KR900003371B1 - 설파모일벤조산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
제 1 도는 실시예 1의 화합물과 다른 약제의 요산 배설활성을 나타낸다(도면누락).
본 발명은 이뇨활성과 요산 배설활성이 있는 하기 일반식(I)의 신규한 설파모일벤조산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 염소원자 또는 페녹시 그룹이고, R2는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬그룹, 저급알콕시그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹이다.
본 발명의 유도체는 강력한 염분 배설활성, 요산 배설활성 및 혈압 강하활성이 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 간(liver) 질병 또는 심장 질병, 특히 심부전에 수반되는 부종, 고혈압, 과요산혈증 등의 치료용약제로서 중요하다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 설파모일벤조산 또는 이의 반응성 유도체를 축합제의 존재하에 일반식(III)의 피페라진 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와같다.
설파모일벤조산 유도체(II)와 피페라진 유도체(III)와의 반응은 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-카보닐디이미다졸등의 축합제의 존재하에 수행한다.
상기의 반응은 축합제를 화합물(II)와 (III)의 혼합물에 가하여 수행한다. 또한, 먼저 화합물(II)를 축합제를 존재하에 이의 산 무수물로 전환시키고, 이어서 산 무수물을 화합물(III)과 반응시키는 축합반응이 편리하다. 이러한 반응에 적절한 용매는 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드등의 비양자성 용매이다.
설파모일벤조산의 반응성 유도체(II)를 피페라진 유도체(III)와 반응시키는 경우, 산 클로라이드 또는 산브로마이드를 반응성 유도체로서 사용한다. 이러한 경우에 트리에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산칼륨등이 축합제로서 사용되고, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란등이 용매로서 사용된다.
본 발명을 더욱 상세히 이해할 수 있도록 하기 실시예를 제공한다.
[실시예 1]
4-클로로-N-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐-3-설파모일벤즈아미드
5ml의 테트라하이드로푸란중의 1.8g의, N, N'-디사이클로헥실카보디이미드의 용액에 20ml의 테트라하이드로푸란중의 2.1g의 4-클로로-3-설파모일벤조산의 용액을 실온에서 교반하면서 가한다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, 0.83g의 1-아미노-4-(2-메톡시페닐)피페라진을 가한 다음,반응 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 이어서 5ml의 10% 염산을 가하고, 실온에서 10분간 교반한다. 250ml의 2% 수산화나트륨 용액을 가하고, 불용성 물질을 여과해 낸다. 여액을 2%수산화나트륨 용액으로 알칼리화시켜 백색 침전물을 수득한다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 232 내지 235℃인 표제 화합물을 무색 결정으로서 0.84g(수율 : 49%) 수득한다.
C18H2lClN4O4S에 대한 원소분석
계산치(%) : C : 50.88, H : 4.98, N ; 13.19
실측치(%) : C : 51.06, H : 5.02, N;13.19
[실시예 2]
4-클로로-N-[4-(2-메톡시페닐 )-1-피페라지닐-3-설마모일벤즈아미드
1g의 1-아미노-4-(2-메톡시페닐)피페라진 및 1ml의 트리에틸아민의 혼합물에 1.25g의 4-클로로-3-설파모일벤조일 클로라이드를 실온에서 교반하면서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 231 내지 233℃인 표에 화합물을 무색 침상 결정으로서 1.20g(수율 : 60%) 수득한다.
C18H21ClN4O4S에 대한 원소분석
계산치(%) : C ; 50.88, H : 4.98, N ; 13.19
실측치(%) : C ; 50.58, H : 5.19, N ; 13.15
실시예 2에서 기술한 과정과 동일한 과정으로 제조한 다른 신규 화합물은 표 1에 기재되어 있다.
[표 1]
* : 1/3 H2O, * * : 1/9 H2O, * * * : 2/5 H2O.
본 발명의 화합물의 유용성을 입증하는 실험은 다음과 같다.
[실험 1]
이뇨 및 염분 배설효과
체중이 약 300g인 위스타(wistar)종 래트(수컷)를 사용한다. 각 군은 5마리로 이루어진다. 먹이와 물의 공급을 18시간 동안 중지시킨 다음, 본 발명의 화합물과 참조 약제를 경구투여한다. 결과는 표 2에 기재한다. 실시예 1 및 6의 화합물은 강력한 이뇨제이고 염분 배설특성을 나타낸다.
[표 2] 이뇨 및 염분 배설효과
Na+,K+: 나트륨 및 칼륨의 총 배설량(mEq/kg).
UV : 소변 용량(ml/kg).
Behyd : 벤질하이드로클로로티아지드
HCT : 하이드로클로로티아지드
*,* * : 대조군과 각각 P〈0.05, P〈0.01만큼 다름.
[실험 2]
요산 배설효과
청소(clearance) 시험을 11 내지 14주된 위스타종래트(수컷)로 수행한다. 각 군은 5마리로 이루어진다. 요산 배설활성은 청소비율(요산 청소/이눌린 청소)로 평가한다. 결과는 제 1 도에 나타낸다. 제 1 도에서 종축은 염수 대조군에 대한 요산 배설활성의 %변화를 표시한다. 횡축은 약제 투여후의 시간(분)을 표시한다. 실시예 1의 화합물이 요산 배설 약제로 공지된 프로베네시드(Probenecid)보다 더 강력한 요산 배설효과가있다는 것은 명백하다.
[실험 3]
급성 요산 부하된 래트에서의 과요산혈증 치료효과
10주된 위스타종 래트(수컷)를 본 실험에 사용한다. 약제를 투여하기 30분 전에 200mg/kg 용량의 요산을 래트에게 복강내 투여한다. 실시예 1의 화합물과 프로베네시드를 복강내 투여한다. 30분후에 래트를 사혈로 치사시킨다. 피를 모아 혈청 요산농도를 측정한다. 표 3은 실시예 1의 화합물이 과요산혈증 치료 활성이 있음을 나타낸다.
[표 3] 급성 요산 부하된 래트의 헐청 요산농도
* : 염수와 p〈0.05 다름
[실험 4]
고헐압 치료효과
실시예 1의 화합물을 100mg/kg의 용량으로 4일간 경구투여하면 자연발생적 고혈압성 래트의 심장수축혈압이 저하된다. 데이타는 표 4에 기재한다.
[표 4] 고혈압 치료효과
* : 염수와 P〈0.05 다름
[실험 5]
[급성 독성]
2,500mg/kg 용량의 실시예 1의 화합물을 경구 투여시 ICR종 마우스의 어느 것도 죽지 않았다.
Claims (1)
- 일반식(II)의 설파모일벤조산 유도체 또는 이의 반응성 유도체를 축합제의 존재하에 일반식(III)의 피페라진 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 설파모일렌조산 유도체를 제조하는 방법.
상기식에서, R1은 염소원자 또는 페녹시 그룹이고, R2는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹이다.
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