KR890000640B1 - 백금 배위 화합물의 제조방법 - Google Patents
백금 배위 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
제1도는 선행기술에 의한 과산화수소 부가물의 IR 스펙트럼에 관한 도.
제2도는 신규의 디메틸아세트 아미드 부가물의 IR스펙트럼에 관한 도.
제3도는 본 발명 화합물의 IR 스펙트럼에 관한도.
제4도는 선행기술에 의한 과산화수소 부가물의 X-선 분말 회절 선에 관한도.
제5도는 신규의 N,N-디메틸아세트아미드 부가물의 X-선 분말회절선에 관한도.
제6도는 본 발명 화합물의 X-선 분말 회절 선에 관한 도.
제7도는 각 화합물의 크로마토그램을 나타낸 도.
제8도는 각 화합물의 열중량분석결과를 나타낸 도.
제9도는 N,N-디메틸아세트 아미드 부가물의 입체도.
본 발명은 암 또는 악성 신생물을 치료하는 화합요법제로서 유용한 다음 구조식 (1)을 갖는, 거의 순수한 형태의 백금이 배위 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
영국 특허 제 1578323호 에는 다음 일반식을 갖는 백금의 배위화합물이 함유된 물질의 조성물이 기술되어 있으며 이 조성물이 청구되어 있다.
상기식에서 X및 Y는 동일하거나 상이한 할로게노이드그룹이며, 둘다 클로라이드가 바람직하나 다른 할라이드 또는 시아네이트, 티오시아네이트 및 아지드와 같은 유사할라이드일 수 있고 A및 B는 N원자를 통해 백금에 배위된, 동일하거나 상이한 측쇄 지방족 아민그룹이다.
상기 영국 특허에는 또한 다음 일반식을 갖는 백금의 배위 화합물이 함유된, 암 또는 악성 신생물의 치료에 사용되는 조성물이 기술되어 있다.
상기식에서 X및 Y는 동일하거나 상이한 할로게노이드그룹이며 둘다 클로라이드가 바람직하나 다른 할라이드 또는 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트 또는 아지드 또는 기타 유사그룹과 같은 유사 할라이드일수 있고 A 및 B는 N원자를 통해 백금에 배위 결합된 일반식 CnR2+1NH2의 같거나 다른 측쇄 지방족 아민 그룹 또는 C-치환된 측쇄 지방족 아민그룹이며, 여기에서, n은 3내지 9일 수 있고 R그룹은 모두 동일하거나 상이하며 모두 수소가 바람직하나 수소, 알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬, 할로겐, 유사할로겐, 하이드록시, 카보닐, 포르밀, 니트로, 아미도, 아미노, 설폰산, 설폰산염, 카복실산또는 카복실산염 및 치환된 알킬, 아릴, 알크아릴 또는 아르알킬그룹중에서 선택될 수 있다. 백금은 Rt 4+로서 존재하는 것이 바람직하므로 2개의 하이드록실 및 2개의 할라이드 리간드와의 중성 착물을 생성한다.
일반적으로 수소가 아닌 R그룹은 바람직하지는 않지만, 사용될 수 있으며 메틸 또는 에틸과 같은 저급알킬 또는 설폰산그룹과 같은 가용화그룹을 함유할 수 있다. 카복실산, 설폰산 및 이의 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 리튬염과 같은 가용화 그룹은 때로 임상 조건에서 높은 용해성이 요구될 때 치환체로서 적합하다.
상기 영국 특허 명세서 및 특허청구범위에 있어서 "할로게노이드"는 할라이드(클로라이드, 브로마이드, 요다이드 또는 플루오라이드) 또는 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트 또는 아지드와 같은 유사 할라이드를 의미한다.
그룹 A 및 B에서 사용될 수 있는 적합한 측쇄 아민 화합물은 이소프로필아민, 이소부틸아민, 이소아밀아민 및 2-아미노헥산이다.
상기 영국 특허(제 157823호)의 청구범위내의 화합물은 일반식에서 A 및 B가 모두 이소프로필아민이고, X 및 Y가 모두 클로라이드이므로, 착물은 시스-디클로로-트랜스-디하이드록시-비스(이소프로필아민) 백금(Ⅳ)이다. 상기 특허 명세서에서 인용된 제조방법에서는 상응하는 시스-디아민디클로로백금(Ⅱ)착물의, 슬러리를 과산화수소 용액과 함께 황색이 될때까지 0.5시간동안 비등시킨후, 냉각, 여과하고 잔사를 물및 에테르로 세척한 다음 공기 건조시킨다. 생성된 조생성물을 물/과산화수소 용매 혼합물로 재결정화시키고 진공하에 건조시킨다. 원소분석, IR 흡수 스팩트럼 및 단일결정의 X-선 결정학에 따라 상응하는 1 : 1 수화물의 구조식이 수득되었다.
상기 시험결과에서, 상술한 바와같은 방법으로 제조되고 재결정화된 착물은 착물 2분자당 과산화수소 1분자의 비율로 함유된, 과산화수소와의 부가물로서 존재하는 것으로 나타났으나 과산화수소가 존재하는 것은 약리학적 면에서 볼 때 바람직하지 못한 것으로 간주된다. 물리적 방법으로 과산화수소를 제거하려고 시도했으나 하이드록시 리간드의 손실이 수반되는 착물의 분해로 인하여 성취되지 못했다. 그러므로 지금까지 극히 미량의 과산화수소 또는 기타 용매화 분자가 제거된 거의 순수한 형태의 착물을 제조하고 분리하는 것이 불가능한 것으로 생각되었다.
본 발명에 이르러, 착물을 거의 순수한 형태로 제조할 수 있음을 발견하게 되었다.
본 발명에는 시스-디클로로-디(이소프로필아민) 백금(Ⅱ)을 과산화수소와 반응시킨 다음 생성물을 분리하여 N,N-디메틸아세트아미드에 용해하고 상기 화합물의 N,N-디메틸아세트아미드와의 1 : 1 부가물로 얻어진 생성물을 분리한 다음 상기 N,N-디메틸아세트아미드를 80˚미만, 바람직하게는 50℃미만의 온도에서 진공하에 제거시킴을 특징으로 하여, 거의 순수한 형태의 하기 일반식(Ⅰ)의 백금 배위 화합물을 제조하는 방법도 포함된다.
본 발명자는 본 발명의 공정에서 중간체인 1 : 1부가물을 수득하기 위해 디메틸 아세트아미드를 사용함으로써 일반적인 목적으로 이용되는 용매를 사용하여 수행하는 재결정화에 방해가 되는 과산화수소를 성공적으로 제거할 수 있다는 것을 발견하였다. 상술한 바와같이, 물은 적합하지 못하고, 메탄올 역시 과산화수소에 비해 과량의 용매를 사용할 경우에도 마찬가지이므로 이러한 용매는 어느것도 적합하지 않다. 그 이유는 이들 용매의 극성 및 과산화수소와의 혼화성 때문이다.
중간체인 시스-디클로로-트랜스-디하이드록시-비스(이소프로필아민)배금(Ⅳ)과 디메틸아세트아미드와의 1 : 1부가물은 그 자체가 분리가능하고, 안정하며, 특성이 있는 신규 조성물이다.
본 발명의 태양은 다음 제조 실시예에 기술되어 있으며 실시예(a)는 조 시스-디클로로-트랜스-디하이드록시-비스(이소프로필아민)백금(Ⅳ)의 제조방법에 관한 것이며 (b)는 디메틸아세트아미드와의 부가물인 중간체를 제조한 다음 거의 순수한 생성물을 분리시키는 방법을 기술한 것이다.
[실시예]
(a) 조 생성물의 제조
재결정화된 시스-Pt(i-C3C7NH2)2Cl226.8g을 뜨거운 물 50ml에 슬러리화하고 과산화수소 용액 100ml(100vols)를 교반하면서 가한다. 슬러리를 황색이 될때까지 30분간 비등시킨후 냉각 및 여과한다. 잔사를 물 및 에테르로 연속하여 세척하고 공기 건조 시킨다. 수율은 10.5g(35%)이다.
원소분석 결과는 다음과 같다.
계산치 : C ; 16.55%, H ; 4.87%, N ; 6.43%, O ; 11.03%, Cl ; 16.28%
실측치 : C ; 16.59%, H ; 4.90%, N ; 6.48%, O ; 10.80%, Cl ; 16.20%
IR 하이드록실 신축 진동흡수(ν-H)는 3515㎝-1에서 일어난다.
b)부가물의 제조 및 거의 순수한 생성물의 분리
상기에서 제조된 조 생성물 11g을 N,N-디메틸아세트아미드 약 1l에 용해하고 용액을 유리신터(다공도 4)를 통해 여과하여 존재하는 불용성 물질을 모두 제거한다. 용액을 2시간 동안 5℃로 냉각하고 과포화를 방지하기 위해 결정핵을 넣고 10℃에서 수일간 방치한다. 얻어진 결정을 여과하고 에테르로 세척한 후 건조 시킨다.
N,N-디메틸아세트아미드를 제거하여 거의 순수한 생성물을 얻는 반응은 결정을 0.1토르의 압력하, 50℃또는 그 이하의 온도에서 수일간 가열하거나 열중량분석 및/또는 기체액체 크로마토그라피로써 N,N-디메틸아세트 아미드가 완전히 제거된 것이 확인될 때가지 가열함으로써 수행한다.
상기(a)의 조 생성물을 N,N-디메틸아세트아미드에 용해하는 단계는 주변온도에서 수행할 수 있으나 약간 높은 온도, 즉 40℃이하의 온도가 바람직하다. 또한 임의의 정제단계는 조 생성물[상기(a)단계]을 묽은 과산화수소 용액으로 재결정화한 다음 진공하에 약 50℃에서 건조시키고 N,N디메틸아세트아미드용액[상기(b)단계]을 실리카겔상(70내지 230메쉬)을 통해 여과하여 다가 하이드록시 백금족 모두를 제거하는 공정이다.
선행기술에 의한 과산화수소 부가물, 즉 본 발명의 화합물과 N,N-디메틸아세트 아미드 불가물의 특성에 대한 분석 데이타는 다음에 기술한 바와 같으며 첨부된 도면에 이를 설명하였다.
하기 설명에서, 본 발명의 화합물인 시스, 트랜스, 시스-[PtCl2(OH)2(i-PrNH2)2]를 각각 배치 A,B,C에서와 같이 제조한다음 여기에서 완전히 혼합하여 배치조성물 X를 수득한다. 분석데이타는 다음과 같다 :
물리적형태 : 황색분말(배치 전부 해당).
IR 스펙트럼 : 참조 제1도 내지 제3도.
수분함량 : 0.25중량%미만(배치 전부 해당, TGA로 측정)
제1, 2 및 3도는 3500㎝-1대에서의 CH 신축진동에 대한 상이한 흠수 패턴을 갖는 가장 특징적인 여러 화합물의 IR 스펙트럼을 나타낸 것으로, 이로부터 선행기술에 의한 과산화수소 부가물, 신규의 N,N-디메틸아세트 아미드 부가물 및 거의 순수한 형태의 본 발명 화합물 모두 각기 분리성 및 특징을 갖는 화합물임을 알 수 있다.
제4,5 및 6도는 도면에서와 같으나 단 여기에서는 X-선 분말 회절 선을 나타낸 것이다. 각 도면에서 2θ 각 및 Å단위의 평면거리를 표시하였다.
제7도는 기체 액체 크로마토그라피로 측정한 배치 A, B, C 및 X 내에 함유된 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)의 양을 나타낸 것이다.
주어진 범위에 있어서, 표준치와 비교한 A, B, C 또는 X 내의 유사응답치는 약 1중량%의 DMA 농도를 표시한다.
여러 화합물의 열중량 분석결과를 나타낸 제8도에 있어서 범례는 다음과 같다.
라인 1 : 선기술에 의한 과산화수소 부가물 화합물.
라인2 : 신규의 N,N-디메틸아세트아미드 부가물 화합물.
라인3 : 본 발명에 따른 화합물.
편의상 잔량을 "중량%"축상에 계략적으로 표시하였다.
라인1은 약 160℃에서 트랜스 OH 그룹 및 H2O2의 손실로 인하여 중량 손실이 큼을 나타낸데 반해 라인2 및 3은 상기와 동일 온도에서 트랜스 OH 그룹만의 손실로도 거의 동일한 중량 손실이 있음을 나타내고 있다. 라인2에서, 약 015℃ 온도까지의 경사 숄더는 N,N-디메틸아세트아미드의 손실을 나타내고 라인 2 및 3의 화합물은 거의 동일한 것으로 나타났다.
제9도에 있어서, 표시된 입체도는 N,N-디메틸아세트아미드 부가물의 단일 결정에 대한 X-선 결정학상의 조사에서 유도된 것이다. N,N-디메틸아세트아미드 부가물의 단일 결정으로부터 본 발명의 거의 순수한 화합물의 단일 결정을 분리하고자 시도한 결과 제6도에 표시한 바와같은 X선 분말 선인 미세결정질의 응집화가 초래되었다.
순수한 시스-디클로로-트랜스-디하이드록시-비스(이소프로필아민)Pt(Ⅳ)는 선행기술에 의한 과산화수소 부가물에 관한 영국 특허 제 1578323호에 기술된 바와 동일한 방법으로 투여할 수 있다.
Claims (3)
- 시스-디클로로-디(이소프로필아민)백금(Ⅱ)을 과산화수소와 반응시키고, 생성물을 분리한후, 이 생성물을 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고, 이 화합물과 N,N-디메틸아세트아미드와의 1 : 1부가물을 함유하는 생성물을 분리한 다음, N,N-디메틸아세트아미드를 진공하에 80℃미만의 온도에서 제거시킴을 특징으로 하여, 하기 구조식의 거의 순수한 형태의 백금 배위 화합물을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, N,N-디메틸아세트아미드를 50℃미만의 온도에서 진공하에 제거시키는 방법.
- 과산화수소를 제거함으로써 거의 순수한 시스-디클로로-트랜스-디하이드록시-비스(이소프로필아민)백금(Ⅳ)을 수득하는데 유용한, 시스-디클로로-트랜스-디하이드록시-비스(이소프로필아민)백금(Ⅳ)와 디메틸아세트 아미드를 1 : 1 부가물로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
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