CN101939326B - 用于制备环铂化的铂络合物的方法、通过这种方法制备的铂络合物及其用途 - Google Patents

用于制备环铂化的铂络合物的方法、通过这种方法制备的铂络合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备环铂化的铂(II)络合物的方法、通过这种方法制备的铂(II)络合物及其用于治疗肿瘤疾病和/或骨髓组织增殖的用途。

Description

用于制备环铂化的铂络合物的方法、通过这种方法制备的铂络合物及其用途
技术领域
本发明涉及用于制备环铂化的铂络合物的方法、通过这种方法制备的铂络合物及其用于治疗肿瘤疾病和/或骨髓组织增殖的用途。
背景技术
顺铂(Cisplatin，顺式-[PtCl2(NH3)2]是最畅销的抗癌药。但由于基于铂的细胞抑制剂具有强烈的副作用并因此在针对某些类型的癌症时不被使用，所以一直在寻求克服该缺点的新化合物。关于分子结构与抗肿瘤活性之间相互影响的早期研究表明：可用于癌症治疗的络合物必须是顺式构型并且是不带电的，以及必须具有可容易地交换的离去基团和至少一个连接至氮上的氢原子。但是这个很窄地设置的原则因为新的研究而松动，新的研究表明反式构型的以及带电的络合物也具有抗肿瘤活性。因此目前的癌症研究不再局限于之前满足上述原则的化合物，而是以有机金属化学中的宽泛部分为目标，其中也包括具有铂-碳键的络合物。
将铂-碳键引入铂络合物中的一个可行方案是邻位金属化(ortho-Metallierung)。尽管多年来就已研究胺与钯和铂的邻位金属化，并且胺与钯能够以高产率进行邻位金属化以及可以使用多种反应参与物(Reaktionspartner)进行金属邻位化，但是胺与铂的邻位金属化(环铂化)总是存在问题。这是因为铂(II)是配位化学中惰性最大的金属中心的一种，这导致了反应速率缓慢以及产率低下。
例如，可以通过通常作为原料化合物使用的四氯铂酸钾与N，N-二甲基苯甲胺的反应得到在最好情况下获得20％的产率(Cope，A.C.；Friedrich，E.C.；J.Am.Chem.Soc.；1968；90；909-913.)。
从20世纪90年代起，关注的是关于顺式-PtCl2(dmso)2与胺的反应的研究。但是使用这种很有前景的原料化合物本身，最初只能实现与叔胺的环铂化(Ryabov，A.D.；Kazankov，G.M.；Panyashkina，I.M.；Grozovsky，O.V.；Dyachenko，O.G.；Polyakov，V.A.；Kuz′mina，L.G.；J.Chem.Soc.DaltonTrans.；1997；4385-4391.)。
在目前的出版物(Capapé，A.；Crespo，M.；Granell，J.；Font-Bardia，M.；Solans，X.；Dalton Trans.；2007；2030-2039.)中公开了苯甲胺衍生物发生反应的转化率为10％，并且凸显了这类物质在系统合成时的困难。在该出版物中，作者声称：“It is interesting to point out that in spite of initial difficultieswell established methods have now been developed for the cyclopalladation ofprimary amines，however，the preparation of platinum analogues still remainsuncommon.(值得指出的是，尽管已经克服初期的困难开发出完善的方法用于伯胺的环钯化，但是铂类似物的制备还是不常见的。)”。
因此，本发明的任务是提供基于伯胺、仲胺或叔胺制备环铂化的铂络合物的方法，特别是基于伯胺制备环铂化的铂络合物的方法，该方法克服了已知的缺点，诸如：产量低、反应时间长、反应参与物的种类受限、反应参与物高剩余，预备步骤(Vorstufe)如合成顺式-PtCl2(dmso)2花费大，并且由此开发出了许多在药剂学领域或催化领域令人感兴趣的新化合物。
发明内容
本发明的主题是用于制备反式-双胺合铂(II)络合物和/或环铂化的铂(II)络合物的方法，其中，
-在第一方法步骤中，至少一种卤素-铂(II)化合物(Halogen-Platin(II)-Verbindung)和/或拟卤素-铂(II)化合物与氢碘酸进行反应，以及
-在第二方法步骤中，来自第一方法步骤的产物与至少一种伯胺、仲胺或叔胺反应，生成反式-双胺二碘合铂(II)络合物(trans-Bisamindiiod-Platin(II)-Komplex)和/或环铂化的胺碘合铂(II)络合物(Platin(II)aminiod-Komplex)。
本发明具有下列优势，特别是基于在第一方法步骤中制备的前体(“Precursors”)的特性，在温和的反应条件下，在很短的反应时间内和/或不使用过量的反应参与物或使用过量很少的反应参与物可以制备反式-双胺二碘合铂(II)络合物和/或环铂化的胺碘合铂(II)络合物，特别是环铂化的胺碘合铂(II)络合物。此外，有限的反应参与物的量还提供了这样的优势：也可以成本划算地使用昂贵的胺。
在本发明的一个优选的实施方式中，在第二方法步骤中，来自第一方法步骤的产物与至少一种伯胺或仲胺反应，生成反式-双胺二碘合铂(II)络合物和/或环铂化的胺碘合铂(II)络合物。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，在第二方法步骤中，来自第一方法步骤的产物与至少一种伯胺反应，生成反式-双胺二碘合铂(II)络合物和/或环铂化的胺碘合铂(II)络合物。
在本发明的范围内，“环铂化的铂络合物”是指这样的铂络合物：即，在这种铂络合物中，铂原子、连接至该铂原子上的碳原子和连接至该铂原子上的氮原子形成环(Cyclus)，特别是包括N-Pt-C结构的环。“环铂化的胺碘合铂(II)络合物”表示一种特定情况。“环铂化的胺碘合铂(II)络合物”在本发明的范围内是指二价铂的络合物，这种络合物具有含有N-Pt-C结构的环并且额外地还有连接至铂原子上的、特别是单配位(
Figure BPA00001190013800031
)的(单配位点连接的)胺配体以及连接至铂原子上的碘配体。在此，连接至铂原子上的氮/胺配体可以例如彼此反式稳定()地排列。
在本发明的范围内，作为卤素-铂(II)化合物可以使用四卤铂(II)酸化合物(Tetrahalogenoplatin(II)-Verbindung)，例如二卤化铂(II)化合物(Platin(II)dihalogen-Verbindung)和/或四卤铂(II)酸碱金属化合物和/或四卤铂(II)酸铵化合物，特别是二氯化铂、二溴化铂、二碘化铂、四氯铂酸锂、四氯铂酸钠、四氯铂酸钾、四氯铂酸铷、四氯铂酸铯、四氯铂酸铵、四溴铂酸锂、四溴铂酸钠、四溴铂酸钾、四溴铂酸铷、四溴铂酸铯、四溴铂酸铵、四碘铂酸锂、四碘铂酸钠、四碘铂酸钾、四碘铂酸铷、四碘铂酸铯、四碘铂酸铵，优选为四氯铂酸锂、四氯铂酸钠、四氯铂酸钾和/或四氯铂酸铵，和/或作为拟卤素-铂(II)化合物可以使用二氰化铂和/或四氰基铂(II)酸化合物，例如四氰基铂(II)酸碱金属化合物和/或四氰基铂(II)酸铵化合物，特别是四氰基铂酸锂、四氰基铂酸钠、四氰基铂酸钾、四氰基铂酸铷、四氰基铂酸铯和/或四氰基铂酸铵。
在本发明的范围内，优选使用包括至少一个芳基的伯胺、仲胺和叔胺，特别是伯胺，该芳基在相对于直接或间接连接至芳基的胺基的邻位上具有至少一个氢原子。根据本发明，特别使用如下的伯胺、仲胺或叔胺，特别是伯胺：其中，胺基通过至少一个碳原子与芳基连接，该芳基在相对于经一个或多个碳原子连接至芳基的胺基的邻位上具有至少一个氢原子。在本发明的范围内，优选使用这样的伯胺、叔胺或仲胺，特别是伯胺：其具有至少一个手性碳原子和至少一个芳基，其中，该芳基在直接或间接连接至芳基的胺基的邻位上具有至少一个氢原子。在本发明的范围内，特别优选使用的这样的伯胺、仲胺或叔胺，特别是伯胺：其中，胺基通过至少一个手性碳原子与芳基连接，该芳基在相对于通过一个或多个碳原子连接至芳基的胺基的邻位上具有至少一个氢原子。
在本发明优选的实施方式的范围内，在第二方法步骤中，来自第一方法步骤的产物与至少一个伯胺或仲胺或叔胺、特别是与手性伯胺反应生成手性的反式-双胺二碘合铂(II)络合物和/或手性的环铂化的胺碘合铂(II)络合物。此时，在本发明范围内，当化合物具有手性碳原子时，该化合物-例如伯胺或仲胺或叔胺、反式-双胺二碘合铂(II)络合物或者环铂化的胺碘合铂(II)络合物被称为“手性”。
在本发明方法的范围内，可以使用具有下列通式的伯胺或仲胺或叔胺：
Figure BPA00001190013800041
其中，
Ra’、Rb’、Ra”、Rb”、Ra’”、Rb’”分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或亚硝基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，
例如表示H、Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、NO、NHCH2Ph、OSiMe3或OSiEt3，和/或
R1-R6、R11-R18、R21-R30分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或表示具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，和/或
例如表示H、Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、N(OH)2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NHnBu、NHtBu、N(Me)2、N(Et)2、NMeEt、N(nPr)2、N(nBu)2、N(tBu)2、OSiMe3或OSiEt3，和/或
R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27分别表示未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子，其中R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27可以直接地或者经另一个未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子彼此相连，形成五元环或六元环，和/或
R14表示π电子，并且R13和R15分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R13和R15经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，或者R26表示π电子，并且R25和R27分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R25和R27经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，和/或
R14表示π电子，并且R13表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，并且R15表示未经取代或经取代的氮原子，其中，R13和R15彼此连接形成芳香性五元环，或者R26表示π电子，并且R25表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R27表示氮原子，其中R25和R27彼此连接形成芳香性五元环，和/或
R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别经由另两个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此连接，形成一个芳香性六元环或两个芳香性六元环，以及
R7、R19、R31表示氢。
在本发明方法的范围内，特别可以使用具有下列通式的伯胺：
Figure BPA00001190013800071
其中，
R1-R6、R11-R18、R21-R30分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或表示具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，例如表示H、Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、N(OH)2、NHMe、NHEt NHnPr、NHiPr、NHnBu、NHtBu、N(Me)2、N(Et)2、NMeEt、N(nPr)2、N(nBu)2、N(tBu)2、OSiMe3或OSiEt3，和/或
R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27分别表示未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子，其中，R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27可以直接地或者经另一个未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子彼此相连，形成五元环或六元环，和/或
R14表示π电子，R13和R15分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R13和R15经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，或者R26表示π电子，R25和R27分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R25和R27经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，和/或
R14表示π电子，R13表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R15表示未经取代或经取代的氮原子，其中，R13和R15彼此连接形成芳香性五元环，或者R26表示π电子，R25表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R27表示氮原子，其中R25和R27彼此连接形成芳香性五元环，和/或
R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别经由另两个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此连接，形成一个芳香性六元环或两个芳香性六元环，以及
R7、R19、R31表示氢。
在本发明的范围内，“未经取代”表示碳原子或氮原子连接至氢原子上；“经取代”表示碳原子或氮原子连接至任意其他基团，特别是具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或者具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或者具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基、或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，例如Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、N(OH)2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NHnBu、NHtBu、N(Me)2、N(Et)2、NMeEt、N(nPr)2、N(nBu)2、N(tBu)2、OSiMe3或OSiEt3。
如已经阐述的那样，在本发明优选的实施方式中，使用了手性的伯胺、仲胺或叔胺，特别是手性伯胺。通式(i)、(ii)和(iii)的胺，特别是通式(I)、(II)和(III)的伯胺优选具有至少一个手性碳原子。例如，这可以通过如下方式得以确保：在通式(i)、(ii)和(iii)的胺中，特别是在通式(I)、(II)或(III)的伯胺中，R1不同于R2，或R11不同于R12和/或R13不同于R14，或R21不同于R22和/或R23不同于R24和/或R25不同于R26。
在本发明范围内，合适伯胺的实例有：2-氟苯甲胺、3-氟苯甲胺、4-氟苯甲胺、2-氯苯甲胺、3-氯苯甲胺、4-氯苯甲胺、2-溴苯甲胺、3-溴苯甲胺、4-溴苯甲胺、2-碘苯甲胺、3-碘苯甲胺、4-碘苯甲胺、2-甲基苯甲胺、3-甲基苯甲胺、4-甲基苯甲胺、2-乙基苯甲胺、3-乙基苯甲胺、4-乙基苯甲胺、2-n-丙基苯甲胺、3-n-丙基苯甲胺、4-n-丙基苯甲胺、2-i-丙基苯甲胺、3-i-丙基苯甲胺、4-i-丙基苯甲胺、2-n-丁基苯甲胺、3-n-丁基苯甲胺、4-n-丁基苯甲胺、2-叔丁基苯甲胺、3-叔丁基苯甲胺、4-叔丁基苯甲胺、2-羟基苯甲胺、3-羟基苯甲胺、4-羟基苯甲胺、2-甲氧基苯甲胺、3-甲氧基苯甲胺、4-甲氧基苯甲胺、2-乙氧基苯甲胺、3-乙氧基苯甲胺、4-乙氧基苯甲胺、2-n-丙氧基苯甲胺、3-n-丙氧基苯甲胺、4-n-丙氧基苯甲胺、2-i-丙氧基苯甲胺、3-i-丙氧基苯甲胺、4-i-丙氧基苯甲胺、2-n-丁氧基苯甲胺、3-n-丁氧基苯甲胺、4-n-丁氧基苯甲胺、2-叔丁氧基苯甲胺、3-叔丁氧基苯甲胺、4-叔丁氧基苯甲胺、(R)-1-(2-氟苯基乙胺)、(S)-1-(2-氟苯基乙胺)、(R)-1-(2-氯苯基乙胺)、(S)-1-(2-氯苯基乙胺)、(R)-1-(2-溴苯基乙胺)、(S)-1-(2-溴苯基乙胺)、(R)-1-(2-碘苯基乙胺)、(S)-1-(2-碘苯基乙胺)、(R)-1-(2-甲基苯基乙胺)、(S)-1-(2-甲基苯基乙胺)、(R)-1-(2-乙基苯基乙胺)、(S)-1-(2-乙基苯基乙胺)、(R)-1-(2-n-丙基苯基乙胺)、(S)-1-(2-n-丙基苯基乙胺)、(R)-1-(2-i-丙基苯基乙胺)、(S)-1-(2-i-丙基苯基乙胺)、(R)-1-(2-n-丁基苯基乙胺)、(S)-1-(2-n-丁基苯基乙胺)、(R)-1-(2-叔丁基苯基乙胺)、(S)-1-(2-叔丁基苯基乙胺)、(R)-1-(2-羟基苯基乙胺)、(S)-1-(2-羟基苯基乙胺)、(R)-1-(2-甲氧基苯基乙胺)、(S)-1-(2-甲氧基苯基乙胺)、(R)-1-(2-乙氧基苯基乙胺)、(S)-1-(2-乙氧基苯基乙胺)、(R)-1-(2-n-丙氧基苯基乙胺)、(S)-1-(2-n-丙氧基苯基乙胺)、(R)-1-(2-i-丙氧基苯基乙胺)、(S)-1-(2-i-丙氧基苯基乙胺)、(R)-1-(2-n-丁氧基苯基乙胺)、(S)-1-(2-n-丁氧基苯基乙胺)、(R)-1-(2-叔丁氧基苯基乙胺)、(S)-1-(2-叔丁氧基苯基乙胺)、(R)-1-(3-氟苯基乙胺)、(S)-1-(3-氟苯基乙胺)、(R)-1-(3-氯苯基乙胺)、(S)-1-(3-氯苯基乙胺)、(R)-1-(3-溴苯基乙胺)、(S)-1-(3-溴苯基乙胺)、(R)-1-(3-碘苯基乙胺)、(S)-1-(3-碘苯基乙胺)、(R)-1-(3-甲基苯基乙胺)、(S)-1-(3-甲基苯基乙胺)、(R)-1-(3-乙基苯基乙胺)、(S)-1-(3-乙基苯基乙胺)、(R)-1-(3-n-丙基苯基乙胺)、(S)-1-(3-n-丙基苯基乙胺)、(R)-1-(3-i-丙基苯基乙胺)、(S)-1-(3-i-丙基苯基乙胺)、(R)-1-(3-n-丁基苯基乙胺)、(S)-1-(3-n-丁基苯基乙胺)、(R)-1-(3-叔丁基苯基乙胺)、(S)-1-(3-叔丁基苯基乙胺)、(R)-1-(3-羟基苯基乙胺)、(S)-1-(3-羟基苯基乙胺)、(R)-1-(3-甲氧基苯基乙胺)、(S)-1-(3-甲氧基苯基乙胺)、(R)-1-(3-乙氧基苯基乙胺)、(S)-1-(3-乙氧基苯基乙胺)、(R)-1-(3-n-丙氧基苯基乙胺)、(S)-1-(3-n-丙氧基苯基乙胺)、(R)-1-(3-i-丙氧基苯基乙胺)、(S)-1-(3-i-丙氧基苯基乙胺)、(R)-1-(3-n-丁氧基苯基乙胺)、(S)-1-(3-n-丁氧基苯基乙胺)、(R)-1-(3-叔丁氧基苯基乙胺)、(S)-1-(3-叔丁氧基苯基乙胺)、(R)-1-(4-氟苯基乙胺)、(S)-1-(4-氟苯基乙胺)、(R)-1-(4-氯苯基乙胺)、(S)-1-(4-氯苯基乙胺)、(R)-1-(4-溴苯基乙胺)、(S)-1-(4-溴苯基乙胺)、(R)-1-(4-碘苯基乙胺)、(S)-1-(4-碘苯基乙胺)、(R)-1-(4-甲基苯基乙胺)、(S)-1-(4-甲基苯基乙胺)、(R)-1-(4-乙基苯基乙胺)、(S)-1-(4-乙基苯基乙胺)、(R)-1-(4-n-丙基苯基乙胺)、(S)-1-(4-n-丙基苯基乙胺)、(R)-1-(4-i-丙基苯基乙胺)、(S)-1-(4-i-丙基苯基乙胺)、(R)-1-(4-n-丁基苯基乙胺)、(S)-1-(4-n-丁基苯基乙胺)、(R)-1-(4-叔丁基苯基乙胺)、(S)-1-(4-叔丁基苯基乙胺)、(R)-1-(4-羟基苯基乙胺)、(S)-1-(4-羟基苯基乙胺)、(R)-1-(4-甲氧基苯基乙胺)、(S)-1-(4-甲氧基苯基乙胺)、(R)-1-(4-乙氧基苯基乙胺)、(S)-1-(4-乙氧基苯基乙胺)、(R)-1-(4-n-丙氧基苯基乙胺)、(S)-1-(4-n-丙氧基苯基乙胺)、(R)-1-(4-i-丙氧基苯基乙胺)、(S)-1-(4-i-丙氧基苯基乙胺)、(R)-1-(4-n-丁氧基苯基乙胺)、(S)-1-(4-n-丁氧基苯基乙胺)、(R)-1-(4-叔丁氧基苯基乙胺)、(S)-1-(4-叔丁氧基苯基乙胺)、2-苯基乙胺、多巴胺、去甲肾上腺素、D-苯丙氨酸甲酯、L-苯丙氨酸甲酯、L-DOPA(二羟基苯丙氨酸)、色胺、DL-色氨酸、D-色氨酸、L-色氨酸、1-(1-萘基)-乙胺、1-氨基四氢化萘、1-氨基茚满和安非他命。
在本发明范围内，合适仲胺的实例有：苯基乙胺的N-甲基衍生物，例如(R)-N-甲基-1-(2-氟苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-氟苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-氯苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-氯苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-溴苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-溴苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-碘苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-碘苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-甲基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-甲基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-乙基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-乙基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-n-丙基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-n-丙基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-i-丙基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-i-丙基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-n-丁基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-n-丁基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-叔丁基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-叔丁基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-羟基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-羟基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-甲氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-甲氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-乙氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-乙氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-n-丙氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-n-丙氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-i-丙氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-i-丙氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-n-丁氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-n-丁氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(2-叔丁氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(2-叔丁氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-氟苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-氟苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-氯苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-氯苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-溴苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-溴苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-碘苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-碘苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-甲基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-甲基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-乙基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-乙基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-n-丙基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-n-丙基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-i-丙基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-i-丙基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-n-丁基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-n-丁基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-叔丁基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-叔丁基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-羟基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-羟基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-甲氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-甲氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-乙氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-乙氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-n-丙氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-n-丙氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-i-丙氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-i-丙氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-n-丁氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-n-丁氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(3-叔丁氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(3-叔丁氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-氟苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-氟苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-氯苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-氯苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-溴苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-溴苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-碘苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-碘苯基-乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-甲基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-甲基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-乙基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-乙基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-n-丙基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-n-丙基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-i-丙基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-i-丙基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-n-丁基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-n-丁基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-叔丁基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-叔丁基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-羟基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-羟基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-甲氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-甲氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-乙氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-乙氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-n-丙氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-n-丙氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-i-丙氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-i-丙氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-n-丁氧基苯基乙胺)、(S)-N-甲基-1-(4-n-丁氧基苯基乙胺)、(R)-N-甲基-1-(4-叔丁氧基苯基乙胺)和/或(S)-N-甲基-1-(4-叔丁氧基苯基乙胺)。
在本发明范围内，合适叔胺的实例有：N，N-二甲基衍生物，例如(R)-N，N-二甲基-1-(2-氟苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-氟苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-氯苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-氯苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-溴苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-溴苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-碘苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-碘苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-甲基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-甲基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-乙基-苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-乙基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-n-丙基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-n-丙基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-i-丙基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-i-丙基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-n-丁基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-n-丁基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-叔丁基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-叔丁基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-羟基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-羟基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-甲氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-甲氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-乙氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-乙氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-n-丙氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-n-丙氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-i-丙氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-i-丙氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-n-丁氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-n-丁氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(2-叔丁氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(2-叔丁氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-氟苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-氟苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-氯苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-氯苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-溴苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-溴苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-碘苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-碘苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-甲基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-甲基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-乙基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-乙基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-n-丙基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-n-丙基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-i-丙基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-i-丙基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-n-丁基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-n-丁基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-叔丁基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-叔丁基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-羟基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-羟基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-甲氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-甲氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-乙氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-乙氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-n-丙氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-n-丙氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-i-丙氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-i-丙氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-n-丁氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-n-丁氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(3-叔丁氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(3-叔丁氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-氟苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-氟苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-氯苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-氯苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-溴苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-溴苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-碘苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-碘苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-甲基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-甲基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-乙基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-乙基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-n-丙基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-n-丙基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-i-丙基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-i-丙基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-n-丁基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-n-丁基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-叔丁基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-叔丁基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-羟基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-羟基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-甲氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-甲氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-乙氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-乙氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-n-丙氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-n-丙氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-i-丙氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-i-丙氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-n-丁氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-n-丁氧基苯基乙胺)、(R)-N，N-二甲基-1-(4-叔丁氧基苯基乙胺)、(S)-N，N-二甲基-1-(4-叔丁氧基苯基乙胺)。
在本发明方法的实施方式的范围内，在第一方法步骤中，将至少一种卤素-铂(II)化合物和/或拟卤素-铂(II)化合物溶解于水中，向该溶液中加入氢碘酸，接着除去水从而得到固体，第二方法步骤中，将来自第一方法步骤的固体分散/溶解于至少一种醇和/或水中，并与伯胺或仲胺或叔胺、特别是与伯胺反应生成反式-双胺二碘合铂(II)络合物和/或环铂化的胺碘合铂(II)络合物。
但是，在本发明的范围内，同样可以取消除去水并接着重新分散/溶解这个步骤，其中，已证明适当的是：在这种情况下，例如通过加入氢氧化钠溶液来调控pH值。
在本发明范围内，氢碘酸可以作为浓度≥45重量％、例如≥55重量％或≥67重量％的水性氢碘酸溶液，以占溶液的总重量计。在本发明方法的实施方式的范围内，该水性氢碘酸溶液的浓度≥55重量％至≤60重量％，例如为57重量％，以占溶液的总重量计。
优选的是加入过量的氢碘酸。卤素-铂(II)化合物和/或拟卤素-铂(II)化合物对氢碘酸的化学计量比可以在≥1∶2至≤1∶6的范围内，例如在≥1∶3至≤1∶5的范围内，例如在≥1∶3.5至≤1∶4.5的范围内。例如卤素-铂(II)化合物和/或拟卤素-铂(II)化合物对氢碘酸的比可以为1∶4。
适当的是，在加入氢碘酸之后，搅拌反应混合物≥3分钟至≤4小时，例如≥5分钟至≤2小时。此时，搅拌可以在室温下进行。
在本发明的范围内，已经证实有利的是，为了实施本发明方法，伯胺或仲胺或叔胺、特别是伯胺对来自第一方法步骤的产物的摩尔比为3∶1便可以足够了。但为了增加反应速率以及产率，同样有利的是，可以使用略微过量至大大过量的胺。在本发明一个实施方式的范围内，伯胺或仲胺或叔胺、特别是伯胺对来自第一方法步骤的产物的摩尔比例如在≥3∶1至≤5∶1的范围内。
在第二方法步骤中，所述至少一种醇例如可以选自包括甲醇、乙醇和/或异丙醇的组。在第二方法步骤中，优选使用醇/水混合物，例如甲醇和/或乙醇与水的混合物，特别是甲醇/水混合物。醇与水的体积比例如可以在≥1∶1至≤5∶1的范围内，特别是≥1.5∶1至≤3∶1的范围内。
在第二方法步骤中，优选以回流的方式加热反应混合物。此时，在第二方法步骤中，以回流的方式加热反应混合物的时间可以为长于≥5分钟，例如≥10分钟至≤16小时，优选为≥15分钟至≤10小时，更优选≥20分钟至≤5小时。
在本发明范围内已经证实，在实施本发明方法时，首先形成反式-双胺二碘合铂(II)络合物，该物质随时间继续反应成环铂化的胺碘合铂(II)络合物。因此根据本发明，通过短的反应时间合成了反式-双胺二碘合铂(II)络合物，通过长的反应时间合成了环铂化的胺碘合铂(II)络合物。在这里，反应时间的“短”或“长”取决于所使用的伯胺。如在实施例中所示，合成反式-双胺二碘合铂(II)络合物的反应时间大约是完全反应成相应的环铂化的胺碘合铂络合物的反应时间的八分之一。已经表明，通过浓缩溶剂和/或通过添加合适的溶剂(例如水)可以分离反式-双胺二碘合铂(II)络合物。
在本发明方法另一实施方式的范围内，来自第二方法步骤的反式-双胺二碘合铂(II)络合物和/或环铂化的胺碘合铂(II)络合物、特别是环铂化的胺碘合铂(II)络合物在第三方法步骤中发生配体交换反应，在该反应中，至少一种、特别是单配位的胺配体和/或至少一种碘配体与另外的配体发生交换。
例如，在根据本发明的第三方法步骤中，至少一种、特别是单配位的胺配体和/或至少一种碘配体可以与下列配体发生交换：卤素原子，例如I、Cl、Br、F，或拟卤素，例如NC、SCN、NCS、OCN、NCO、N3、NCSe，或C6F5配体，或未经取代或经取代的、直链或支链的烷基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的烯基胺，或未经取代或经取代的炔基胺、或未经取代或经取代的、直链或支链的芳基烷基胺，例如通式(i)、(ii)或(iii)的胺，特别是通式(I)、(II)或(III)的伯胺，或磷烷，例如P(Ph)3、P(C6H11)3、P(Me)3、P(Et)3、P(nPr)3、P(iPr)3、P(nBu)3、P(tBu)3、PCl3、PF3、PI3、PBr3，或N-杂环，例如吡啶，或S-杂环，例如噻吩；和/或一种特别是单配位的胺配体和碘配体与螯合配体发生交换，所述螯合配体例如双(二烷基膦基)链烷、双(二苯基膦基)链烷、双(二烷基膦基)链烯、双(二苯基膦基)链烯、亚烷基二胺、草酸盐、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、乙醇胺(2-氨基乙醇)、硫代乙醇胺(2-氨基硫醇)、1，1′-双(二苯基)膦基二茂络铁、2-哌啶基甲醇、甘油、乙醇酸、1，2-二氨基环己烷、丙二酸、四甲基乙二胺、乙二胺四乙酸、N，N′-三氮唑核苷(Ribavirin)(1-β-D-呋喃核糖基(ribofuranosyl)-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)、乙酰丙酮化物或2，2’-二吡啶。特别地，反式-双胺二碘合铂(II)络合物的两种碘配体和/或两种特别是单配位的胺配体可以相同地或彼此独立地与下列配体发生交换：卤素原子，例如Cl、Br、F，或拟卤素，例如NC、SCN、NCS、OCN、NCO、N3、NCSe，或C6F5配体，或未经取代或经取代的、直链或支链的烷基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的烯基胺，或未经取代或经取代的炔基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的芳基烷基胺，例如通式(i)、(ii)或(iii)的胺，特别是通式(I)、(II)或(III)的伯胺，或磷烷，例如P(Ph)3、P(C6H11)3、P(Me)3、P(Et)3、P(nPr)3、P(iPr)3、P(nBu)3、P(tBu)3、PCl3、PF3、PI3、PBr3，或N-杂环，例如吡啶，或S-杂环，例如噻吩。在本发明范围内优选的是，环铂化的胺碘合铂(II)络合物的特别是单配位的胺配体与下列配体发生交换：卤素原子，例如I、Cl、Br、F，或拟卤素，例如NC、SCN、NCS、OCN、NCO、N3、NCSe，或C6F5配体，或未经取代或经取代的、直链或支链的烷基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的烯基胺，或未经取代或经取代的炔基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的芳基烷基胺，例如通式(i)、(ii)或(iii)的胺，特别是通式(I)、(II)或(III)的伯胺，或磷烷，例如P(Ph)3、P(C6H11)3、P(Me)3、P(Et)3、P(nPr)3、P(iPr)3、P(nBu)3、P(tBu)3、PCl3、PF3、PI3、PBr3，或N-杂环，例如吡啶，或S-杂环，例如噻吩；和/或环铂化的胺碘合铂(II)络合物的碘配体与下列配体发生交换反应：卤素原子，例如Cl、Br、F，或拟卤素，例如NC、SCN、NCS、OCN、NCO、N3、NCSe，或C6F5配体，或未经取代或经取代的、直链或支链的烷基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的烯基胺，或未经取代或经取代的炔基胺、或未经取代或经取代的、直链或支链的芳基烷基胺，例如通式(i)、(ii)或(iii)的胺，特别是通式(I)、(II)或(III)的伯胺，或磷烷，例如P(Ph)3、P(C6H11)3、P(Me)3、P(Et)3、P(nPr)3、P(iPr)3、P(nBu)3、P(tBu)3、PCl3、PF3、PI3、PBr3，或N-杂环，例如吡啶，或S-杂环，例如噻吩；或者环铂化的胺碘合铂(II)络合物的特别是单配位的胺配体和碘配体与螯合配体发生交换反应，螯合配体例如是：双(二烷基膦基)链烷、双(二苯基膦基)链烷、双(二烷基膦基)链烯、双(二苯基膦基)链烯、亚烷基二胺、草酸盐、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、乙醇胺(2-氨基乙醇)、硫代乙醇胺(2-氨基硫醇)、1，1′-双(二苯基)膦基二茂络铁、2-哌啶基甲醇、甘油、乙醇酸、1，2-二氨基环己烷、丙二酸、四甲基乙二胺、乙二胺四乙酸、N，N′-三氮唑核苷(1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)、乙酰丙酮化物或2，2’-二吡啶。例如，环铂化的胺碘合铂(II)络合物可以在第三方法步骤中发生配体交换反应，在该第三方法步骤中，络合物与乙酰丙酮合银或弱配位阴离子的银盐在存在诸如2，2’-二吡啶的螯合配体的情况下发生反应。
本发明的一个主题涉及通过本发明方法得到的手性反式-双胺二碘合铂(II)络合物和手性环铂化的胺碘合铂(II)络合物。
本发明的另一个主题涉及具有下列通式的环铂化的胺碘合铂(II)络合物：
Figure BPA00001190013800171
Figure BPA00001190013800181
其中：
Ra’-Rd’、Ra”-Rd”、Ra’”-Rd’”分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或亚硝基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，
例如表示H、Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、NO、NHCH2Ph、OSiMe3或OSiEt3，和/或，
R1-R6、R11-R18、R21-R30分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，和/或
例如表示H、Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、N(OH)2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NHnBu、NHtBu、N(Me)2、N(Et)2、NMeEt、N(nPr)2、N(nBu)2、N(tBu)2、OSiMe3或OSiEt3，和/或
R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27分别表示未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子，其中，R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27可以直接地或者经另一个未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子彼此相连，形成五元环或六元环，和/或
R14表示π电子，R13和R15分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中R13和R15经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，或者R26表示π电子，R25和R27分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R25和R27经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，和/或
R14表示π电子，R13表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R15表示未经取代或经取代的氮原子，其中，R13和R15彼此连接形成芳香性五元环，或者R26表示π电子，R25表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R27表示氮原子，其中，R25和R27彼此连接形成芳香性五元环，和/或
R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别经由另两个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此连接，形成一个芳香性六元环或两个芳香性六元环，以及
R7、R19、R31表示氢，以及
R1不同于R2。
特别地，本发明的另一主题涉及具有下列通式的环铂化的胺碘合铂(II)络合物：
Figure BPA00001190013800201
Figure BPA00001190013800211
其中：
R1-R6、R11-R18、R21-R30分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或表示具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，例如表示H、Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、N(OH)2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NHnBu、NHtBu、N(Me)2、N(Et)2、NMeEt、N(nPr)2、N(nBu)2、N(tBu)2、OSiMe3或OSiEt3，和/或
R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27分别表示未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子，其中，R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27可以直接地或者经另一个未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子彼此相连，形成五元环或六元环，和/或
R14表示π电子，R13和R15分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R13和R15经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，或者R26表示π电子，R25和R27分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R25和R27经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，和/或
R14表示π电子，R13表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R15表示未经取代或经取代的氮原子，其中，R13和R15彼此连接形成芳香性五元环，或者R26表示π电子，R25表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R27表示氮原子，其中，R25和R27彼此连接形成芳香性五元环，和/或
R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别经由另两个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此连接，形成一个芳香性六元环或两个芳香性六元环，以及
R7、R19、R31表示氢，以及
R1不同于R2。
本发明的另一个主题涉及具有下列通式的反式-双胺合铂(II)络合物，特别是双胺二碘合铂(II)络合物：
Figure BPA00001190013800231
或者
Figure BPA00001190013800232
其中：
Ra’、Rb’、Ra”、Rb”、Ra’”、Rb’”分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或亚硝基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，
例如表示H、Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、NO、NHCH2Ph、OSiMe3或OSiEt3，和/或
R1-R6、R11-R18、R21-R30分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，和/或
例如表示H、Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、N(OH)2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NHnBu、NHtBu、N(Me)2、N(Et)2、NMeEt、N(nPr)2、N(nBu)2、N(tBu)2、OSiMe3或OSiEt3，和/或
R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27分别表示未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子，其中，R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27可以直接地或者经另一个未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子彼此相连，形成五元环或六元环，和/或
R14表示π电子，R13和R15分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R13和R15经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，或者R26表示π电子，R25和R27分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R25和R27经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，和/或
R14表示π电子，R13表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R15表示未经取代或经取代的氮原子，其中，R13和R15彼此连接形成芳香性五元环，或者R26表示π电子，R25表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R27表示氮原子，其中，R25和R27彼此连接形成芳香性五元环，和/或
R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别经由另两个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此连接，形成一个芳香性六元环或两个芳香性六元环，以及
R7、R9、R31表示氢，以及
R1不同于R2，以及
X1-X6分别彼此独立地表示卤素原子，例如I、Cl、Br、F，或表示拟卤素，例如NC、SCN、NCS、OCN、NCO、N3、NCSe，或C6F5配体，或未经取代或经取代的、直链或支链的烷基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的烯基胺，或未经取代或经取代的炔基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链芳基烷基胺，例如通式(i)、(ii)或(iii)的伯胺，特别是通式(I)、(II)或(III)的伯胺，或磷烷，例如P(Ph)3、P(C6H11)3、P(Me)3、P(Et)3、P(nPr)3、P(iPr)3、P(nBu)3、P(tBu)3、PCl3、PF3、PI3、PBr3，或N-杂环，例如吡啶，或S-杂环，例如噻吩。
特别地，本发明的另一主题涉及反式-双胺合铂(II)络合物，特别是具有下列通式的反式-双胺二碘合铂(II)络合物：
Figure BPA00001190013800261
其中：
R1-R6、R11-R18、R21-R30分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或表示具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，例如表示H、Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、N(OH)2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NHnBu、NHtBu、N(Me)2、N(Et)2、NMeEt、N(nPr)2、N(nBu)2、N(tBu)2、OSiMe3或OSiEt3，和/或
R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27分别表示未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子，其中R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27可以直接地或者经另一个未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子彼此相连，形成五元环或六元环，和/或
R14表示π电子，R13和R15分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R13和R15经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，或者R26表示π电子，R25和R27分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R25和R27经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，和/或
R14表示π电子，R13表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R15表示未经取代或经取代的氮原子，其中，R13和R15彼此连接形成芳香性五元环，或者R26表示π电子，R25表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R27表示氮原子，其中，R25和R27彼此连接形成芳香性五元环，和/或
R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别经由另两个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此连接，形成一个芳香性六元环或两个芳香性六元环，以及
R7、R19、R31表示氢，以及
R1不同于R2，以及
X1-X6分别彼此独立地表示卤素原子，例如I、Cl、Br、F，或表示拟卤素，例如NC、SCN、NCS、OCN、NCO、N3、NCSe，或C6F5配体，或未经取代或经取代的、直链或支链的烷基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的烯基胺，或未经取代或经取代的炔基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的芳基烷基胺，例如通式(I)、(II)或(III)的伯胺，或磷烷，例如P(Ph)3、P(C6H11)3、P(Me)3、P(Et)3、P(nPr)3、P(iPr)3、P(nBu)3、P(tBu)3、PCl3、PF3、PI3、PBr3，或N-杂环，例如吡啶，或S-杂环，例如噻吩。
本发明的另一个主题涉及具有下列通式的环铂化的铂(II)络合物：
Figure BPA00001190013800281
其中：
Ra’、Rb’、Ra”、Rb”、Ra’”、Rb’”分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或亚硝基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，
例如表示H、Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、NO、NHCH2Ph、OSiMe3或OSiEt3，和/或
R1-R6、R11-R18、R21-R30分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，和/或
例如表示H、Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、N(OH)2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NHnBu、NHtBu、N(Me)2、N(Et)2、NMeEt、N(nPr)2、N(nBu)2、N(tBu)2、OSiMe3或OSiEt3，和/或
R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27分别表示未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子，其中，R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27可以直接地或者经另一个未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子彼此相连，形成五元环或六元环，和/或
R14表示π电子，R13和R15分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R13和R15经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，或者R26表示π电子，R25和R27分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R25和R27经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，和/或
R14表示π电子，R13表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R15表示未经取代或经取代的氮原子，其中，R13和R15彼此连接形成芳香性五元环，或者R26表示π电子，R25表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R27表示氮原子，其中，R25和R27彼此连接形成芳香性五元环，和/或
R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别经由另两个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此连接，形成一个芳香性六元环或两个芳香性六元环，以及
R1不同于R2，以及
L1-L6分别彼此独立地表示卤素原子，例如I、Cl、Br、F，或拟卤素，例如NC、SCN、NCS、OCN、NCO、N3、NCSe，或C6F5-配体，或未经取代或经取代的、直链或支链的烷基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的烯基胺，或未经取代或经取代的炔基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的芳基烷基胺，例如通式(i)、(ii)或(iii)的伯胺，特别是通式(I)、(II)或(III)的伯胺，或磷烷，例如P(Ph)3、P(C6H11)3、P(Me)3、P(Et)3、P(nPr)3、P(iPr)3、P(nBu)3、P(tBu)3、PCl3、PF3、PI3、PBr3，或N-杂环，例如吡啶，或S-杂环，例如噻吩，或者L1和L2、或L3和L4、或L5和L6分别表示螯合配体，例如双(二烷基膦基)链烷、双(二苯基膦基)链烷、双(二烷基膦基)链烯、双(二苯基膦基)链烯、亚烷基二胺、草酸盐、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、乙醇胺(2-氨基乙醇)、硫代乙醇胺(2-氨基硫醇)、1，1′-双(二苯基)膦基二茂络铁、2-哌啶基甲醇、甘油、乙醇酸、1，2-二氨基环己烷、丙二酸、四甲基乙二胺、乙二胺四乙酸、N，N′-三氮唑核苷(1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)、乙酰丙酮化物或2，2’-二吡啶。
特别地，本发明的另一主题涉及下列通式的环铂化的铂(II)络合物：
Figure BPA00001190013800311
其中：
R1-R6、R11-R18、R21-R30分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的、直链或支链或环状的烷基或杂烷基，或具有2～10个碳原子的经取代或未经取代的烯基或炔基，或表示具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的、经卤化或未经卤化的芳基或杂芳基，或具有5～20个碳原子的芳烷基或烷芳基或杂芳烷基或杂烷芳基，或羟基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的烷氧基，或具有4～20个碳原子的经取代或未经取代的芳氧基或杂芳氧基，或甲酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链的酰基，或具有1～10个碳原子的羧酸基或羧酸酯基，或卤素原子，或经取代或未经取代的磺酰基，或具有1～10个碳原子的经取代或未经取代的、直链或支链或环状的酰胺基，或具有1～10个碳原子的甲硅烷基，例如表示H、Me、Et、nPr、iPr、nBu、t-Bu、CMeEt、C6H11、CF3、C2F5、Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2OiPr、CH2OnPr、CH2OnBu、CH2OtBu、CH2OPh、C2H5OH、C2H5OMe、C2H5OEt、C2H5OiPr、C2H5OnPr、C2H5OnBu、C2H5OtBu、C2H5OPh、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、OnBu、OtBu、OPh、CHO、COMe、COEt、COnPr、COiPr、COnBu、COtBu、COPh、COCl、COBr、COI、COF、COCF3、COC2F5、COC3F7、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2nPr、CO2iPr、CO2nBu、CO2tBu、F、Cl、Br、I、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2nPr、SO2nBu、SO2Bu、NH2、N(OH)2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NHnBu、NHtBu、N(Me)2、N(Et)2、NMeEt、N(nPr)2、N(nBu)2、N(tBu)2、OSiMe3或OSiEt3，和/或
R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27分别表示未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子，其中R1或R2和R3、或者R13或R14和R15、或者R25或R26和R27可以直接地或者经另一个未经取代或经取代的sp3杂化的碳原子彼此相连，形成五元环或六元环，和/或
R14表示π电子，R13和R15分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R13和R15经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，或者R26表示π电子，R25和R27分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R25和R27经另一个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此相连，形成芳香性六元环，和/或
R14表示π电子，R13表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R15表示未经取代或经取代的氮原子，其中R13和R15彼此连接形成芳香性五元环，或者R26表示π电子，R25表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，R27表示氮原子，其中，R25和R27彼此连接形成芳香性五元环，和/或
R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别表示未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子，其中，R3和R4和/或R5和R6或R4和R5、或者R15和R16和/或R17和R18或R16和R17、或者R27和R28和/或R29和R30或R28和R29分别经由另两个未经取代或经取代的sp2杂化的碳原子彼此连接，形成一个芳香性六元环或两个芳香性六元环，以及
R1不同于R2，以及
L1-L6分别彼此独立地表示卤素原子，例如I、Cl、Br、F，或拟卤素，例如NC、SCN、NCS、OCN、NCO、N3、NCSe，或C6F5-配体，或未经取代或经取代的、直链或支链的烷基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的烯基胺，或未经取代或经取代的炔基胺，或未经取代或经取代的、直链或支链的芳基烷基胺，例如通式(I)、(II)或(III)的伯胺，或磷烷，例如P(Ph)3、P(C6H11)3、P(Me)3、P(Et)3、P(nPr)3、P(iPr)3、P(nBu)3、P(tBu)3、PCl3、PF3、PI3、PBr3，或N-杂环，例如吡啶，或S-杂环，例如噻吩，或者L1和L2、或L3和L4、或L5和L6分别表示螯合配体，例如双(二烷基膦基)链烷、双(二苯基膦基)链烯、双(二烷基膦基)链烯、双(二苯基膦基)链烯、亚烷基二胺、草酸盐、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、乙醇胺(2-氨基乙醇)、硫代乙醇胺(2-氨基硫醇)、1，1′-双(二苯基)膦基二茂络铁、2-哌啶基甲醇、甘油、乙醇酸、1，2-二氨基环己烷、丙二酸、四甲基乙二胺、乙二胺四乙酸、N，N′-三氮唑核苷(1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)、乙酰丙酮化物或2，2’-二吡啶。
优选的是，在本发明方法的范围内制备的化合物，例如通式iv至xii和/或通式IV至XII的化合物，具有至少一个手性碳原子。例如，在本发明方法的范围内制备的化合物，例如通式iv至xii和/或通式IV至XII的化合物，具有经至少一个手性碳原子与芳基连接的胺基。因此，在本发明优选的实施方式中，R1不同于R2，或R11不同于R12和/或R13不同于R14，或R21不同于R22和/或R23不同于R24和/或R25不同于R26。
本发明的另一主题涉及本发明通式iv至xii和/或通式IV至XII的铂络合物或者通过本发明方法得到的铂络合物用于治疗肿瘤疾病和/或骨髓组织增殖的用途，例如用于治疗白血病、特别是急性髓系白血病和/或多发性骨髓瘤的用途。
本发明的另一主题涉及本发明通式iv至xii和/或通式IV至XII的铂络合物或者通过本发明方法得到的铂络合物用于制备药物的用途。
本发明铂络合物的特别优势在于：本发明的铂络合物可以通过其简单的、广泛的可变动性(Abwandelbarkeit)在空间和电子方面得到非常好的协调。
本发明的另一主题涉及本发明通式iv至xii和/或通式IV至XII的铂络合物或者通过本发明方法得到的铂络合物作为催化剂或用于制备催化剂的用途。
下文中给出了用于解释本发明的示例。
实施例
1.第一方法步骤：铂碘前体(Platiniod-Precursor)的合成
将415mg(1mmol)四氯铂酸钾溶解于5ml水中。向该溶液中加入0.528ml(4mmol)57％的氢碘酸。接着，在室温下搅拌该溶液2小时。在水蒸发之后，能得到定量产率的铂碘前体。
借助X射线粉末衍射仪对该铂碘前体进行研究。粉末衍射图除了包含数条配属于四碘铂酸钾的线之外，还包含其他线。这些线中的一些与根据由Thiele等人(Thiele，G.；Mrozek，C.；Wittmann，K.；Wirkner，H.Naturwissenschaften 1978，65，206)确定的K2PtI5单晶结构所计算的粉末衍射图一致。因此，铂碘前体包括至少两种结晶物质的混合物。
2.1.第二方法步骤：(S，S)-PtI(4-R-C6H3CHMeNH2)(H2NCHMeC6H4-4-R)的合成
在下文中详细介绍的反应表明，苯甲基环上的推电子取代基(2b)使反应加速，苯甲基环上的拉电子取代基(2c)使反应延缓，其中，没有对产率产生不利的影响。这表明：利用苯甲基环上明显不同的取代基可以成功地实施本发明方法。
2.1.1(S，S)-PtI(C6H4CHMeNH2)(H2NCHMeC6H5)(2a)的合成
为了合成(S，S)-PtI(C6H4CHMeNH2)(H2NCHMeC6H5)(2a)，将1mmol在第一方法步骤中得到的铂碘前体分散于30ml的MeOH/H2O混合物(2∶1v/v)中。接着，加入4mmol配体1a，以回流的方式加热反应混合物4小时。此时，反应混合物的颜色从棕色经黄色直到变成白色的固体。在反应混合物冷却后，滤出固体，并用冷的MeOH/H2O混合物(2∶1v/v)洗涤。滤出固体的产率为86％。通过回收处理(Aufbereitung)滤液，可以将产率增加到95％。
NMR：1H-NMR(400MHz，C6D6)：δ＝0.93(d，3H，J＝6.56Hz，CHMe环铂化的胺)；1.58(d，3H，J＝6.80Hz，CHMe非环铂化的胺)；3.09，3.44(br，2H，NH2，非环铂化的胺)；3.26，5.23(br，2H，NH2，环铂化的胺)；(3.74(m，1H，CH，环铂化的胺)；4.13(m，1H，CH，非环铂化的胺)；6.63，6.74(m，2H，H4，H5)；6.64，6.66(m，2H，H2，H3)；6.86(m，1H，H10)；7.02(m，2H，H8，H12)；7.03(m，2H，H9，H11)ppm。13C-NMR(100.6MHz，C6D6)：δ＝23.00(s，1C，CH3，非环铂化的胺)；24.06(s，1C，CH3，环铂化的胺)；58.39(s，1C，CH，非环铂化的胺)；62.96(s，1C，CH，环铂化的胺)；121.22，128.19(s，2C，C4，C5)；123.64，125.22(s，2C，C2，C3)；126.36(s，1C，C10)；127.92(s，2C，C8，C12)；128.46(s，2C，C9，C11)；139.81(s，1C，C6)；143.18(s，1C，C7)；155.20(s，1C，C1)ppm。195Pt-NMR(107.4MHz，C6D6)：δ＝-3302.81ppm。元素分析：H：3.76，C：34.11，N：4.97(计算得出)，H：4.50，C：34.22，N：4.81(测量得出)。
此外，借助单晶X射线结构分析确定了(S，S)-PtI(C6H4CHMeNH2)-(H2NCHMeC6H5)(2a)的分子结构(参见图1)。出于概览的目的，在图1中仅示出了连接在手性中心上的氢原子。在(S，S)-PtI(C6H4CHMeNH2)-(H2NCHMeC6H5)(2a)中，环铂化的胺配体的铂-氮键长比单配位连接的胺配体的铂-氮键长更短。
Figure BPA00001190013800351
图1：(S，S)-PtI(C6H4CHMeNH2)(H2NCHMeC6H5)(2a)的借助单晶X射线结构分析确定的分子结构
(S，S)-PtI(C6H4CHMeNH2)(H2NCHMeC6H5)(2a)的所选择的键长和键角：Pt-C3 2.028(15)，Pt-N1 2.050(13)，Pt-N2 2.077(13)，Pt-I 2.7087(12)
Figure BPA00001190013800361
C3-Pt-I175.0(4)，N1-Pt-N2176.3(5)°。
2.1.2(S，S)-PtI(4-Me-C6H3CHMeNH2)(H2NCHMeC6H4-4-Me)(2b)的合成
为了合成(S，S)-PtI(4-Me-C6H3CHMeNH2)(H2NCHMeC6H4-4-Me)(2b)，将1mmol在第一方法步骤中得到的铂碘前体分散于30ml MeOH/H2O混合物(2∶1v/v)中。接着，加入4mmol配体1b，并以回流的方式加热反应混合物少于3小时。反应混合物的颜色从棕色经黄色直到变成白色的固体。在反应混合物冷却后，滤出固体，并以冷的MeOH/H2O混合物(2∶1v/v)洗涤。滤出固体的产率为87.5％。通过回收处理滤液，可以将产率增加到95％。
NMR：1H-NMR(400MHz，C6D6)：δ＝0.99(d，3H，J＝6.60Hz，CHMe环铂化的胺)；1.60(d，3H，J＝6.76Hz，CHMe非环铂化的胺)；1.87(s，3H，4-Me(Ph)环铂化的胺)；2.09(s，3H，4-Me(Ph)非环铂化的胺)；2.61(br，1H，NH，非环铂化的胺)；3.35(br，2H，NH非环铂化的胺和NH环铂化的胺)；4.00(m，2H，CH，非环铂化的和环铂化的胺)；6.06(br，1H，NH，环铂化的胺)；6.39(s，1H，H5)；6.42(d，1H，J＝7.60Hz，H3)；6.61(d，1H，J＝7.56Hz，H2)；6.69(d，2H，J＝8.00Hz，H8，H12)；6.87(d，2H，J＝7.80Hz，H9，H11)ppm。13CNMR(100.6MHz，C6D6)：δ＝21.08(s，2C，4-CH3(Ph)，非环铂化的和环铂化的胺)；23.45(s，1C，CH3，非环铂化的胺)；24.65(s，1C，CH3，环铂化的胺)58.53(s，1C，CH，非环铂化的胺)；62.57(s，1C，CH，环铂化的胺)；120.63，(s，1C，C2)；124.34(s，1C，C3)；126.15(s，2C，C8，C12)；129.54(s，1C，C5)；129.68(s，2C，C9，C11)；133.91(s，1C，C4)；137.70(s，1C，C10)；140.00(s，1C，C6)；141.00(s，1C，C7)；153.11(s，1C，C1)ppm。195Pt-NMR(107.4MHz，C6D6)：δ＝-3297.59ppm。元素分析：H：4.26，C：36.56，N：4.74(计算得出)，H：4.30，C：35.77，N：4.65(测量得出)。
2.1.3(S，S)-PtI(4-F-C6H3CHMeNH2)(H2NCHMeC6H4-4-F)(2c)的合成
为了合成(S，S)-PtI(4-F-C6H3CHMeNH2)(H2NCHMeC6H4-4-F)(2c)，将1mmol在第一方法步骤中得到的铂碘前体分散于30ml MeOH/H2O混合物(2∶1v/v)中。接着，加入4mmol配体1c，并以回流的方式加热反应混合物过夜。反应混合物的颜色从棕色经黄色直到变成白色的固体。在反应混合物冷却后，滤出固体，并以冷的MeOH/H2O混合物(2∶1v/v)洗涤。滤出固体的产率为94％。通过回收处理滤液，可以将产率增加到95％。
NMR：1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ＝1.46(d，3H，J＝6.60Hz，CHMe环铂化的胺)；1.60(d，3H，J＝6.59Hz，CHMe非环铂化的胺)；3.64(br，2H，NH非环铂化的胺和NH环铂化的胺)；3.79(br，2H，NH，胺，非环铂化的胺)；4.24(m，1H，CH，环铂化的胺)；4.46(m，1H，CH，非环铂化的胺)；4.64(br，1H，NH，胺，环铂化的胺)；6.36(s，1H，H5)；6.66(m，1H，H3)；6.91(m，1H，H2)；7.09(m，2H，H8，H12)；7.38(m，2H，H9，H11)ppm。HC-NMR(100.6MHz，CD2Cl2)：δ＝22.91(s，1C，CH3，非环铂化的胺)；24.25(s，1C，CH3，环铂化的胺)57.98(s，1C，CH，非环铂化的胺)；62.89(s，1C，CH，环铂化的胺)；110.22，(d，1C，JC-F＝21.40Hz，C3)；114.79(d，1C，JC-F＝18.72Hz，C5)；116.27(d，2C，JC-F＝20.06Hz，C8，C12)；122.83(d，1C，JC-F＝8.03Hz，C2)；128.78(d，2C，JC-F＝7.46Hz，C9，C11)；138.66(s，1C，C7)；141.84(s，1C，C6)；149.82(s，1C，C1)；160.20(d，1C，JC-F＝246.53Hz，C4)；163.04(d，1C，JC-F＝246.53，C10)ppm。19F-NMR(376.3MHz，CD2Cl2)：-114.07(m，1F，非环铂化的胺)；-116.70(m，1F，环铂化的胺)。195Pt-NMR(107.4MHz，CD2Cl2)：δ＝-3315.87ppm。元素分析：H：3.20，C：32.07，N：4.67(计算得出)，H：3.30，C：31.99，N：4.61(测量得出)。
此外，借助单晶X射线结构分析确定了(S，S)-PtI(4-F-C6H3CHMeNH2)(H2NCHMeC6H4-4-F)(2c)的分子结构(参见图2)。出于概览的目的，在图2中仅示出了连接在手性中心上的氢原子。尽管环铂化反应如已经所述的那样在苯甲基环上存在拉电子取代基的情况下缓慢地进行，并且(S，S)-PtI(4-F-C6H3CHMeNH2)(H2NCHMeC6H4-4-F) (2c)和(S，S)-PtI(C6H4CHMeNH2)(H2NCHMeC6H5)(2a)的晶体结构并不是类质同晶型(isomorph)的，但是这两种化合物的分子结构类似。
Figure BPA00001190013800381
图2：(S，S)-PtI(4-F-C6H3CHMeNH2)(H2NCHMeC6H4-4-F)(2c)的借助单晶X射线结构分析确定的分子结构
PtI(4-F-C6H3CHMeNH2)(H2NCHMeC6H4-4-F)(2c)的所选择的键长和键角：Pt-C3 1.986(9)，Pt-N1 2.035(8)，Pt-N2 2.056(8)，Pt-I 2.6878(10)
Figure BPA00001190013800382
C3-Pt-I173.8(3)，N1-Pt-N2179.4(3)°。
2.2.第二方法步骤：(S，S)-反式-PtI2(H2NCHMeC6H4-R)2的合成
Figure BPA00001190013800383
2.2.1(S，S)-反式-PtI2(H2NCHMeC6H5)2(3a)的合成
在本发明的范围内，已经证实，2.1项所记载反应的反式-二碘化双胺取代的中间产物3a可以定量地得到，方法是：通过在约30分钟的很短的反应时间(相比于2a的4小时的反应时间)之后中断反应。例如，通过浓缩反应混合物可以得到所期望的、作为浅黄色微晶固体的中间产物3a。
NMR：1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ＝1.71(d，6H，J＝6.92Hz，CHMe)；3.50-3.90(br，4H，NH2)；4.50(m，2H，CHMe)；7.29-7.40(m，10H，H2-H6)ppm。13C-NMR(100.6MHz，CD2Cl2)：δ＝21.60(s，2C，CH3)；57.79(s，2C，CH)；127.71，128.27(s，10C，C2-C6)，141.32(s，2C，C1)ppm。195Pt-NMR(107.4MHz，CD2Cl2)：δ＝-3354.21ppm。元素分析：H：3.18，C：27.77，N：4.05(计算得出)，H：3.19，C：27.79，N：4.02(测量得出)。
在本发明范围内，也可以借助单晶X射线结构分析确定中间产物(S，S)-反式-PtI2(H2NCHMeC6H5)2(3a)的分子结构(参见图3)。出于概览的目的，在图3中仅示出了连接在手性中心上的氢原子。(S，S)-反式-PtI2(H2NCHMeC6H5)2(3a)的晶体结构包括六种对称独立的正方-平面(quadratisch-planare)的铂络合物分子，它们主要在其构型上有所区别。此时，该铂-碘键长以及铂-氮键长分别处于2.6009(10)至2.6199(8)
Figure BPA00001190013800391
以及2.054(7)至2.088(7)
Figure BPA00001190013800392
的范围内。
Figure BPA00001190013800393
图3：(S，S)-反式-PtI2(H2NCHMeC6H5)2(3a)的六种在结晶学上独立的分子之一的借助单晶X射线结构分析确定的分子结构
2.3第二方法步骤：(S，S，RN，RN)-PtI(C6H4CHMeNHMe)-(MeHNCHMeC6H5)(2d)的合成
在本发明的范围内，令人高兴地证实，使用本发明方法制备的铂碘前体，除了在空间上相对无严格要求的伯胺，还有诸如仲胺的在空间上要求严格的胺，都可以反应生成环铂化的胺碘合铂(II)络合物。
为了合成(S，S，RN，RN)-PtI(C6H4CHMeNHMe)-(MeHNCHMeC6H5)(2d)，将1mmol在第一方法步骤中得到的铂碘前体悬浮于30ml的甲醇/乙酮混合物(1∶1v/v)中。接着加入4mmol(S)-C6H4CHMeNHMe，并且以回流的方式加热反应混合物2天。滤液还含有金属铂，并且借助赛力特(Celeite)滤出，接着蒸发至干燥。将固体溶解于甲醇中，加入水时形成了浅黄色沉淀物。纯(S，S，RN，RN)-PtI(C6H4CHMeNHMe)-(MeHNCHMeC6H5)通过从甲醇/水中重结晶得到。单晶X射线结构分析显示，浅黄色晶体为S，S，RN，RN-非对映异构体。出于概览的目的，在图4中仅显示了连接在手性中心上的氢原子和连接在氮原子上的氢原子。
Figure BPA00001190013800401
图4：(S，S，RN，RN)-PtI(C6H4CHMeNHMe)-(MeHNCHMeC6H5)(2d)的借助单晶X射线结构分析确定的分子结构
(S，S，RN，RN)-PtI(C6H4CHMeNHMe)-(MeHNCHMeC6H5)(2d)的所选择的键长
Figure BPA00001190013800402
和键角[°]：Pt-N1 2.056(3)，Pt-N2 2.071(3)，Pt-I1 2.7055(3)，Pt-C1091.987(3)，N2-Pt-N1 173.79(11)，C109-Pt-I1 170.30(10)，C109-Pt-N1 81.11(13)，C109-Pt-N2 93.38(13)，N1-Pt-I1 89.86(8)，N2-Pt-I1 95.80(8)；元素分析：H：4.26，C：36.56，N：4.74(计算得出)，H：4.20，C：36.55，N：4.75(测量得出)。
3.第三方法步骤：配体交换反应
3.1(S)-PtI(C6H4CHMeNH2)P(C6H5)3(4a)的合成
Figure BPA00001190013800411
在本发明的范围内，已经证实，单配位结合的胺配体能够以简单的方式通过配体交换反应发生变化，由此，可以继续增加本来就已经数额很大的根据本发明制备的化合物。
为了合成(S)-PtI(C6H4CHMeNH2)P(C6H5)3(4a)，在室温下搅拌以1∶1的比例处于CH2Cl2中的本发明环铂化的胺碘合铂络合物2a和三苯基膦(PPh3)一小时。接着，加入己烷，于是(S)-PtI(C6H4CHMeNH2)P(C6H5)3(4a)析出，过滤出来，并从异丙醇/CH2Cl2混合物中重结晶。
NMR：1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ＝1.59(d，3H，J＝6.84Hz，CHMe)；4.38(q，1H，J＝5.12Hz，CH)；5.29(br，1H，NH)；6.04(br，1H，NH)；6.24(m，1H，Ph)；6.38(dd，1H，J＝2.80Hz，J＝7.74Hz，Ph)；6.77(m，1H，Ph)；6.94(m，1H，Ph)；7.39-7.45(m，9H，PPh3)；7.63-7.70(m，6H，PPh3)ppm。13C-NMR(100.6MHz，CD2Cl2)：δ＝25.14(s，1C，CH3)；62.67(s，1C，CH)；121.10(s，1C，Ph)；122.66(s，1C，Ph)；124.33(s，2C，Ph)；127.71(d，6C，JC-P＝10.06Hz，间位-C，PPh3)；130.39(s，3C，对位-C，PPh3)；134.64(d，6C，JC-P＝10.06Hz，邻位-C，PPh3)；132.02(d，3C，JC-P＝57.35Hz，原位-C，PPh3)；142.48(s，1C，C6)；155.65(s，1C，C1)ppm。31P-NMR(121.5MHz，CD2Cl2)：δ＝21.17(t，1P，JP-Pt＝4259.13Hz，PPh3).195Pt-NMR(107.4MHz，CD2Cl2)：δ＝-4246.79(d，1Pt，JP-Pt＝4247.00)ppm。元素分析：H：3.58，C：44.33，N：1.99(计算得出)，H：3.68，C：44.54，N：2.00(测量得出)。
在本发明范围内，同样可以借助单晶X射线结构分析确定(S)-PtI(C6H4CHMeNH2)P(C6H5)3(4a)的分子结构(参见图4)。出于概览的目的，在图5中仅示出了连接手性中心的氢原子。
Figure BPA00001190013800421
图5：(S)-PtI(C6H4CHMeNH2)P(C6H5)3(4a)的借助单晶X射线结构分析确定的分子结构
(S)-PtI(C6H4CHMeNH2)P(C6H5)3(4a)的所选择的键长和键角：Pt-C212.041(5)，Pt-N1 2.108(5)，Pt-P 2.2337(15)，Pt-I 2.7008(7)C21-Pt-I165.54(15)，N1-Pt-P 172.43(15)°。
3.2外消旋的(S)-或(R)-PtI(4-R-C6H3CHMeNH2)-(4-CH3-C5H5N)(R＝H(5a)、Me(5b)或F(5c)的合成
Figure BPA00001190013800423
为了合成PtI(4-R-C6H3CHMeNH2)-(4-CH3-C5H4N)(R＝H(5a)、Me(5b)或F(5c))，本发明的环铂化的胺碘合铂络合物2a、2b或2c 中的各一个与4-皮考啉(4-甲基吡啶)以1∶1的比例在CH2Cl2中以回流的方式加热并搅拌两天。形成了白色的沉淀物，将该白色的沉淀物滤出。R＝H(5a)时，产率88％；R＝Me(5b)时，产率79％；R＝F(5c)，产率82％。
借助单晶X射线结构分析、核磁共振(NMR)和元素分析对该产物进行分析。单晶X射线结构分析显示，该产物结晶在四方空间群I41中类质同晶型地结晶，在不对称单元中具有两个结晶学上独立的分子。出于概览的目的，在下文图6至图8中分别仅显示了两个结晶学上独立的分子之一和连接在手性中心上的氢原子。
3.2.1(R)-PtI(C6H4CHMeNH2)-(4-Me-C5H4N)(5a)
Figure BPA00001190013800431
图6：(R)-PtI(C6H4CHMeNH2)-(4-Me-C5H4N)(5a)的借助单晶X射线结构分析确定的分子结构
(R)-PtI(C6H4CHMeNH2)-(4-Me-C5H4N)(5a)：所选择的键长
Figure BPA00001190013800432
和键角[°]，第二分子的值在方括弧中：Pt1-N1 2.056(13)，[2.005(13)]，Pt1-N2 2.011(12)，[2.024(12)]，Pt1-I1 2.6814(15)，[2.6912(14)]，Pt1-C8 2.010(15)，[1.954(15)]，N2-Pt1-N1 175.3(5)，[176.1(5)]，C8-Pt1-I1 174.2(4)，[174.7(4)]，N1-Pt1-I193.3(4)，[93.2(4)]，N2-Pt1-I1 91.2(4)，[90.6(4)]，C8-Pt1-N1 80.9(5)，[81.5(6)]，N2-Pt1-C8 94.6(6)，[94.7(6)]；配位平面(Koordinationsebene)与吡啶环之间的二面角[°]：73.0(5)[82.7(5)]；NMR：1H-NMR(400MHz，C6D6)：δ＝0.82(d，3H，J＝6.60Hz，CHMe环铂化的胺)，1.40(s，1H，4-Me(Py))；3.40-3.60(b，2H，NH2)；4.19(m，1H，CH)；6.00-8.76(m，7H，Ph，Py)ppm，195Pt-NMR(107.4MHz，C6D6)：-3306.29(s，1Pt)ppm；元素分析：H：3.20，C：31.41，N：5.23(计算得出)，H：3.29，C：32.31，N：5.35(测量得出)；熔点241℃(伴有分解)。
3.2.2(S)-PtI(4-Me-C6H3CHMeNH2)-(4-Me-C5H4N)(5b)
Figure BPA00001190013800441
图7：(S)-PtI(4-Me-C6H3CHMeNH2)-(4-Me-C5H4N)(5b)的借助单晶X射线结构分析确定的分子结构
(S)-PtI(4-Me-C6H3CHMeNH2)-(4-Me-C5H4N)(5b)：所选择的键长
Figure BPA00001190013800442
和键角[°]，第二分子的值在方括弧中：Pt1-N1 2.04(2)，[2.01(2)]，Pt1-N2 1.99(2)，[2.09(2)]，Pt1-I1 2.708(3)，[2.695(3)]，Pt1-C8 2.02(3)，[1.95(3)]，N2-Pt1-N1173.8(10)，[176.7(8)]，C8-Pt1-I1 173.2(7)，[174.6(8)]，N1-Pt1-I1 92.9(7)，[91.6(8)]，N2-Pt1-I1 93.3(7)，[89.8(6)]，C8-Pt1-N1 80.5(10)，[83.9(10)]，N2-Pt1-C8 93.3(10)，[94.8(10)]；配位平面与吡啶环之间的二面角[°]：71.5(10)[72.7(10)]；NMR：1H-NMR(400MHz，C6D6)：δ＝0.88(d，3H，J＝6.60Hz，CHMe环铂化的胺)，1.53(s，1H，CHMe)，2.09(s，1H，4-Me(Py))；3.05，3.59(m，2H，NH2)；4.08(m，1H，CH)；6.02-8.38(m，7H，Ph，Py)ppm，195Pt-NMR(107.4MHz，C6D6)：-3188.05(s，1Pt)ppm；元素分析：H：3.49，C：32.80，N：5.10(计算得出)，H：3.61，C：32.77，N：4.99(测量得出)；熔点：218℃(伴有分解)。
3.2.3(S)-PtI(4-F-C6H3CHMeNH2)-(4-Me-C5H4N)(5c)
图8：(S)-PtI(4-F-C6H3CHMeNH2)-(4-Me-C5H4N)(5c)的借助单晶X射线结构分析确定的分子结构
(S)-PtI(4-F-C6H3CHMeNH2)-(4-Me-C5H4N)(5c)：所选择的键长
Figure BPA00001190013800451
和键角[°]，第二分子的值在方括弧中：Pt1-N12.050(8)，[2.038(8)]，Pt1-N22.035(8)[2.044(8)]Pt1-I1 2.6981(11)[2.7075(11)]，Pt1-C8 1.997(9)[1.996(9)]，N2-Pt1-N1 174.5(4)[177.2(4)]，C8-Pt1-I1 174.1(3)[173.9(3)]，N1-Pt1-I1 93.4(3)[92.5(3)]，N2-Pt1-I1 91.6(3)[90.2(3)]，C8-Pt1-N1 80.6(4)[81.7(4)]，C8-Pt1-N294.3(5)[95.6(5)]，配位平面与吡啶环之间的二面角[°]：70.1(5)[79.2(5)]；NMR：1H-NMR(400MHz，C6D6)：δ＝1.32，1.34(s，2H，CHMe，4-Me(Py))；2.63，2.97(m，2H，NH2)；4.28(m，1H，CH)；6.59-6.69(m，7H，Ph，Py)ppm，19F-NMR(188.15Mhz，C6D6)：-113.32(m，1F，F)ppm，195Pt-NMR(107.4MHz，C6D6)：-3376.38(s，1Pt)ppm；元素分析：H：2.91，C：30.39，N：5.06(计算得出)，H：3.01，C：30.10，N：4.98(测量得出)。
3.3外消旋的(S)-或(R)-[Pt(C6H4CHMeNH2)(C10H8N2)](NO3)(6)的合成
Figure BPA00001190013800452
卤素配体以及h1-胺可以例如通过在诸如2，2’-二吡啶的螯合配体存在下与乙酰丙酮化物或弱配位阴离子的银盐反应而与螯合配体进行交换。
为了合成(R)-[Pt(C6H4CHMeNH2)(C10H8N2)](NO3)(6)，将本发明的环铂化的胺碘合铂络合物2a溶解在丙酮中，并加入等摩尔量的水性硝酸银溶液。接着，向反应混合物中加入1当量
Figure BPA00001190013800453
的2，2’-二吡啶，在室温搅拌反应混合物过夜。除去溶剂直至干燥，加入甲醇。接着，借助赛力特(Celite)滤掉碘化银。浓缩浅黄色滤液直至干燥。接着加入二氯甲烷。在加入己烷时，结晶出(R)-[Pt(C6H4CHMeNH2)(2，2’-二吡啶)](NO3)·2H2O(6(·2H2O))。
借助单晶X射线结构分析对该产物进行研究。单晶X射线结构分析显示，每络合物分子的晶体结构具有两个水分子。该水分子没有在下文图9中示出。此外，出于概览的目的，在图9中仅示出了连接在手性中心上的氢原子。
Figure BPA00001190013800461
图9：Pt(C6H4CHMeNH2)(2，2’-二吡啶)](NO3)·2H2O(6(·2H2O))的借助单晶X射线结构分析确定的分子结构
Pt(C6H4CHMeNH2)(2，2’-二吡啶)](NO3)·2H2O(6(·2H2O))：所选择的键长
Figure BPA00001190013800462
和键角[°]：Pt-N1 2.031(6)，Pt-N2 2.031(6)，Pt-N3 2.050(5)，Pt-C8 2.010(6)，N2-Pt-N1 98.4(2)，C8-Pt-N3 103.1(2)，C8-Pt-N1 80.1(2)，C8-Pt-N2 174.8(2)，N1-Pt-N3 173.4(2)，N2-Pt-N3 78.9(2)。
4.抗肿瘤活性
(S，S)-PtI(C6H4CHMeNH2)(H2NCHMeC6H5)(2a)和对映异构的(R，R)-PtI(C6H4CHMeNH2)(H2NCHMeC6H5)在KG1a型(急性髓系白血病)、LP1型(多发性骨髓瘤)和U266型(多发性骨髓瘤)的细胞系中进行测试。测试显示IC50值为1～2μM，即处于临床可实现的浓度范围内。

Claims (15)

1.用于制备环铂化的铂(II)络合物的方法，其中，
-在第一方法步骤中，至少一种卤素-铂(II)化合物和/或拟卤素-铂(II)化合物与氢碘酸进行反应，以及
-在第二方法步骤中，来自所述第一方法步骤的产物与至少一种伯胺或仲胺反应，生成环铂化的胺碘合铂(II)络合物；
其中：
所述的卤素-铂(II)化合物为二氯化铂、二溴化铂、二碘化铂、四氯铂酸锂、四氯铂酸钠、四氯铂酸钾、四氯铂酸铷、四氯铂酸铯、四氯铂酸铵、四溴铂酸锂、四溴铂酸钠、四溴铂酸钾、四溴铂酸铷、四溴铂酸铯、或四溴铂酸铵；
所述的拟卤素-铂(II)化合物为四氰基铂酸锂、四氰基铂酸钠、四氰基铂酸钾、四氰基铂酸铷、四氰基铂酸铯、或四氰基铂酸铵；
所述的伯胺或仲胺具有下列通式:
(i)
其中，
Ra’、Rb’分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的烷基，
R1-R6分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的烷基，或卤素原子，以及
R7表示氢。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述第二方法步骤中，所述来自所述第一方法步骤的产物与至少一种伯胺反应，生成环铂化的胺碘合铂(II)络合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述伯胺或仲胺中，连接氨基和芳基的碳原子为手性碳原子。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述Ra’、Rb’表示氢。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，伯胺与来自所述第一方法步骤的产物的摩尔比在≥3:1至≤5:1的范围内。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述第二方法步骤中，生成手性的环铂化的胺碘合铂(II)络合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，来自所述第二方法步骤的环铂化的胺碘合铂(II)络合物在第三方法步骤中发生配体交换反应，在所述配体交换反应中，至少一种胺配体和/或至少一种碘配体与另外的配体发生交换；
其中，所述另外的配体为磷烷或N-杂环；
所述磷烷为P(Ph)3、P(C6H11)3、P(Me)3、P(Et)3、P(nPr)3、P(iPr)3、P(nBu)3、P(tBu)3、PCl3、PF3、PI3、PBr3；
所述N-杂环为吡啶。
8.具有下列通式的环铂化的胺碘合铂(II)络合物：
Figure FDA00002972906000021
(iv)
其中：
Ra’-Rd’分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的烷基，
R1-R6分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的烷基，或卤素原子，
R7表示氢，以及
R1不同于R2。
9.根据权利要求8所述的环铂化的胺碘合铂(II)络合物，其特征在于，所述Ra’、Rb’表示氢。
10.具有下列通式的反式-双胺合铂(II)络合物：
Figure FDA00002972906000031
(x)
其中：
Ra’、Rb’分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的烷基，
R1-R6分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的烷基，或卤素原子，
R1不同于R2，以及
L1-L2分别彼此独立地表示磷烷或N-杂环;
所述磷烷为P(Ph)3、P(C6H11)3、P(Me)3、P(Et)3、P(nPr)3、P(iPr)3、P(nBu)3、P(tBu)3、PCl3、PF3、PI3、PBr3；
所述N-杂环为吡啶。
11.具有下列通式的环铂化的铂(II)络合物：
(X)
其中：
R1-R6分别彼此独立地表示氢，或具有1～10个碳原子的烷基，或卤素原子，
R1不同于R2，以及
L1-L2分别彼此独立地表示磷烷或N-杂环;
所述磷烷为P(Ph)3、P(C6H11)3、P(Me)3、P(Et)3、P(nPr)3、P(iPr)3、P(nBu)3、P(tBu)3、PCl3、PF3、PI3、PBr3；
所述N-杂环为吡啶。
12.根据权利要求8～11中任一项所述的铂络合物用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
13.根据权利要求8～11中任一项所述的铂络合物用于制备治疗骨髓组织增殖的药物的用途。
14.根据权利要求8～11中任一项所述的铂络合物用于制备治疗白血病和/或多发性骨髓瘤的药物的用途。
15.根据权利要求8～11中任一项所述的铂络合物用于制备急性髓系白血病的药物的用途。
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