法、通过这种方法制备的铂络合物及其用途 | |
RU2767457C1 (ru) | МНОГОЯДЕРНЫЕ БИЛИГАНДНЫЕ N,O-КОМПЛЕКСЫ ПАЛЛАДИЯ(II) И ПЛАТИНЫ(II) с 1-[(ДИМЕТИЛАМИНО)МЕТИЛ]-2-НАФТОЛОМ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
KR20010102495A (ko) | 항암 활성을 갖는 수용성 트랜스백금 착체 및 그의 사용방법 | |
EP1517911A1 (fr) | Complexes platine(ii)-oxalato inhibiteurs de tumeurs | |
HRP20041016A2 (en) | Platinum complexes having antitumor activity | |
CN1068003C (zh) | 一类铂络合物及合成 | |
EP0261044B1 (fr) | Complexe platine-riboflavine | |
LU84365A1 (fr) | Complexes de platine-diamine,procede d'obtention,application d'un tel complexe pour l'obtention d'un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu | |
JPH0523276B2 (fr) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |