DK150474B - Fremgangsmaade til fremstilling af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(iv) - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(iv) Download PDFInfo
- Publication number
- DK150474B DK150474B DK388281A DK388281A DK150474B DK 150474 B DK150474 B DK 150474B DK 388281 A DK388281 A DK 388281A DK 388281 A DK388281 A DK 388281A DK 150474 B DK150474 B DK 150474B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trans
- compound
- isopropylamine
- adduct
- dimethylacetamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- AJWDBMRAQLRSCK-UHFFFAOYSA-N platinum;propan-2-amine Chemical compound [Pt].CC(C)N AJWDBMRAQLRSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 hydroxy, carbonyl Chemical group 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DXPWSKZZCVZLSD-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) propan-2-amine Chemical compound [Pt+4].CC(C)N DXPWSKZZCVZLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007035 DNA breakage Effects 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-amine Chemical compound CCCCC(C)N WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOYLBWHHKGKDBV-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);propan-2-amine Chemical compound [Pt+2].CC(C)N DOYLBWHHKGKDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
150474 i
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af cis-diklor-trans-dihy-droxy-bis-(isopropylamin)-platin(IV) i hovedsagelig ren form. Forbindelsen er nyttig til kemoterapeutisk behandling 5 af cancer og maligne neoplasmer.
I britisk patentskrift nr. 1578323 er der beskrevet koordinationsforbindelser af platin med strukturen
OH
io Ay-1--i x BL-p_/ y
OH
15 hvor X og Y er halogenoide grupper som er ens eller forskellige og fortrinsvis begge er klorid, men kan være andre halogenider eller pseudohalogenider såsom cyanat, tio-cyanat eller azid, og hvor A og B er ens eller forskellige alifatiske amingrupper med grenet kæde og koordineret til 20 Pt over deres N-atomer.
I nævnte britiske patentskrift er der også beskrevet et produkt til behanding af cancer eller en malign neoplasme, bestående af en koordinationsforbindelse af platin med strukturen 25 OH
VI/x
Pt
I 'V'VY
OH
30 hvor X og Y er halogenoide grupper som er ens eller forskellige og fortrinsvis begge er klorid, men som kan være andre halogenider eller pseudohalogenider såsom cyanid, cyanat, tiocyanat eller azid eller andre lignende grupper, og A og B er ens eller forskellige alifatiske amingrupper med 35 grenet kæde eller C-substituerede alifatiske amingrupper med grenet kæde og koordineret til Pt over deres N-atomer, og som hver har den almene formel 150474 2
CnR2n+lNH2 hvor n kan variere fra 3-9 og hvor alle grupperne R er ens eller forskellige og fortrinsvis alle er hydrogen, 5 men kan være udvalgt blandt hydrogen, alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, halogen, pseudohalogen, hydroxy, karbonyl, formyl, nitro, amido, amino, sulfonsyre, sulfonsyresalt, karboxyl-syre, karboxylsyresalt samt substitueret alkyl, aryl, alkaryl og aralkyl.
10 Platinet er fortrinsvis til stede som Pt^+, således at der fremkommer et neutralt kompleks med to hydroxyl-og to halogenidligander.
Skønt andre grupper R end hydrogen normalt ikke foretrækkes, kan de bruges og kan udgøres af lavere alkyl-15 grupper såsom metyl eller ætyl, eller en opløseliggørende gruppe såsom en sulfonsyregruppe. Solubiliserende eller opløseliggørende grupper såsom karboxylsyre- eller sulfonsyre-grupper eller salte deraf, fx natrium-, kalium- eller litiumsalte, .er undertiden passende som substituenter når 20 de kliniske betingelser fordrer høj opløselighed. I beskrivelsen og kravene til nævnte britiske patentskrift bruges betegnelsen "halogenoid" til at betyde halogenid (klorid, bromid, jodid eller fluorid) eller pseudohalogénid såsom cyanid, cyanat, tiocyanat eller azid.
25 Egnede aminforbindelser med grenet kæde, der kan bruges som grupperne A og B, angives at være isopropylamin, isobutylamin, isoamylamin og 2-aminohexan.
En forbindelse der falder inden for kravenes rammer i britisk patentskrift nr. 1578323 er en sådan hvor 3Q A og B i den almene formel begge er isopropylamin og X
og Y begge er klorid, idet komplekset således er cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(IV). Den fremstillingsmetode der er angivet i det nævnte patentskrift består i at man opvarmer en opslæmning af det tilsvarende 35 cis-diamindiklorplatin(II)-kompleks med en hydrogenperoxyd-opløsning, kogning i 1/2 time indtil der fremkommer gul farve, afkøling, filtrering, vask af remanensen med vand og æter og tørring i luft. Det resulterende råprodukt om- 3 150474 krystalliseres fra en vand/hydrogenperoxyd-opløsningsmid-delblanding og tørres i vakuum. Af tallene for elementær analyse, det infrarøde absorptionsspektrum og røntgenkrystallografi af en enkelt krystal blev der tilskrevet produktet 5 formlen for det tilsvarende l:l-hydrat.
Senere arbejde har vist at komplekset, fremstillet og omkrystalliseret som beskrevet ovenfor, faktisk eksisterer som et addukt med hydrogenperoxyd i mængdeforholdet 2 molekyler kompleks til 1 molekyle H202, men tilstedevæ-10 reisen af hydrogenperoxyd anses som ufordelagtig ud fra et farmakologisk synspunkt.
Det vides nemlig at indførelse af hydrogenperoxyd i legemet bør undgås på grund af muligheden for beskadigelse af DNA. Den cytotoxiske virkning af den kendte antitu-15 morforbindelse cisplatin (diammindiklorplatin) skyldes direkte samvirke med cellulært DNA, men forbindelsen spalter ikke specifikt DNA. Antitumorvirkningen af platin(IV)-forbindelsen skyldes muligvis reduktion in vivo til biologisk aktive platin(II)-species, men kan også tænkes at bero 20 på en evne til i modsætning til cisplatin at kunne spalte DNA. Den hypotese har været fremsat at forbindelsen CHIP [cis-cis-trans-PtIVCl2-[(CH^)2CHNH2]2(OH)2] er i stand til at frembringe hydroxyl- eller superoxydradikaler, der så kunne spalte DNA; det viste sig imidlertid at forbindel-25 sen CHIP selv var ude af stand til at frembringe et radikal som potentielt kunne føre til beskadigelse af DNA; en iagttagen spaltning skyldtes faktisk det peroxyd som var bundet . til forbindelsen som et addukt fra fremstillingen deraf.
Der foreligger følgelig tvivl om hvorvidt CHIP i 30 og for sig er i stand til at spalte DNA, og en sådan spaltningsreaktion må undgås hvis det overhovedet er muligt (idet den indtil andet er bevist i teorien lige så vel kan give carcinogen virkning som antitumorvirkning).
Den konklusion kan ikke afvises, at tidligere under-35 søgelser der viste DNA-brud fremkaldt af CHIP har anvendt prøver af forbindelsen indeholdende hydrogenperoxyd og at den rene form af CHIP ikke kan spalte DNA.
4 15*0474
Enhver reaktion der er så fundamental for cellekemien som spaltning af DNA må antages at være skadelig indtil det modsatte er bevist, og når en påvist gunstig effekt af et antitumormiddel beror på en reaktion med DNA, der 5 ikke resulterer i beskadigelse af DNA, må enhver forbindelse som medfører DNA-spaltning betragtes med stor skepsis og skal så vidt muligt undgås. Derfor foretrækkes peroxyd-frit CHIP, en praktisk betegnelse for cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(IV).
10 Forsøg på at fjerne hydrogenperoxydet ad fysisk vej er imidlertid stedse mislykkedes på grund af nedbrydning af komplekset, hvorved der sker tab af hydroxy-liganderne.
Det har derfor hidtil været anset for umuligt at fremstille og isolere komplekset i i hovedsagen ren form, dvs. frit 15 for konstaterbare mængder af hydrogenperoxyd.
Det har imidlertid nu vist sig at komplekset alligevel kan fremstilles i i det væsentlige ren form.
Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse har strukturen 20 OH
cl\ I .nh2ch(ch3)2
Pt
Cl^\ ^ NH2CH(CH3)2 OH 25 og denne koordinationsforbindelse er værdifuld til kemoterapeutisk behandling af cancer og maligne neoplasmer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(IV) 30 i i det væsentlige ren form er ejendommelig ved at man omsætter cis-diklor-di(isopropylamin)-platin(II) med hydrogenperoxyd, isolerer det derved dannede produkt, opløser produktet i Ν,Ν-dimetylacetamid, isolerer det resulterende produkt som udgøres af et 1:1 addukt af nævnte forbindelse 35 med Ν,Ν-dimetylacetamid og derefter fjerner N,N-dimetyl-acetamidet under vakuum ved en temperatur på under 80°C.
Ifølge opfindelsen er temperaturen fortrinsvis under 50°C.
5 150474
Det har vist sig at anvendelse af dimetylacetamid ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til tilvejebringelse af det beskrevne mellemprodukt, altså 1:1-adduktet, er velegnet med hensyn til at fjerne hydrogenperoxyd,hvor simple 5 omkrystallisationer under anvendelse af almindelige opløsningsmidler er mislykkedes. Som nævnt foran lykkedes det ikke med vand; det samme gælder metanol trods det meget store numeriske overskud af opløsningsmiddelmolekyler i forhold til hydro-genperoxydmolekyler, skønt man ville have ventet at i det 10 mindste det ene af disse opløsningsmidler ville være velegnet på grund af deres polaritet og deres blandbarhed med hydrogenperoxyd.
Det som mellemprodukt fremkomne 1:1 addukt af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(IV) med 15 dimetylacetamid er i sig selv et nyt produkt som er isoler-bart, stabilt og karakteriserbart.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved et eksempel som angår (a) fremstilling af rå cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-20 Pt(IV), og (b) fremstilling af det som mellemprodukt dannede addukt med dimetylacetamid og påfølgende isolation af det i hovedsagen rene slutprodukt.
Eksempel 25 a) Fremstilling af råproduktet 26,8 g omkrystalliseret cis-Pt-(i-C3H7NH2)2Cl2 °P“ slæmmedes i 50 ml varmt vand og der tilsattes under omrøring 100 rumfang (100 ml) vandigt hydrogenperoxyd. Opslæmningen 30 kogtes i 1/2 time indtil den var gul og afkøledes derefter og filtreredes. Remanensen vaskedes med vand, derpå med æter og tørredes derpå i luft. Udbyttet var 10,5 g (35%).
Beregnet for hemiperhydratet med bruttoformlen PtCgN2Cl203H27: C 16,55 H 4,87 N 6,43 O 11,03 Cl 16,28 35 Fundet: C 16,59 H 4,90 N 6,48 0 10,80 Cl 16,20%
Den infrarøde hydroxyl-strækningsabsorption (vO-H) optræder ved 3515 cm Der blev ikke analyseret for Pt på dette trin og forbindelsen havde intet smeltepunkt i 150474 6 traditionel forstand; der sker sønderdeling som vist i kurverne (fig. 8) over termisk gravimetrisk analyse (TGA).
Som det fremgår begynder sønderdelingen ved ca. 150°C og ved 500°C er der kun platinmetal tilbage, repræsenterende 5 ca. 44% af den oprindelige vægt.
b) Fremstilling af adduktet og isolation af det i hovedsa-gen rene produkt._ 11 g af det på den ovenfor beskrevne måde fremstille-10 de råprodukt opløstes i ca. 1 liter N,N-dimetylacetamid og opløsningen filtreredes gennem en glassinter (porøsitet 4) til fjernelse af alt det tilstedeværende uopløselige materiale. Opløsningen afkøledes til 5°C i 2 timer, podedes til forebyggelse af overmætning og opbevaredes ved -10°C 15 i nogle dage. De resulterende krystaller frafiltreredes, vaskedes med æter og tørredes.
Fjernelse af Ν,Ν-dimetylacetamid til frembringelse af i hovedsagen rent produkt udførtes ved opvarmning af krystallerne til en temperatur på 50°C eller derunder ved 20 et tryk på 0,1 torr i nogle dage, eller indtil fraværet af Ν,Ν-dimetylacetamid bekræftedes ved termisk gravimetrisk analyse og/eller gas-væskekromatografi.
Opløsningen af råproduktet fra eksemplets afsnit a) i Ν,Ν-dimetylacetamid kan udføres ved stuetemperatur, 25 men det foretrækkes at bruge svagt forhøjet temperatur, dvs. ikke over ca. 40°C.
Yderligere mulige rensningstrin omfatter omkrystallisation af råproduktet (fra trin a) ovenfor) fra en tynd hydrogenperoxydopløsning, efterfulgt af tørring ved ca.
30 50°C i vakuum samt yderligere filtrering af N,N-dimetylacet- amidopløsningen (fra trin b)) gennem et silikagelleje (70-230 mesh) til fjernelse af eventuelle polyhydroxyplatinpro-dukter.
Analysedata til karakterisering af det tidligere 35 kendte hydrogenperoxydaddukt, forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse og Ν,Ν-dimetylacetamidadduktet er som beskrevet nedenfor og belyst nærmere ved tegningen, på hvilken 7 150474 fig. 1 viser IR-spektrum for det kendte hydrogenper-oxydaddukt, fig. 2 IR-spektret for det ny dimetylacetamid- addukt, 5 fig. 3 IR-spektrum for den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse, fig. 4 røntgenpulver-diffraktionsmønster for det kendte hydrogenperoxydaddukt, fig. 5 røntgenpulver-diffraktionsmønster for det 10 nye N,N-dimetylacetamidaddukt, fig. 6 røntgenpulver-diffraktionsmønster for den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse, fig. 7 kromatogrammer af forskellige forbindelser, 15 jfr. nedenfor, fig. 8 resultatet af termiske gravimetriske analyser af forskellige forbindelser jfr. nedenfor, og fig. 9 en stereoskopisk gengivelse af N,N-dimetyl-acetamidadduktet.
20 Cis,trans,cis-[PtCl2(OH)2(iPrNH2)2] - den ved frem gangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse -var i relation til de efterfølgende analyser fremstillet som enkeltportioner A, B og C, der analyseredes hver for sig, og som desuden sammenblandedes omhyggeligt til en sam-25 let portion X der ligeledes analyseredes. Analysemetoden var som følger:
En afvejet prøve af vedkommende produkt (ca. 20 mg) indsprøjtes som en opløsning i analyseapparatet, der viser resultaterne som kurver. Arealet under kurven er et mål 30 for den tilstedeværende mængde. Der er således fejlmuligheder ved afvejningen, på opløsningsstadiet og iboende fejl i apparatet. I praksis anses en fejl på -2% for ventet og acceptabel. Analysedata var som følger: 35 8 150474
Fysisk form: gult pulver (alle portioner)
Infrarødt spektrum: se fig. 3 Elementæranalyse:
Portion C Η N O Cl Pt 5 (%) (*) (%) (%) (%) (%) A 17,27 4,84 6,79 8,20 16,58 46,43 B 17,26 4,87 6,76 7,88 16,85 46,47 C 17,17 4,80 6,76 7,80 16,86 46,45 X 17,13 4,81 6,71 7,75 16,81 46,45 10 Teoretisk 17,23 4,82 6,70 7,65 16,95 46,65 HPLC (bestemmelse i bulk), % renhed: portion A, 97,31, portion B 100,17, portion C 97,63, portion X 98,27.
Forureningsgrad:
Portion Vægt%
peroxydværdi DMA
A 0,05 <0,06 B' 0,03 <0,09 C 0,05 0,15 20 X 0,06 0,024
Fugtighedsindhold: <0,25 vægt% (alle portioner) ved termisk gravimetrisk analyse (TGA). Den foretages ved at en prøve af forbindelsen opvarmes progressivt og dens vægtændring 25 e opnoteres efterhånden som komponenterne evaporerer.
Nedenstående vises resultaterne af TGA for fem forskellige prøver af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopro-pylamin)-platin(IV) fremstillet som netop beskrevet, udtrykt ^ som % vægttab og % slutvægt. Til sammenligning vises de teoretiske værdier for CHIP.I^C^.
35 15047Λ 9 1. vægt- 2. vægt- 3. vægt- rest-_tab, % tab, % tab, % vægt, % prøve 1 13,9 31,4 10,3 43,7 prøve 2 12,8 32,2 10,8 44,2 5 prøve 3 13,2 32,4 10,4 44,0 prøve 4 13,6 32,4 10,6 43,4 prøve 5 12,5 32,3 11,0 44,2 teor. for CHIP.1/2H202 3,86+7,80 27,22 16,25 44,87 10 ------ På tegningerne viser fig. 1, 2 og 3 de infrarøde spektre for de forskellige forbindelser, det mest bemærkelsesværdige træk er de forskellige absorptionsmønstre for 15 OH-strækningen i området omkring 3500 cm hvilket viser at det tidligere kendte hydrogenperoxydaddukt, det nye Ν,Ν-dimetylacetamidaddukt og den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse i hovedsagelig ren form alle er særskilt isolerbare og karakteriserbare forbin-20 delser. Fig. 4, 5 og 6 peger på samme konklusion, idet bevisligheden i dette tilfælde er røntgenpulver-diffraktionsmønstrene . På alle figurerne er 20vinklen anført og også adskillelsen af planerne i Å.
Fig. 7 viser de mængder Ν,Ν-dimetylacetamid (DMA), 25 der er til stede i portionerne A, B, C og X, målt ved gas-væskekromatografi.
For et givet område ville et i sammenligning med standarden lignende respons hos A, B, C eller X repræsentere en DMA-koncentration på ca. 1 vægt%.
30 Fig. 8 viser resultaterne af termisk gravimetrisk analyse af forskellige forbindelser. På denne figur repræsenterer kurve 1 den tidligere kendte hydrogenperoxydaddukt-forbindelse, 35 kurve 2 den nye N,N-dimetylacetamid-adduktforbindel- se og kurve 3 den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse.
150474 10
Sporene er arbitrært forskudt på "vægt(%)"-aksen af hensyn til en simpel gengivelse.
Det ses at kurve 1 viser et større vægttab ved ca.
160°C på grund af tabet af trans-OH-grupper såvel som HgOg, 5 mens kurverne 2 og 3 viser i det væsentlige samme vægttab ved den temperatur på grund af at der kun sker tab af trans-OH-grupper. I kurve 2 repræsenterer den skrånende skulder op til en temperatur på 150°C tab af N,N-dimetylacetamid, og derefter ses det at de forbindelser der repræsenteres 10 af kurverne 2 og 3 er i alt væsentlige identiske.
Den i fig. 9 viste stereoskopiske .gengivelse er fremkommet ved røntgenkrystallografisk undersøgelse af en enkelt krystal af Ν,Ν-dimetylacetamidadduktet. Forsøg på at isolere en enkelt krystal af den ved fremgangsmåden 15 ifølge opfindelsen fremstillede, i det væsentlige rene forbindelse ud fra en enkelt krystal af Ν,Ν-dimetylacetamidadduktet resulterede i en agglomeration af mikrokrystalli-ter, og røntgenpulvermønsteret for dette er vist i fig. 6.
Den i det væsentlige rene forbindelse cis-diklor-trans-20 dihydroxy-bis-(isopropylamin)-Pt(IV) kan indgives på samme måde som beskrevet i britisk patentskrift nr.
1578323 for det kendte hydrogenperoxydaddukts vedkommende.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK330086A DK154068C (da) | 1980-09-03 | 1986-07-11 | Addukt af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(iv) |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8028484 | 1980-09-03 | ||
| GB8028484 | 1980-09-03 | ||
| GB8115549 | 1981-05-20 | ||
| GB8115549 | 1981-05-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK388281A DK388281A (da) | 1982-03-04 |
| DK150474B true DK150474B (da) | 1987-03-09 |
| DK150474C DK150474C (da) | 1987-10-05 |
Family
ID=26276771
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK388281A DK150474C (da) | 1980-09-03 | 1981-09-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(iv) |
| DK330086A DK154068C (da) | 1980-09-03 | 1986-07-11 | Addukt af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(iv) |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK330086A DK154068C (da) | 1980-09-03 | 1986-07-11 | Addukt af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(iv) |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4394319A (da) |
| AT (1) | AT375626B (da) |
| AU (1) | AU541255B2 (da) |
| CA (1) | CA1176646A (da) |
| CH (1) | CH651840A5 (da) |
| CS (1) | CS229919B2 (da) |
| CY (1) | CY1384A (da) |
| DE (1) | DE3134671C2 (da) |
| DK (2) | DK150474C (da) |
| ES (1) | ES8302015A1 (da) |
| FI (1) | FI68627C (da) |
| FR (1) | FR2489314A1 (da) |
| GB (1) | GB2085440B (da) |
| GR (1) | GR75317B (da) |
| HK (1) | HK97087A (da) |
| HU (1) | HU185951B (da) |
| IE (1) | IE51539B1 (da) |
| IL (1) | IL63658A0 (da) |
| IT (1) | IT1194090B (da) |
| KE (1) | KE3729A (da) |
| LU (1) | LU83599A1 (da) |
| MY (1) | MY8700553A (da) |
| NL (1) | NL190326C (da) |
| PH (1) | PH22094A (da) |
| SE (1) | SE452467B (da) |
| SG (1) | SG42787G (da) |
| WO (1) | WO1982000825A1 (da) |
| YU (1) | YU42726B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3305248A1 (de) * | 1983-02-16 | 1984-08-16 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von reinem cis-platin-(ii)-diammin-dichlorid |
| GB8328218D0 (en) * | 1983-10-21 | 1983-11-23 | Johnson Matthey Plc | Oral compositions |
| US4772735A (en) * | 1986-08-25 | 1988-09-20 | University Of Delaware | Coordination complexes of platinum with amides |
| CA1339034C (en) * | 1988-08-22 | 1997-04-01 | Paul A. Tremblay | Platinum complexes of single isomer neoalkyl acids |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| US6492312B1 (en) | 2001-03-16 | 2002-12-10 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Water soluble sachet with a dishwashing enhancing particle |
| EP1524273B1 (de) * | 2003-10-13 | 2006-11-22 | Salama, Zoser B. nat.rer.Dr. | Verfahren zur Herstellung von trans- oder cis-Diammoniumdichlorodihydroxoplatin (IV)-Salzen und -Derivaten und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| CN101809024A (zh) * | 2007-07-16 | 2010-08-18 | 铂雅制药公司 | 吡铂的口服制剂 |
| WO2016025742A1 (en) | 2014-08-13 | 2016-02-18 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas | Pt(iv) complexes containing 4,4'-disubstituted-2,2'-bipyridyl and their use in cancer therapy |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1578323A (en) * | 1976-02-26 | 1980-11-05 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Compositions containing platinum |
| SE7903359L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
-
1981
- 1981-08-25 GR GR65868A patent/GR75317B/el unknown
- 1981-08-25 IL IL63658A patent/IL63658A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-26 US US06/296,478 patent/US4394319A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-26 NL NLAANVRAGE8103954,A patent/NL190326C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 AU AU74725/81A patent/AU541255B2/en not_active Ceased
- 1981-09-01 ES ES505090A patent/ES8302015A1/es not_active Expired
- 1981-09-01 FI FI812696A patent/FI68627C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 DK DK388281A patent/DK150474C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 HU HU812536A patent/HU185951B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 IE IE2027/81A patent/IE51539B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 SE SE8105213A patent/SE452467B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 DE DE3134671A patent/DE3134671C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-02 CA CA000385038A patent/CA1176646A/en not_active Expired
- 1981-09-02 LU LU83599A patent/LU83599A1/fr unknown
- 1981-09-02 FR FR8116703A patent/FR2489314A1/fr active Granted
- 1981-09-02 AT AT0379081A patent/AT375626B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 CH CH5676/81A patent/CH651840A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 GB GB8126659A patent/GB2085440B/en not_active Expired
- 1981-09-03 WO PCT/GB1981/000177 patent/WO1982000825A1/en unknown
- 1981-09-03 IT IT23756/81A patent/IT1194090B/it active
- 1981-09-03 YU YU2119/81A patent/YU42726B/xx unknown
- 1981-09-03 CS CS816539A patent/CS229919B2/cs unknown
- 1981-09-03 CY CY138481A patent/CY1384A/xx unknown
- 1981-09-04 PH PH26144A patent/PH22094A/en unknown
-
1986
- 1986-07-11 DK DK330086A patent/DK154068C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-08 SG SG42787A patent/SG42787G/en unknown
- 1987-05-18 KE KE3729A patent/KE3729A/xx unknown
- 1987-12-17 HK HK970/87A patent/HK97087A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY553/87A patent/MY8700553A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK150474B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(iv) | |
| Asghar et al. | Synthesis, spectroscopic investigation, and DFT study of N, N′-disubstituted ferrocene-based thiourea complexes as potent anticancer agents | |
| US20080275265A1 (en) | Process for the Preparation of (Aminoalkylamino)Alkyl Halides and Conversion to Amifostine | |
| Goel et al. | Organobismuth compounds: IV. Preparation and structural characteristics of triphenylbismuth (v) compounds containing a Bi O Bi bond | |
| Schoellhorn et al. | Diplatinum (III) complexes with bridging 1-methyluracil ligands in head-tail arrangement: synthesis, structures, and solution behavior | |
| RU2345085C2 (ru) | Оксалиплатин с низким содержанием сопутствующих примесей и способ его получения | |
| JPH04506802A (ja) | ２，５―ジアミノ―４，６―ジクロロピリミジンの製造方法 | |
| CN114555561B (zh) | 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
| HUE032197T2 (en) | Methods of synthesis and purification for the preparation of phosphaplatin compounds and their applications | |
| Faragher et al. | Interaction of alkyl sulfides and salts of mercury | |
| Spillane et al. | Elimination mechanisms in the anilinolysis of sulfamoyl chlorides in chloroform and acetonitrile | |
| CN115960059A (zh) | 一种高产率高纯度合成呋塞米杂质d的方法 | |
| EP2243773B1 (en) | Platinum complex compound and utilization of the same | |
| JPS62161767A (ja) | イミダゾ−ル化合物の製造法 | |
| Kukushkin et al. | Dehydrohalogenation and dimeric complex formation proceeded at the solid-phase heating of trans-[Pt (3-methyl-4-acetyl-5-aminopyrazole)(dimethyl sulphoxide) Cl2]. X-ray structure of the DI-μ-N1, N2-(3-methyl-4-acetyl-5-aminopyrazolate) bis (dimethyl sulphoxide) dichlorodiplatinum (II) | |
| Steudel et al. | S4NR (R= Methyl, n‐Octyl) as Novel Chelating Ligands in Titanocene Complexes and First Synthesis of Small Sulfurimide Heterocycles SnNR (n= 5, 6) | |
| NO170542B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav | |
| EP4249468A1 (en) | A method for synthesis of halide salts | |
| Aprile et al. | The preparation and properties of some cis and trans ring substituted dibenzoato bis (ethylenediamine) cobalt (III) ions | |
| JPH0349916B2 (da) | ||
| Kamalov et al. | 1, 3, 4‐Thia (selena) azaphospholines and phospholidines | |
| WO2024062080A1 (en) | Improved synthesis of psilocybin derivatives | |
| SU1703649A1 (ru) | Способ получени солей тиопирили | |
| Ernest et al. | 1, 5-Dithia-2, 4, 6, 8-tetrazocine: a novel heterocycle of unusual properties | |
| US2697096A (en) | Processes for the production of substituted pyridinium compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |